药剂学_张志荣_第二十章缓控释给药系统 - 副本
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药剂学-张志荣-第章缓控释给药系统---副本(1)
药剂学-张志荣-第章缓控释给药系统---副本
(1)
缓控释给药系统
随着医学技术的发展，缓控释给药技术在临床应用中越来越广泛。
缓控释给药系统可以使药物在体内缓慢而持续地释放，从而减少药物的副作用，并作用在长时间内，使治疗效果更为持久。
一、缓控释给药的优点
1.减少药物的体内消耗，达到最优治疗效果。
2.减少患者服药次数，提高患者的服药依从性。
3.减少药物的副作用，以及因反复用药带来的病理情况改善。
二、缓控释给药的分类
1.固体给药系统
2.液体给药系统
三、缓控释给药的原理
缓控释给药系统可以在药物的配方中加入需要抑制药物释放的成份，使得药物在体内持续缓慢释放，起到稳定和持久的治疗效果。
常见的原理包括化学方法、物理方法、酶促释放过程等。
四、缓控释剂型的设计
1.控制释放速度。
2.控制药物释放量。
3.控制药物的释放时效。
4.控制药物在给药过程中的降解。
五、缓控释给药的应用
1.心血管疾病的治疗。
2.神经系统疾病的治疗。
3.肿瘤治疗。
4.肝肾疾病的治疗。
5.糖尿病的治疗。
六、缓控释药物的评价标准
1.质量标准。
2.效果评价标准。
3.安全评价标准。
四、总结
缓控释技术的发展为药物治疗带来了重大的变化。
在临床应用中，缓控释给药系统表现出良好的治疗效果，被广泛应用于多种疾病的治疗中。
缓控释剂型的设计和制作存在很大的难度，需要更加精确的技术和设备，评价标准也需要不断地完善，以确保缓控释技术的可靠性和安全性。
药剂学_张志荣_第20章缓控释给药系统
胃粘附微球---bioadhesion 胃内漂浮片---density<1 胃内膨胀给药系统
（二）小肠定位释药系统
Aim: 防止药物在胃内失活或对胃的刺激 又名口服肠溶制剂
Solvent:肠溶衣
处方分析：
（三ed-release preparations (OCDDS)
问题：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反 应），往往不能立刻停止治疗；
②往往是基于健康人群的平均动力学参数 而设计，当药物在疾病状态的体内动力学 特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；
③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制 剂昂贵。
四、缓释、控释制剂的处方设计
共聚物：
②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理
（三）膜控型缓（控）制剂的种类
1．微孔膜包衣片 2．膜控释小片 3．肠溶膜控释片 4．膜控释小丸
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）亲水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水性 的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
（二）小肠定位释药系统
Aim: 防止药物在胃内失活或对胃的刺激 又名口服肠溶制剂
Solvent:肠溶衣
处方分析：
（三ed-release preparations (OCDDS)
问题：
①在临床应用中对剂量调节的灵活性降低， 如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反 应），往往不能立刻停止治疗；
②往往是基于健康人群的平均动力学参数 而设计，当药物在疾病状态的体内动力学 特性有所改变时，不能灵活调节给药方案；
③制备所涉及的设备和工艺费用较常规制 剂昂贵。
四、缓释、控释制剂的处方设计
共聚物：
②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理
（三）膜控型缓（控）制剂的种类
1．微孔膜包衣片 2．膜控释小片 3．肠溶膜控释片 4．膜控释小丸
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）亲水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水性 的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
药剂学-缓释、控释制剂、迟释制剂
实现手段
利用低密度辅料： Eudragit，轻质氧化镁，长链醇； 利用气体（CO2）：NaHCO3, Mg(OH)CO3； 利用高密度辅料：重质氧化镁，碳酸镁； 利用具有粘附性的材料：Carbopol, HPMC, CMC-Na, lectins；
44
影响胃内漂浮制剂漂浮性能的因素
(1)骨架材料
胃内滞留形式之一
硫酸亚铁缓释片
硫酸吗啡缓释片
硫酸庆大霉素缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释片
氯化钾缓释片
碳酸锂缓释片
6
缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短的或需要频 繁给药的药物，可以减 少服药次数；
（2）使血药浓度平稳，避免 峰谷现象，有利于降低 药物的副作用。
7
第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂的释药原理和方法
烯等。
29
2、包衣材料
(1)不溶性高分子材料 如醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、
丙烯酸树脂。 (2)肠溶性高分子材料 如CAP pH5.8~6.0溶解， HPMCP pH5~6溶解
丙烯酸树脂等。
30
3、增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料、溶于水后，其 溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收 规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓吸收， 主要用于延长液体药剂的药效。
在药物树脂这种复合物微粒之外用合适的阻滞材 料进行包衣，构成交换与膜双重控制的缓释微囊;
选用水不溶但水可透过的高分子聚合物，如乙基 纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，用合适 的微囊化技术进行包衣。
21
二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计因素
1、理化性质 (1)剂量大小
一般认为0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释 制剂的最大剂量。
利用低密度辅料： Eudragit，轻质氧化镁，长链醇； 利用气体（CO2）：NaHCO3, Mg(OH)CO3； 利用高密度辅料：重质氧化镁，碳酸镁； 利用具有粘附性的材料：Carbopol, HPMC, CMC-Na, lectins；
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影响胃内漂浮制剂漂浮性能的因素
(1)骨架材料
胃内滞留形式之一
硫酸亚铁缓释片
硫酸吗啡缓释片
硫酸庆大霉素缓释片
硫酸沙丁胺醇缓释片
氯化钾缓释片
碳酸锂缓释片
6
缓释、控释制剂的特点
（1）对半衰期短的或需要频 繁给药的药物，可以减 少服药次数；
（2）使血药浓度平稳，避免 峰谷现象，有利于降低 药物的副作用。
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第二节 缓释、控释制剂的制备和评价
一、缓释、控释制剂的释药原理和方法
烯等。
29
2、包衣材料
(1)不溶性高分子材料 如醋酸纤维素（CA）、乙基纤维素（EC）、
丙烯酸树脂。 (2)肠溶性高分子材料 如CAP pH5.8~6.0溶解， HPMCP pH5~6溶解
丙烯酸树脂等。
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3、增稠剂
增稠剂是一类水溶性高分子材料、溶于水后，其 溶液粘度随浓度而增大，根据药物被动扩散吸收 规律，增加粘度可以减慢扩散速度，延缓吸收， 主要用于延长液体药剂的药效。
在药物树脂这种复合物微粒之外用合适的阻滞材 料进行包衣，构成交换与膜双重控制的缓释微囊;
选用水不溶但水可透过的高分子聚合物，如乙基 纤维素、聚丙烯酸树脂、醋酸纤维素等，用合适 的微囊化技术进行包衣。
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二、缓释、控释制剂的设计
（一）影响口服缓释、控释制剂设计因素
1、理化性质 (1)剂量大小
一般认为0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释 制剂的最大剂量。
中药药剂学-第二十一章缓释控释制剂
中药药剂学知识重点
第二十一章缓释控释制剂
缓释、控释制剂
缓释制剂：是指在规定释放介质中，按要求缓慢地非恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，且能显著增加患者的依从性的制剂。
药物释放主要为一级速度方程。
控释制剂：是指在规定释放介质中，按要求缓慢地恒速释放药物，其与相应的普通制剂比较，给药频率比普通制剂减少一半或给药频率比普通制剂有所减少，血药浓度比缓释制剂更加平稳，且能显著增加患者的依从性的制剂。
药物释放主要为零级或接近零级
速度方程。
靶向制剂：是指借助载体将药物通过局部给药、胃肠道或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的制剂。
药海无涯学无止境专注药学领域。
药剂学：缓释、控释制剂和迟释制剂
（二）膜控型缓释、控释制剂
目前市场上有两种类型缓释包衣水分散体：
①乙基纤维素(EC)，商品名为Aquacoat 和surelease；
②聚丙烯酸树脂，商品名为Eudragit L 30D-55与Eudragit RL 30D
(1) 微孔膜包衣片
通常用胃肠道中不溶解的聚合物，如醋酸 纤维素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙烯 酸树脂等作为包衣材料，包衣液中加入少 量水溶性物质，如PEG类、PVP、PVA、 十二烷基硫酸钠、糖和盐作致孔剂，也可 加入不溶性粉末，如 滑石粉、二氧化硅 等。
（五）离子交换作用
树脂 -药物- + X- 树脂+ -X- + 药物-
树脂 -药物+ + Y+ 树脂- -Y+ + 药物+
（五）离子交换作用
树脂：水不溶性材料。 药物：解离型的药物。
缺点： 只适合解离型药物 树脂交换容量小，故载药量小。
二、缓、控释制剂的设计
(一)影响口服缓、控释制剂设计的因素
（一）骨架型缓释、控释制剂
3.胃内滞留片（胃漂浮片）
适用范围 ① 在酸性条件下稳定且易溶解吸收的药物, 如美托洛尔、
诺氟沙星等; ② 某些通过与胃壁细胞膜上的受体结合而抑制与胃酸
分泌有关的腺苷酸环化酶活性的胃酸分泌抑制剂, 如雷 尼替丁等; ③ 胃部治疗药物, 如某些通过抑制胃粘膜上的幽门螺旋 杆菌而发挥治疗胃肠炎作用的药物, 如呋喃唑酮等； ④在胃和小肠上部的特定部位有最佳吸收的药物, 如维 生素B6 等.
缓、控释制剂的峰浓度与谷浓度之比应小 于普通制剂，也可用波动百分数表示。
(3)缓、控制剂的剂量计算
关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制 剂的用法用量，也可采用药物动力学方法 进行计算。
第十九章-缓控迟释制剂
• 根据药物在胃肠道的释药部位不同可分为胃定 位释药系统，小肠定位释药系统和结肠定位释 药系统。
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
目的：
①改善药物在胃肠道的吸收，避免其在胃 肠生理环境下失活，如蛋白质、肽类药 物制成结肠定位释药系统；
②治疗胃肠道的局部疾病，可提高疗效、 减少剂量，降低全身性副作用；
③改善缓释、控释制剂因受胃肠运动影响 而造成的药物吸收不完全、个体差异大 等现象。
• 树脂+—药物 + X• 树脂- —药物 + Y+
树脂+—X- + 药物树脂- -—Y+ + 药物+
4.缓释、控释制剂的简介
（一）骨架型缓释、控释制剂 （1）骨架片
1）亲水性凝胶骨架片 2）蜡质骨架片 3）不溶性骨架片 （2）缓释、控释颗粒（微囊）压制片 （3）胃内滞留片 （4）生物粘附片 （5）骨架型小丸
• 若设计零级释放剂型，如渗透泵，其峰谷 浓度比显著低于普通制剂，此类制剂血药 浓度平稳。
4.缓释、控释制剂的辅料
• 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为 阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。 其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘 作用等。
骨架型阻滞材料有：
①亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、 羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维 酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖 等。
①体外释于体内吸收两条曲线上对应的各 个时间点应分别相关，这种相关简称点对点 相关；
②应用统计矩分析原理建立体外释放的平均 时间与体内平均滞留时间之间的相关，由于 能产生相似的平均滞留时间可有很多不同的 体内曲线，因此体内平均滞留时间不能代表 体内完整的血药浓度-时间曲线；
③代将动一力个学释（放如时A间U点C（、tC50m%a、x、tt1m0a0x%））之与间一单个点药 相关，但它只说明部分相关。
药剂学缓控释制剂
K15M (15000 cPa∙s) 、 MC (400 cPa∙s ， 4000 cPa∙s)、羟乙基纤维素(HEC)、CMC-Na、海藻 酸钠等。
38
(2)蜡质类骨架片
由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成， 如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯 等。
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制 剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载 有其缓释制剂产品。
27
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很 差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也 不宜制成缓、控释制剂。
30
(3)缓、控制剂的剂量计算 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的 用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。
31
(4)缓 释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂
(retardants)控制药物的释放速度。 阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个
或多个变化) 。
14
(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：
dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
15
(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：
23
5 离子交换作用 药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物＋ 树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从 树脂中扩散出来。
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(2)蜡质类骨架片
由水不溶但可水溶蚀(erodible)的蜡质材料制成， 如巴西棕榈蜡(carnauba wax)、硬脂醇、硬脂酸、 氢化蓖麻油、聚乙二醇单硬脂酸酯、甘油三酯 等。
②t1/2<1或 t1/2>12h的药物，一般不宜制成缓、控释制 剂；个别例外，如硝酸甘油半衰期很短，也可制成 2.6mg的缓释片，而地西泮半衰期长达32h，USP收载 有其缓释制剂产品。
27
③其他如剂量很大、药效很剧烈以及溶解吸收很 差的药物，剂量需要精密调节的药物，一般也 不宜制成缓、控释制剂。
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(3)缓、控制剂的剂量计算 关于缓、控释制剂的剂量，一般根据普通制剂的 用法用量，也可采用药物动力学方法进行计算。
31
(4)缓 释、控释制剂的辅料 辅料是调节药物释放速度的重要物质。 缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂
(retardants)控制药物的释放速度。 阻滞方式有骨架型，包衣膜型和增粘作用等。
定)或是非零级过程(若A、D、K、ΔC、L中有一个
或多个变化) 。
14
(2)、含水性孔道的包衣膜 如MC与EC混合组成的膜材，其释放速度：
dM/dt=ADΔC/L 释放过程可接近零级过程(若A、D、ΔC、L恒定)。
15
(3)、骨架型的药物扩散 骨架型缓、控释制剂中药物的释放符合Higuchi方程：
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5 离子交换作用 药物游离释放： 树脂＋－药物-＋X-＝树脂＋＿X-＋药物＋ 树脂-－药物+＋Y+＝树脂-＿Y+＋药物X-和Y+为消化道中的离子，交换后游离的药物从 树脂中扩散出来。
专业基础课-《缓控释制剂》课程教学大纲(普通班)
《缓控释制剂》课程教学大纲适用对象：药学专业本科三年级学生（学分：3 学时：54 ）一、课程的性质和任务：缓控释制剂是药学本科专业必修课，主要讲授近几十年来发展起来的药物新剂型和新技术。
药物通过制成缓控释制剂，可以改善药物的有效性，延长药物作用时间，提高药物对作用部位的选择性，减少病人必须同时服用药物的数量从而提高了药物的有效性及安全性，降低毒副作用。
通过本课程的学习，熟悉药物递送系统发展现状，熟悉和掌握缓控迟释制剂的概念，设计方法，体内外评价方法；靶向制剂的概念、类型；脂质体、纳米粒、胶束和纳米乳的概念、组成和制备方法等；熟悉和了解经皮给药制剂、生物技术药物制剂、植入剂和前药中缓控释制剂技术的应用等内容。
二、教学内容和要求（含每章教学目的、基本教学内容和教学要求）：第十章缓释、控释制剂【教学目的】1.掌握缓、控释制剂的定义、特点与类型、常用的辅料；缓、控释制剂的释药机制；常见缓、控释制剂的制备工艺流程和处方解析；缓控释制剂质量评价的方法；掌握结肠定位释药系统的设计方法；微丸的类型和特点；微丸的释药机制；微囊与微球的概念、特点、组成、制备方及常用材料。
2.熟悉药物递送系统；缓、控释制剂设计原则；常见的定位释药制剂；微丸成型设备与技术；微囊与微球的影响因素、质量评价。
3.了解药物递送系统的发展概况，缓控释制剂处方的设计，定时释药制剂；微丸形成机制，应用实例，评价方法；微囊与微球在药物制剂方面的应用。
【教学要求】通过演示普通口服给药制剂药时曲线中的波峰波谷现象，引入缓释与控释制剂的概念和特点。
在缓控释制剂的设计中指出药物的理化性质的重要性，并且全面讲解缓释，控释制剂的设计，分析各类缓控释制剂的构建及其释药机制，如渗透泵型控释制剂。
接着阐述缓控释制剂体内外评价方法。
介绍口服定时定位给药系统。
最后介绍分别介绍微丸、微囊和微球。
【教学内容】第一节概述概述药物递送系统，包括药物递送系统的发展概况，药物递送系统的定义，药物递送系统的分类。
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二、膜控型缓释、控释制剂 膜控型缓释、
指通过包衣膜来控制和调节药物释放速 率和行为的一类释药系统。 率和行为的一类释药系统。 多指包衣片剂和包衣小丸剂， 多指包衣片剂和包衣小丸剂，将包衣颗 粒或包衣小丸剂填充于空心胶囊制成胶 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。 囊剂，亦属于膜控型缓释、控释制剂。
(一) 包衣膜处方组成 一 1.常用的成膜材料 常用的成膜材料 (1) 醋酸纤维素 (2)乙基纤维素 (2)乙基纤维素
单凝聚法
Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 Definition:在高分子囊材溶液中加入凝聚剂以降低高 在高分子囊材溶液中加入凝聚剂 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。 分子溶解度使之凝聚成囊的方法。主要用于水不溶 性固体或液体药物的微囊化， 性固体或液体药物的微囊化，常用的凝聚剂有强亲 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液) 水性电解质(如硫酸钠或硫酸铵的水溶液)和强亲水 性的非电解质(如乙醇或丙酮) 性的非电解质(如乙醇或丙酮)等。
二、缓释、控释制剂的特点 缓释、
优点： 优点： 对半衰期短或需频繁给药的药物， ①对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少 服药次数，提高病人顺应性，使用方便； 服药次数，提高病人顺应性，使用方便； 使血药浓度平稳，避免峰谷现象， ②使血药浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降 低药物的毒副作用； 低药物的毒副作用； 可以减少用药的总剂量， ③可以减少用药的总剂量，因此可用最小剂量 达到最大疗效。 达到最大疗效。
可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 ⑤可由不同药物分别制成微丸而组成复方制 可增加药物的稳定性； 剂，可增加药物的稳定性； ⑥在微丸表面包衣制成缓释或定向释放制剂 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠 表面包衣易行可靠， 的工艺比在片剂表面包衣易行可靠，可避免 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险； 片剂等包衣不均匀而引起药物冲漏等危险； 微丸的粒径均匀 流动性好，不易压碎； 粒径均匀， ⑦微丸的粒径均匀，流动性好，不易压碎； 能掩盖某些药物的不适味道。 ⑧能掩盖某些药物的不适味道。
第四节 微丸 （pellets）
亦为小丸，为球形或类球形， 亦为小丸，为球形或类球形，基本上都是基质 骨架实体，一般是药物溶解 药物溶解、 骨架实体，一般是药物溶解、分散在球形或类 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球， 球形骨架中或吸附在骨架上的实体小球，直径 通常为0.25 2.5mm，主要用于口服。 0.25～ 通常为0.25～2.5mm，主要用于口服。
Pellets质量评价 Pellets质量评价
粒径 圆整度 堆密度 脆碎度 含水量 释放度
第五节 微囊与微球
一、概述 微囊（microcapsules） 微囊（microcapsules）: 微球（microspheres） 微球（microspheres）
特点
（1）掩盖药物的不良气味及口味。 掩盖药物的不良气味及口味。 提高药物的稳定性， （2）提高药物的稳定性，囊壁能够在一定程度 上隔绝光线、湿度和氧的影响， 上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药 物制成微囊，防止了药物降解。 物制成微囊，防止了药物降解。 防止药物在胃肠道内失活， （3）防止药物在胃肠道内失活，减少药物对胃 肠道的刺激性 使液态药物固态化，便于制剂的生产、 （4）使液态药物固态化，便于制剂的生产、贮 存和使用 （5）减少药物的配伍变化
一、体外评价 （一）体外释放度试验 1．实验装置 ． 转篮法、桨法、 转篮法、桨法、小杯法 2．释放介质 (1) 介质种类 (2) 体积 (3) pH值 pH值 (4) 温度与粘度
(5) 离子及离子强度 (6) 表面活性 3．搅拌 4．取样
（二）药物释放曲线的比较
二、体内评价 三、体内外相关性评价
特点
①能将一个剂量的药物分散在千百个微小圆形隔室 用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面 药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 内，用药后药物质点广泛分布在胃肠道粘膜表面， 使药物吸收完全，从而提高生物利用度； 使药物吸收完全，从而提高生物利用度； 通过几种不同释药速率的小丸组合， ②通过几种不同释药速率的小丸组合，可获得理想 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用； 的释药速率，对治疗窗狭窄的药物尤为适用； ③释药行为是组成一个剂量的多个小丸释药行为的 总和， 总和，个别小丸制备上的缺陷不致于对整个制剂的 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好； 释药行为产生严重影响，释药重现性和一致性好； 由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小， ④由于粒径小，受消化道输送食物节律影响小，所 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响， 以药物在体内很少受到胃排空功能变化的影响，在 体内的吸收具有良好的重现性 吸收具有良好的重现性； 体内的吸收具有良好的重现性；
二、囊心物和囊材
（一）囊心物 （二）囊材 1．天然高分子囊材
2．半合成高分子囊材 ．
在一定pH条件下溶解的材料 在一定pH条件下溶解的材料 pH 羧甲基纤维素盐( 离子型) 羧甲基纤维素盐(阴离子型) 醋酸纤维素酞酸酯 (CAP) 乙基纤维素（EC） 乙基纤维素（EC） 甲基纤维素（MC） 甲基纤维素（MC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 羟丙甲纤维素（HPMC） 3．合成高分子囊材 ．
（二）蜡质骨架片 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。 指由蜡质材料与药物制成的缓释骨架片。
1. 常用的蜡质骨架材料 (1) 硬脂酸与硬脂醇 (2) 巴西棕榈蜡 (3) 单硬脂酸甘油酯 2. 释药机理
（三）水凝胶骨架片
1. 常用的亲水凝胶骨架材料 (1) 羟丙甲纤维素 (2) 海藻酸钠 (3) Carbopol (4) 羧甲基纤维素钠 (5) 聚氧乙烯 2. 释药机理
四、缓释、控释制剂的处方设计 缓释、
（一）药物的选择 （二）药物剂量的设计 （三）安全性
第二节 缓释、控释制剂的设计原理及 缓释、 释药机制
一、骨架型缓释、控释制剂 骨架型缓释、 （一）不溶性骨架片 指由不溶于水的高分子材料与药物制成的骨架 片。
1．常用的不溶性骨架材料 ． 2．释药机理 药物的释放速度将决定于药物的扩散速率 而与药物的溶解速率无关
三、 微囊的制备方法
Microcapsules制备技术 制备技术 物理化学法 物理机械法 化学法 Microspheres 制备技术
Microcapsules制备技术 Microcapsules制备技术 －－－物理化学法 －－－物理化学法
液相中进行， 液相中进行，囊心物与囊材在一定条件下形成新相 析出，相分离法（ 析出，相分离法（phase seperation） ） 步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积 沉积、 步骤：囊心物分散、囊材加入、囊材的沉积、固化 分类 单凝聚法(simple 单凝聚法(simple cocervation) 复凝聚法(complex cocervation) 复凝聚法 溶剂－ 溶剂－非溶剂法 改变温度法 液中干燥法（乳化溶剂挥发法） 液中干燥法（乳化溶剂挥发法）
缓释或控释药物，采用缓释、 （6）缓释或控释药物，采用缓释、控释材料 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放， 将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延 长药物作用时间， 长药物作用时间，达到长效目的 （7）使药物浓集于靶区 将活细胞或活性生物材料包囊， （8）将活细胞或活性生物材料包囊，从而使 其具有很好的生物相容性和稳定性。 其具有很好的生物相容性和稳定性。
Temperature variation
无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。 EC:高温溶解，降温成囊 高温溶解， 高温溶解
液中干燥法 In-liquid Indrying/emulsiondrying/emulsion-evaporation
乳状液中除去分散相挥发性溶剂， 乳状液中除去分散相挥发性溶剂，以制 备微囊的方法。 备微囊的方法。 复乳法
（二）膜控型缓释、控释制剂的释药机理 膜控型缓释、
（三）膜控型缓（控）制剂的种类 膜控型缓（
1．微孔膜包衣片 ． 2．膜控释小片 ． 3．肠溶膜控释片 ． 4．膜控释小丸 ．
（四）膜控型缓释、控释制剂的制备方法 膜控型缓释、
三、渗透泵型控释制剂
（一）单室渗透泵片
（二）双层或双室渗透泵片
第三节 缓释、控释制剂的体内外评价方法 缓释、
物理机械化法
喷雾干燥法（热敏感的药物） 喷雾干燥法（热敏感的药物） 喷雾冻凝与流化包衣 与流化包衣法 喷雾冻凝与流化包衣法
化学法
界面缩聚法 辐射化学法
微球（Microspheres） 微球（Microspheres）制备技术
复凝聚法
用两种带相反电荷的高分子材料作为复 用两种带相反电荷的高分子材料作为复 相反电荷 合囊材， 合囊材，在一定条件下交联且与囊心物 凝聚成囊的方法。 凝聚成囊的方法。
SolventSolvent-nonsolvent
在囊材溶液中加入一种对囊材不溶的溶 非溶剂），引起相分离， ），引起相分离 剂（非溶剂），引起相分离，而将药物 包裹成囊的方法。 包裹成囊的方法。
(3) 聚丙烯酸树脂 甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯） ①甲基丙烯酸－丙烯酸甲酯（或乙酯，丁酯） 共聚物： 共聚物： 甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： ②甲基丙烯酸－甲基丙烯酸甲酯共聚物： 丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物： ③丙烯酸乙酯－甲基丙烯酸酯共聚物：
2. 包衣溶剂 3. 增塑剂 4. 致孔剂 5．抗粘剂 6．其他
第二十章 缓释、控释给药系统 缓释、 Chapter 20 Sustained release and controlled release drug delivery system
掌握缓释与控释制剂的概念、 特点、 类型、 常用辅 掌握缓释与控释制剂的概念 、 特点 、 类型 、 料及缓释、 控释方法; 料及缓释 、 控释方法 ; 熟悉缓释与控释制剂的组成 和设计原理; 和设计原理 ; 熟悉缓释与控释制剂制备的骨架型技 膜控技术、 渗透泵技术及生物粘附技术; 术 、 膜控技术 、 渗透泵技术及生物粘附技术 ; 了解 口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。 口服缓释、控释固体制剂的体内外试验方法。 掌握微丸的概念、 特点、 常用辅料; 掌握微丸的概念 、 特点 、 常用辅料 ; 熟悉微丸的制 影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。 备、影响因素、质量评价；了解微丸的释药机理。 掌握微囊的概念、 特点、 常用载体材料。 掌握微囊的概念 、 特点 、 常用载体材料 。 熟悉微囊 常用制备方法、质量评价。 常用制备方法、质量评价。 熟悉口服定时给药系统和口服定位给药系统的概念 和类型。 和类型。 熟悉植入剂的概念、类型。 熟悉植入剂的概念、类型。