10 芳香族亲电取代反应

与苯环相连的原子上没有未共用电子对 且具有吸电子场效应（-I）的基团
• 例如：NR3+, NO2, CF3,CN, SO3H, CHO, COR, COOH, COOR,CONH2, CCl3, and NH3+；
• 间位定位基，钝化苯环；
• NH3+为特例，对位定位能力与间位定位能力差不多。
与芳环相连的原子上没有未共用电子对 且是邻对位定位的基团
Major
Minor
No
• 5位违背规则1；2位违背规则2；4位违背规则3；主要进攻位点6。
稠环体系的定位规则
• 进攻萘a位所得的芳基正离子具有更多更稳定的共振极 限式，为动力学产物；
• 如果反应可逆而且达到平衡，b位取代为热力学产物；
• 由于相应的芳基正离子正电荷离域范围更广，萘比苯更 活泼，两个位置上的取代反应都很快。
共振效应
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D
• 有些基团可以贡献一对电子与芳环共振，导致邻对位多 出一种共振极限式； • 而且：1，此共振式所有原子具有完整的八隅体结构，2， 可将正电荷分散到更广阔的区域（Z基团上），故比其 他共振形式更稳定，对杂化体贡献更大，导致邻对位芳 基正例子稳定性增大；
定位基团分类
• 与芳环相连的原子上含有未共用电子对的基团； • 与芳环相连的原子上没有未共用电子对且是邻对位定位 的基团； • 与苯环相连的原子上没有未共用电子对且具有吸电子场 效应（-I）的基团；
利用芳烃亲核取代反应进行蛋白质中链端 氨基酸的测定
• 此方法由Sauger，F．提出，利用氨基很容易和2，4-二硝基氟苯 （DNP）发生芳香亲核取代反应; • 一个肽N-端游离氨基和2,4-二硝基氟苯反应，然后将肽链彻底水解， 在水解物中只有一个氨基酸的α -氨基的氢被DNP取代； • 各种氨基酸的DNP标记化合物都是黄色的，并且Rf值各不相同，因 此容易鉴别；通过这个方法，可以辨认出肽的N-端是什么氨基酸。
SN1机理
• 主要存在于芳基重氮化物的亲核取代反应后中；
• 证据： • 反应速率与重氮化合物浓度呈一级关系，与Y浓度无关； • 当邻位被氘代的底物进行反应时，二级同位素效应很大 （1.22），表明C-N键的断裂是决速步骤； • 当Ar15NN作为反应物，回收的起始物中含有ArN15N，表明 第一步是可逆反应。
芳基正离子机理 （ Arenium Ion Mechanism ）
• 1或2被称为Wheland中间体、s络合物或芳基正离子； • 在苯环体系中，它们就是环己二烯正离子，芳香六隅体已不存在， 芳香性被破坏，仅通过共振稳定，非常活泼的中间体； • 第二步失去质子可恢复芳香六隅体，一般比第一步快，第一步为 决速步骤；
• 第一步：酸性最强的氢脱去，与Z的场效应有关，吸电子基团有利 于邻位氢脱去，给电子基团有利去对位氢脱去； • 第二步：能形成最稳定碳负离子中间体的位点是亲核进攻的首选位 点。
SRN1机理
• 自由基链式反应机理，需要电子给体引发；
苯炔机理 SRN1机理
苯炔机理 SRN1机理
• 加入金属钾，更加有效提供溶剂化电子，cine取代产物 消失； • 加入自由基猝灭剂，9：10接近1.46：1。
• 需要碱（通常就是亲电试剂的平衡离子或溶剂）除去生成的H+。
• 如果进攻试剂是偶极子，产物必然带负电荷，然后偶极 子的一部分携带电子对断键离去；
芳基正离子机理证据之同位素效应
• 如果氢离子在亲电试剂到达前离开，或氢离子的离开和 亲电试剂的到达同时发生，就会有同位素效应（氘代底 物的取代反应比非氘代底物慢）； • 在芳基正离子机理中，C-H键的断裂不在决速步骤发生， 无同位素效应； • 在芳环硝化反应中证实无同位素效应。
机理
• 对于底物而言，大多以同一种机理进行，即芳基正离子 机理：第一步：亲电试剂进攻，产生带正电的中间体芳基正离子，第二步：离去基团离去。类似于亲核取代 的四面体机理； • 离去基团首先离去，亲电试剂再进攻的反应很少见，称 为SE1机理（对应SN1机理）；
• 亲核试剂进攻和离去基团离去同时发生的机理未发现 （对应SN2机理）； • 加成-消除机理存在。
苯炔机理
• 消除-加成机理；
苯炔机理证据
• 如果芳基卤化物具有两个邻位取代基，反应无法进行； • Cine取代，苯基上有取代基时，亲核取代反应可能发生 在不同位点上，由取代基定位效应导致；
• 不是所有的cine取代都由此机理进行； • 卤化物的反应活性顺序是：Br > I > Cl > F，表明非 SNAr机理； • 温度8K时的氩基质中可分离出苯炔，可观测到其红外光 谱；苯炔可以被捕获； • 苯炔具有芳香性，多出的一对电子仅覆盖两个碳原子的 p轨道。
• 当第一步具有可逆性时，容易观察到较小的同位素效应 （kH/kD = 1-3，而非正常的6-7）；
• 原因： • 若k2>>k-1,无同位素效应； • 若k2<=k-1，由于氘代底物发生第二步反应较慢，更多中 间体被转化为底物，导致ArD的反应比ArH慢，就会观察 到同位素效应。
• • • • •
• 当X分别为Cl, Br, I, SOPh, SO2Ph，OC6H4NO2时，反应速率差别很 小，表明C-X的断裂不是决速步骤；与SN1， SN2机理不同； • 速率并不完全一致，X的性质会影响Y的进攻速率，X电负性增加， 被进攻位点上电子云密度减小，亲核进攻速率加快； • 例如如下反应中，氟是芳环亲核取代反应最好的离去基团 （ F>Cl>Br>I ）， SN1， SN2机理中，氟是最差的离去基团。
SNAr机理
• 芳环亲核取代最重要的机理； • 分为两步，与脂肪族亲核取代四面体机理，以及芳香族 亲电取代芳基正离子机理相似，第一步进攻试剂与底物 成键形成中间体，然后离去基团离去；通常第一步为决 速步骤；
• 离去基团邻、对位的吸电子取代基加速SNAr反应。
SNAr机理证据
• 1902年，分离得到稳定的Meisenheimer盐；
通过中间体芳基正离子的稳定性判断 取代基的定位效应和反应性
• 原因：芳环的亲电取代反应通常受动力学控制，而非热 力学控制（有些反应不可逆，有些反应未达到平衡就终 止），所以，形成哪种中间体（邻、间、对），不取决 于产物的热力学稳定性，而取决于形成中间体所需的活 化能；
• 任何导致中间体稳定性增加的因素会令到达中间体所需 的活化能降低，而中间体将迅速转化为产物（非决速步 骤），故可用中间体稳定性预测主要产物形式；
位阻显著影响k2/k-1比值； 6与重氮盐的偶联无同位素效应，8的偶联反应kH/kD = 6.95； 由于空间位阻原因，9比7难以失去质子（不易被碱靠近），K2变小； 重氮盐的离去与碱无关，因此k-1不受位阻影响，无变化； 碱催化也会影响同位素效应，随着碱浓度增大，中间体转变成产物 的速率增加， k-1不变，同位素效应减小或消失。
与芳环相连的原子上含有未共用电子对的基团
• 例如： O-, NR2, NHR, NH2,OH, OR, NHCOR,OCOR, SR, 卤素； • 除了O-均为具有吸电子场效应的基团； • 但一般共振效应更重要，NR2, NHR, NH2,OH，为强活化 基团，其余为中等活化基团；
• 卤素例外，由于具有强的吸电子场效应，使苯环电子云 密度小于苯，为弱钝化基团，但同时共振式C、D对邻对 位芳基正离子的贡献很大，使邻对位离子比间位更稳定， 氟苯活性与苯类似，其他三种卤素钝化能力大致相同。
• 例如：烷基、芳基、COO-； • 活化苯环，邻对位定位； • 芳基：芳香六隅体可起到分散正电荷的作用；
• 烷基通过超共轭稳定芳基正离子；
Ipso（本位）进攻
• 连有取代基的位置叫ipso位； • a，失去NO2+变为起始化合物；b，失去Z+，非氢基团作 为离去基团的芳香取代过程；c，亲电基团经历1，2-迁 移，然后失质子；d，Z经历1，2-迁移，可能性很小；e， 亲核进攻发生在芳基正离子上，芳环的1，4-加成。
杂环芳烃
富电子
缺电子
杂环芳烃的定位规则
呋喃、吡咯和噻吩的亲电取代反应2位>3位
吡啶的取代发生在3-位
亲电反应-吡咯2位、吲哚3位
第十一章 芳香族亲核取代反 应
Aromatic nucleophilic Substitution
反应机理
• 正常的SN2、 SN1难以发生； • 在芳环上可以进行的亲核取代反应有以下几种： • SNAr机理：离去基团的邻、对位上存在吸电子基团，反 应被活化,通过四面体机理发生反应，对应脂肪族亲核 取代四面体机理，以及芳香族亲电取代芳基正离子机理； • 苯炔机理：反应被强碱催化，经过芳炔中间体，消除加成机理； • SRN1机理：给电子体引发的反应，自由基链式反应机理； • SN1机理：重氮盐被亲核试剂取代的反应。
失去Z+，非氢基团离去的芳香取代过程
多取代苯环上的定位效应
• 当定位作用彼此相反的时候，如果一个强活化基团与较弱的活化基 团或钝化基团竞争，前者起主导作用； • NH2，OH，NR2，O- > OR，OCOR，NHCOR > R，Ar > 卤素 > 间位定位 基团； • 两个基团处于间位，由于位阻关系，第三个基团很难进入两者之间； • 当间位定位基与邻对位定位基互处于间位时，新进入基团主要进入 间位基团的邻位，而非对位；
3.36A
苯的溴化 低温X-ray
甲苯的溴化
低温X-ray
3.29A
3.23A
3.24A
3.20A
单取代苯环定位效应与反应性
• 定位：邻对位定位基团、间位定位基团； • 反应性：活化基团、钝化基团；
• 间位定位基团全部为钝化基团； • 邻对位定位基团一般为活化基团，卤素为钝化基团； • 定位基团的定义是占优势的，而非排他的。例如硝基苯 的硝化反应生成93%间位、6%邻位、1%对位产物；
• M = Si、Ge、Sn、Pb； • 亲电试剂为质子，当发生芳基正离子机理时，D3O+会导 致同位素效应，决速步骤中有D-O键断裂。
芳基正离子机理证据之中间体分离
• 在-80oC得到中间体10，固体，熔点-15oC，加热可得到 正常取代产物11；
p络合物的形成证据
• 首先形成p络合物14，进而转变为s络合物15；
• 影响中间体芳基正离子的稳定性的主要因素：取代基的 共振效应和场效应。
场效应
• 具有给电子场效应（+I）的取代基Z，可以稳定所有三种芳基正离 子，主要稳定邻对位； • 原因：场效应随距离增大而减小，与Z相连的碳受场效应影响最大； • 具有吸电子场效应（-I）的取代基Z，增加环上正电荷，使环不稳 定，尤其影响邻对位稳定性；
第十章 芳香族亲电取代反应
Aromatic Electrophilic Substitution
• 脂肪族化合物多发生亲核取代，芳香族化合物多发生亲 电取代反应； • 反应底物：由于芳环的高电子云密度使其具有lewis碱 或Brönsted碱活性； • 进攻试剂：正离子、偶极或诱导偶极带正电的一端； • 离去基团：离去时不带其电子对； • 亲核取代反应：离去基团是最弱的碱，最容易携带未共 享电子对的基团， Br-, H2O, OTs-等； • 亲电取代反应：离去基团是最弱的lewis酸，即不需要 电子对填充最外层电子就可以稳定存在的基团。