大肠癌相关基因的新进展
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
・７７ｌ・
综
述
基质金属蛋白酶与大肠癌侵袭和转移关系的研究进展
杨
昀，蒋永来综述，季国忠审校
【摘要】
恶性肿瘤的侵袭和转移是复杂的病理过程，细胞外基质和基底膜降解及新生血管的形成是恶性肿瘤侵袭和转
移的关键环节。基质金属蛋白酶（ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎｅｓｅ，ＭＭＰ）是一组ｚｎ“依赖性蛋白水解酶，在该环节中起重要作用。近 年来，对ＭＭＰ在大肠癌发生中的作用机制进行了大量基础与ｌＩ缶床研究，取得了很多进展。文中就ＭＭＰ与大肠癌侵袭与转移 关系的研究作一综述。
【参考文献】
［１］
Ｈｉｌｓｋａ Ｍ，Ｒｏｂｅｒｔｓ ＰＪ，Ｃ０１］ａｎ ＹＵ，村耐．Ｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃ ｓｉｇｎｉｆｉｃａｎｃｅ ｏｆ ｏｆ Ｊ
【关键词】基质金属蛋白酶；大肠癌；侵袭转移 【中图分类号】Ｒ７３５．３４ 【文献标志码】Ａ 【文章编号】１００８－８１９９（２０１０）０７－０７７１－０３
ｃａｎｃｅｒ
Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐ ｂｅｔｗｅｅｎ ｍａｔｒｉｘ ｍｅｔａＨｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｎｖａｓｉｏｎ ａｎｄ ｍｅｔａｓｔａｓｉｓ ｏｆ ｃｏｌｏｒｅｃｔａｌ
Ｓａｄａｖａ Ｄ。Ｗｈｉｆｌｏｅｋ
Ｅ，ｌ（ａｎｅ
ＳＥ．Ｔｈｅ ｇｒｅｅｎ
ｔｅａ
ｐｏｌｙｐｈｅｎｏｌ，ｅｐｉ—
ａｐｏｐｔｏｓｉｓ
ｇａＵｏｃａｔｅｃｈｉｎ－３ ｇａｌｌａｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｓ ｔｅｌｏｍｅｍｓｅ ａｎｄ ｉｎｄｕｃｅｓ
侵袭和转移是恶性肿瘤最本质的特性。大量研 究表明ＭＭＰ参与恶性肿瘤的侵润和转移，其在肿 瘤组织中表达与否与肿瘤的恶性程度、病理分级以 及患者的预后密切相关。因此，抑制ＭＭＰ具有抑 制肿瘤侵袭、转移和抑制血管形成等作用，已成为肿 瘤治疗的新靶点。目前已经研制出人工合成的 ＭＭＰ抑制剂，即ＴＩＭＰ，如ｂａｔｉｍａｓｔａｔ、ｍａｒｉｍａｓｔａｔ、 ＡＧ－３３４０、ＣＧＳ－２７０２３Ａ、ｍｅｔａｓｔａｔ等¨引，初步结果表 明，这些药物同时具有抑制ＥＣＭ降解和抑制新生血 管形成的作用，其中部分已进入临床试验。随着对 ＭＭＰ与大肠癌侵袭和转移关系及其机制的深入研 究，ＭＭＰ及ＴＩＭＰ不仅可作为大肠癌病情分析及判 断预后的重要标志物，而且可作为临床治疗的药物， 为大肠癌的诊断和治疗提供新的思路。
晚期大肠癌靶向治疗新进展ppt课件
COIN研究的结论
• >80% 患者检测了KRAS, NRAS 和BRAF
– 43% KRAS 突变; 4% NRAS 突变; 8% BRAF突变
• 奥沙利铂化疗基础上加用西妥昔:
– 所有人群
• 增加了非血液学毒性 • OS 或 PFS
– KRAS野生型患者
• 增加了非血液学毒性 • OS无变化 (最初终点) , PFS无变化 • 增加了有效率
21.7 49 8.3
0.63 HR: 1.07 (0.81-1.32)
0.51
OR: 0.89
0.51 OR: 1.23 (0.66- 2.32)
J. Tabernero, et al. ASCO 2010 (abstract no.3501)
无进展生存时间
Patients at risk
Follow-up median (range), months
目的：西妥C昔O联IN合q奥u沙es利ti铂on为1基础的化疗
能否改善总生存？
• 主要终点：总生存时间 – KRAS： 12,13 和 61 位点无突变的患者
• 次要终点 – KRAS 突变以及其他所有患者的总生存 – 无进展生存 – 有效率 – 生活质量 – 健康经济评估
KRAS 野生型患者的OS (最初分析)和PFS
1.00
0.75
0.50
Survival
0.25
Arm A (OxFp) Arm B (OxFp + cetux)
0.00
0
6
12
18
24
30
36
42
Time (months)
N patients at risk:
PDGFRA基因突变与结肠直肠癌相关性的分析
pdgfra基因突变与结肠直肠癌的预后关系
总结词
pdgfra基因突变通常与较好的预后相关 ，但具体情况还需考虑其他因素。
VS
详细描述
一般来说，pdgfra基因突变的结肠直肠 癌患者预后较好，但具体预后还需考虑其 他因素，如肿瘤分期、组织学类型等。同 时，针对pdgfra基因突变的靶向治疗也 在研究中，未来可能为患者提供更多的治 疗选择。
未来研究方向
01
02
03
需要进一步深入研究PDGFRA基 因突变的分子机制和生物学功能 ，以深入了解其在结肠直肠癌发 生和发展中的作用。
需要开展更大规模的流行病学研 究，以评估PDGFRA基因突变在 不同人群中的分布和风险因素， 为癌症预防和控制提供科学依据 。
需要加强PDGFRA基因突变与结 肠直肠癌相关性的临床研究，以 探索更有效的诊断和治疗方法， 提高患者的生存率和生存质量。
结肠直肠癌的病理生理学
结肠直肠癌的病理生理学涉及到肿瘤细胞的增殖、分化、浸润和转移等多个方面。
肿瘤细胞通过增殖和分化异常，形成肿块，进一步发展成为浸润和转移的恶性病变 。
pdgfra基因突变可能通过影响肿瘤细胞的增殖和分化等过程，参与结肠直肠癌的发 生和发展。
结肠直肠癌的预防与治疗
01
预防结肠直肠癌的主要措施包括改善生活方式、定 期筛查和早期发现等。
2023
PART 05
结论
REPORTING
研究成果总结
PDGFRA基因突变在结肠直肠癌中具有较高的发生率，表明该基因突变与结肠直肠癌的发生和发展存 在关联。
PDGFRA基因突变与结肠直肠癌的病理特征和临床预后密切相关，突变类型和突变位点对患者的治疗和 预后具有指导意义。
大肠癌治疗进展
疗和靶向药物的问世 以及新辅 助治疗理念 的发展 ， 使得直 肠
癌诊治领域 的进展 Ｅ ｔ 新月异 。现将 近年来大肠癌治疗 进展综
述如下。 １ ．手 术治 疗
年代 Ｇ ｏ ｌ ｉ ｇ ｈ ｅ ｒ 指 出直肠在充分游离 后有 ３～５ ｃ ｍ的延伸 ， Ｗｉ ｌ —
ｌ ａ ｍ ｓ 等对直肠癌逆行 扩散 的研究 揭示 肿瘤远 端切 除 ２ ｅ ｍ已 足够 ， 使部分以往认为无法保肛 的病例成 功地完成 既切 除肿
疗之外 ， 还 有靶 向治疗、 基 因治疗 、 中医治疗 、 免疫治疗等。特别是 内镜技 术及 治疗 的引入、 全 直肠 系膜 切除术手 术方式 的
确立 、 新型化疗和靶 向药物的 问世 以及 新辅助 治疗理念 的发展 ， 在 临床 治疗 中获得 不错的疗效 ， 显著改善 了患者 的预后 ， 延
２ ９ ５ ３ 脑 出血
３ ． ３ 循环系统疾病 、 恶性肿瘤 、 呼吸系统 疾病 、 消 化系统 疾病 、 损伤与 中毒 已成为危 害老年人生命 的主要疾病 ， 主要是 因为进入 老龄后人 的生理机能减弱 、 抵抗能力减低 ， 从 而易导
致脑 出血 、 脑梗死 、 颅 脑 损 伤 等 病 发 生 。 恶性 肿 瘤 以肺 恶 性 肿
长 了患者 的生存期 ， 提高 了患者的生活质量。
【 关键词 】 大肠癌 手术 治疗
辅助治疗
进展
ｄ ｏ ｉ ： １ ０ ． ３ ９ ６ ９ ／ ｊ ． ｉ ｓ ｓ ｎ ． １ ６ ７ ２— ４ ８ ６ ０ ． ２ ０ １ ３ ． Ｏ １ ｜ ０ ２ ０
大肠癌是中老年人常见 的恶性肿瘤之一 ， 好发 于 ５ ０岁 以 上 。随着人们饮食 习惯 和结构 的改 变及人 口的老龄 化 ， 其发 病率呈上升趋势。近年来 随着实验室检查 、 内窥镜检查 、 影像 技术 、 肿瘤标志物及病理组织学包括 ｋ － ｒ ａ ｓ 基因状 态检测 的发 展和推广 ， 使大肠 癌的早期诊断成为可能 ， 定位及分期诊 断更 为规范。大肠癌 的主要治疗方式除了手术、 放化疗之外 ， 还有 靶向治疗、 基 因治疗 、 中医治疗 、 免疫 治疗等 。特别 是 内镜 技 术及治疗的引入 、 全直肠系膜切 除术手术方式 的确立 、 新型化
新一代大肠癌相关抗原LEA的研究进展
参考文献
意 10 义11 2
[1) 张海林， 施华芳， 米竹青， 云南省景洪市虫媒病调查分 等. 析闭. 地方病通报， 2000,15(4):35-38. [2) 步恒富， 吴庆丽， 祝庆余， 基孔肯亚病毒中和单克隆抗 等.
的细胞表面可溶性肿瘤相关抗原，由内质网合成， 并
作者单位:1. 南 医 科大学， 广东， 广州510515
2. 南 医 科大学生 技术学院， 广州510515 物 ‘ 广东，
趋接近。 这表明， 腺瘤在组织形态学上发生癌变之前， 由于肿瘤基因的活化， 已逐渐发生了细胞分子生物学 方面的变化。因此， 对肿瘤相关抗原 LEA 的检测， 可 能有助于判断腺瘤的恶变倾向。这一结果亦支持腺 瘤一 癌序贯论tln。 因此， LEA有可能成为对大肠癌癌前 病变早期诊断的有实用价值的肿瘤标志物。 2.2 LEA 作为新一代的肿瘤标志物 目前 研 究 得 较 多 的大 肠 癌 肿 瘤 标 志 物 有 CA19- 9,CA242 和CEA 等， 以下将对各种标志物的特 点和临床应用价值作一个比较。 CEA:最早发现的结肠癌血清标志物。CEA 为一 种酸性蛋白， 胚胎期在小肠、 肝脏、 胰腺合成， 成人血
noembr onic antiger ， y n 癌胚抗原)的大分子量细胞表面
糖蛋白 抗原， 其抗原决定簇的主要成分是唾液酸， 相
对分子质量>500 kDao LEA 可能作为新型临床组织 >
组织化学ABC 法，对大肠腺瘤进行免疫组织化学染 色， 研究该抗体对应抗原LEA1 1的表达与腺瘤组织学 ',8 分类及异型程度的关系。研究结果表明， 是对大 LEA 肠癌， 特别是对高分化腺癌较特异的肿瘤相关抗原[曳 l 但LEA在大肠腺瘤中的 表达状况， 以及这种表达与大 肠癌的关系， 前尚未见国内 目 有系统的研究报道。本 研究显示， 在腺瘤中表达的阳性率明显高于炎性 LEA 息肉和正常a 膜; 在腺组织中， 的表达随着腺瘤 LEA 的异型程度的增加而增强， 重度异型腺瘤的表达阳性 率及染色强度均明显高于轻度异型腺瘤， 随着腺瘤细 胞中绒毛成分的增多， 的表达亦逐渐增强， LEA 其在 管状腺瘤中的阳性率及染色强度明显低于绒毛状腺 瘤。值得注意的是， 无论是在绒毛状腺瘤或是重度异 型腺瘤组织中， 的表达阳性率均与大肠癌相似， LEA 提示腺瘤和癌组织中 含有共同的肿瘤相关抗原 LEA,
大肠癌SMAD4基因研究进展
生川 Ｍ Ｄ 是一种新发现的肿瘤抑制基因， 。Ｓ Ａ ４ 近年 来国内外对其研究非常活跃 ，本文就 Ｓ Ａ ４ Ｍ Ｄ 基因 及蛋白的结构 、 功能， 在信号传导途径中的作用及
其在结直肠癌发生中的机制作一综述。
收稿ｑ ２０－３ １； ｐｑ ２０－５０ 期： ３０－７ 修Ｃ 期： ３０－８ ０ ｌ ０ 基金项 目： 日本文部省优先资助领域 Ｃ科研基金资助项目
连接区组成。Ｓ Ａ ４与磷酸化的 ＲＳ Ａ ｓ Ｍ Ｄ －Ｍ Ｄ 异源聚
合并进人核内聚集， 在核内Ｓ Ａ ４ Ｄ Ａ上特异 ＭＤ与 Ｎ
的短序 列 Ｓ ＥＳ Ａ ｓ 合 并 充 当转 录激 活 子 。 Ｂ －Ｍ Ｄ 结
的频率比１ ２ 的缺失低的多， ８１ ｇ 结直肠癌中Ｔ Ｆ Ｇ－ ｐ
信号通路中的一个下游调节基因即 Ｓ Ａ ４的重要 ＭＤ 性越来越得到重视。Ｒｃｅｓ ’ ｉ ｎ 等”研究了４ ｈ 〕 ４例结直 肠癌病人中已知微卫星不稳定性状况的细胞系的 等位基因的缺失、 突变， 蛋白表达和染色体 １ ８的复 制。３ 例微卫星不稳定性阴性的细胞系中有 １ 例 ２ ４ 表现出 Ｓ Ａ ４ Ｍ Ｄ 蛋白表达的缺失；通常是一个等位 基因缺失 ， 另一个以一定方式发生突变 ， 包括不同 大小片段的缺失 、 连接位置的改变 、 义或无义点 错
大肠癌的发生发展是一个涉及多种基因改变 和多阶段致癌的复杂过程 。这些基因的改变包括
１ ＭＡ ４基 因及蛋 白的结构和功能 Ｓ Ｄ
研究发现，约 ９％的人类胰腺癌存在染色体 ０
Ａ Ｃｋａ， Ｄ 和Ｔ Ｆ３ Ｉ 可能改变了信 Ｐ ，ｒ Ｓ Ａ ４ Ｇ －Ｒ或影响调节基因稳 ３
大肠癌 Ｓ Ａ ４ Ｍ Ｄ 基因研究进展
马恒太 综述， 佳 审校 曹
KRAS基因第12、13位密码子突变型大肠癌患者的临床病理特征、靶向治疗疗效及生存分析
KRAS基因第12、13位密码子突变型大肠癌患者的临床病理特征、靶向治疗疗效及生存分析目的：大肠癌的患病率呈现逐年攀升的趋势，由于大肠癌具有早期症状不明显的特点，导致大部分患者确诊时已属于中、晚期大肠癌，其中一些患者已丧失手术最佳时间，这部分大肠癌患者可能只有不足8月的生存时间。
大肠癌保持着较高的复发率，接近半数大肠癌复发时合并存在肝脏转移。
临床医务人员长期对大肠癌的治疗前景充满期待。
近几年，针对大肠癌的治疗手段及相关技术方法己有了明显进步，但化疗仍是治疗晚期大肠癌的重要手段，传统的化疗药物如亚叶酸钙、氟尿嘧啶、伊立替康等可以对患者的生存质量有一定程度的改善，增加了患者的生存期，但其治疗效果仍不令人满意，而且传统化疗的不良反应较重，患者的耐受性相对较差。
贝伐单抗是重组的人源化的抗血管内皮细胞生长因子（vascular endothelialgrowthfactor，VEGF）的单克隆抗体，可以特异性地阻断VEGF，结合血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR），抑制血管内皮细胞的生长与新血管增生，进而抑制肿瘤生长与进展。
本试验旨在对比KRAS基因第12、13密码子突变类型分布情况，同时对比KRAS基因第12、13密码子突变与大肠癌患者临床病理特征、贝伐单抗治疗效果以及生存时间的关系，从而为KRAS基因第12、13密码子突变的大肠癌患者提供更好的个体化靶向治疗方案及判定预后的指标。
方法：本课题收集我院收治的大肠癌患者共68例，时间从2011年3月至2012年9月。
入组病例已通过病理学诊断为大肠癌。
按要求摘录病例的临床病理资料（包括患者性别、年龄、肿瘤临床分期、采取的临床治疗方案及其疗效等）。
应用K-ras基因的聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）扩增及测序法检测KRAS基因第12、13密码子突变状态，并对比KRAS基因第12、13密码子突变与大肠癌患者临床病理特征、贝伐单抗治疗效果及生存时间的关系。
早期大肠癌发病主要基因研究进展
［ ２ Ｔｏ ｔｕｉＮ，Ｙ ｓ ｉａＮ，Ｔａ ａｉＴ，ｅ １ Ｅ ａａ ｏ ｅ １］ ｍａｓｒ ｏｈｄ ｋｇ ｔａ． ｄｒｖ ｎ ，ａ
ｎｅ ｙ ｄ ｃ ｓａ ａｎｓ ｓ ｈｅ ａ ｗｌ ｅ ｅ ｏ ｅ ａ ｉ ａ ｃ ｖ ｎ ｅ ，ｐ ｏ ｅ ｔ ｇ ｉ ｔｉｅ ｍｉ －
山 西 医 药杂 志 ２ １ ０ ２年 １月 第 ４ １卷 第 １期 上 半 月 Ｓ ａ ｘ ｄＪＪｎ ａｙ２ １ ， １ １ Ｎｏ １ｔｅＦｒｔ ｈｎｉ Ｍｅ ，ａ ｕｒ ０ ２ Ｖｏ．４ ， ． ｈ ｉ ｓ
・４ ・ ３
Ｒａ ｃ ｌＢｉ ｌ ｇ ｎ ｅ ｉｉ ｅ ｄｉａ ｏ ｏ ｙ ａ ｄ Ｍ ｄ ｃ ｎ ，２ ０ ０ ５，３９ ８） １ ０ — １ ６ （ ： １９１ １ ．
一
０
肝转移是 大肠 癌 转移 最 长见 的部位 。万琳 琳 和李 志
・
４ ・ ４
山西医药杂志 ２１ ０ ２年 １月 第 ４ １卷 第 １期 上 半 月 Ｓ ａ ｘ Ｍｅ ，ａ ｕｒ ０ ２ Ｖ １ １Ｎｏ １ｔｅＦｒｔ ｈｎ ｉ ｄＪＪｎ ａｙ２ １ ， ｏ．４ ， ． ｈ ｉ ｓ
列 的 方 式 使 ｐ ３失 活 。在 一 些 肿 瘤 中 ， 一 或 ２个 ｐ ３位 ５ 单 ５ 点 的 丧 失 降 低 四聚 体 浓 度 ， 义 突 变 造 成 ｐ ３翻 译 中 断 ， 无 ５ Ｃ
端 酸 性 结 构 域 的 丢 失 影 响 四 聚 体 形 成 ； 常 见 的 突 变 是 错 最
义 突 变 ， 生 型 与 突 变 体 形 成 更 稳 定 的 四 聚 体 ， 失 正 常 功 野 丧 能而失去原有抑制功 能 ， 会导 致 Ｄ 就 ＮＡ 异 倍 体 产 生 ， 后 随 就 会 出 现 肿 瘤 ［ 。 林 虎 ｌ 提 及 ｐ ３基 因 的 缺 失 或 突 变 与 １ 仝 ］ ２ ］ ５ 结 直肠 癌 的 发 生 发 展 有 关 ， 肠 癌 ｐ ３基 因 的 缺 失 率 为 大 ５
2020年结直肠癌的研究新进展(最全版)
2020年结直肠癌的研究新进展（最全版）WHO国际癌症研究机构发布的2020年全球最新癌症负担的数据显示，全世界有超过193万人被新确诊为结直肠癌，占全球新确诊癌症人数的9.7%。
在2020年，中国有超过55万人新患结直肠癌，占中国新确诊癌症人数的12.2%。
值得注意的是女性结直肠癌的死亡人数仅次于肺癌，已成为中国女性癌症死亡的第二大原因。
因此，深入了解结直肠癌的研究新进展，对结直肠癌的早诊断、早治疗、早预防具有重要意义。
在此，笔者就结直肠癌在2020年的研究新进展作简要回顾。
病因学及发病机制新发现结直肠癌的发病是涉及多因素、多步骤参与的复杂过程。
（一）饮食与结直肠癌2020年3月，发表在Gastroenterology的一项研究在动物水平上探讨了西式饮食与结肠癌术后复发的关联。
芝加哥的学者将雄性BALB/c 小鼠随机分为两组，分别接受西式饮食（高脂、低纤维素、低矿物质和维生素）或者标准饮食持续4周，行结直肠切除术和吻合术。
术后第1天给予含有鼠源性肠球菌（e2株）灌肠，第2天给予小鼠结肠癌细胞（CT26）灌肠。
第21天后发现，接受西式饮食干预组中，88%的小鼠发生了结直肠肿瘤，接受标准饮食组中仅30%的小鼠发生结直肠肿瘤。
因此提出西式高脂饮食方式是促进结直肠癌手术后吻合口肿瘤复发的高危因素。
近年来，我国结直肠癌的发病率和死亡率逐渐升高，并且呈年轻化趋势，这与我们城市居民的饮食结构和生活方式逐渐西方化密不可分。
2020年12月，来自剑桥的Ömer H. Yilmaz团队在Trendsin Endocrinology&Metabolism发表的综述中提出高糖高脂肪的西式饮食通过调节胰岛素/IGF-1及酮体代谢信号通路影响肠道干细胞的数量和功能，进而促进结直肠癌的发生。
高脂肪的西式饮食习惯、吸烟、体重增加和肥胖、糖尿病和大量饮酒，都和结直肠癌的发生密切相关。
因此，鼓励居民调整饮食方式，避免高脂饮食，增加富含纤维的蔬菜水果和谷类膳食，适量运动等有利于预防结直肠癌。
第九节 大肠癌
中国结直肠癌发病有多少？
1980年 1985年 2002年 2005年
7.98万 9.12万 15.1万 17.2万
+14.2% +65.6% +13.9%
每年递增4.2%（上海，1973-1993年）
杨玲等.中国卫生统计，2005；22（4）：218-231
中国结直肠癌发病与死亡数
发病（万） 死亡（万）
第九节 大肠癌
一、流行病学
发病率
西方发达国家最高，大肠腺癌的患病比例大约20： 1，美国每年新发病例已超过155000例，占所有癌 肿的15%
亚洲、非洲及拉丁美洲的发病率相对较低
我国在各种恶性肿瘤死因中占第5位
大肠癌发病率呈上升趋势，在女性有可能超越胃癌 成为第一癌肿，而在男性则可能居于肺癌、胃癌之 后成为第三位癌肿
N：N0 无淋巴结转移 N1 1-3个淋巴结 N2 ≥4个
M：M0 无远处转移 M1 有远处转移
鉴别诊断
• 溃疡性结肠炎 长段病变 多数溃疡 活检 • Crohn病 多段或仅一处受累 活检 • 慢性痢疾 长段病变 细菌培养 • 肠结核 多在回盲部 活检 • 肉芽肿性炎症 少见 活检 • 淋巴瘤 活检 • 直肠孤立性非特异性溃疡 少见 活检
一般如不治疗至30岁时约一半会发生癌变，癌变率 可高达100%，息肉数＞100个
二、病 因
（2）腺瘤性息肉： 大肠癌的“腺瘤-癌”发展顺序已被大多数学者所
接受，约占大肠癌70% 腺瘤的体积愈大癌病率愈高，当腺瘤的直径超
过2cm时其癌变可能即达30%，而直径小于0.5cm的 腺瘤癌变率仅为1%
腺瘤中含有绒毛结构者癌变机会比纯粹的管状 腺瘤要高，多发性腺瘤的癌变机会要比单个腺瘤高。