人工绝经后雌激素补充治疗原则-张绍芬

人工绝经后雌激素补充治疗原则张绍芬复旦大学附属妇产科医院内容提要无论是恶性肿瘤患者因根治性手术切除了卵巢或通过放、化疗导致卵巢组织破坏而功能衰竭；或者是良性疾病患者因疾病严重，病灶弥漫，卵巢被广泛破坏而不得已切除，所导致的人工绝经均严重影响妇女的生活质量。

人工绝经后雌激素补充治疗可以改善血管舒缩症状与泌尿生殖道萎缩症状，预防骨质疏松和心血管疾病，从而提高生活质量。

根据疾病的性质，合理掌握HRT适应证、禁忌证和慎用情况，权衡利弊、低剂量、个体化应用，采用多学科协作管理，注意随访及监护并与其他健康措施联合使用，人工绝经妇女可以从HRT中获得最大益处并使风险降到最低。

单用雌激素是人工绝经患者HRT的核心环节；视个体特点，有时雌、孕激素连续联合应用也是一种必要的选择。

概论围绝经期妇女健康是重要的公共健康问题。

据统计，在占我国总人口约11％的40 ～59岁的女性中，50％以上存在绝经相关症状或疾病，包括潮热盗汗、失眠、烦躁、阴道干燥、性交疼痛及骨质疏松、心血管疾病、老年痴呆等。

已经认识到围绝经期与绝经后期激素补充治疗是此期综合治疗策略的重要组成部分，可明显改善此期患者的生活质量。

除自然绝经的女性外，我国还有不少因妇科疾病尤其是妇科恶性肿瘤通过手术或放、化疗导致人工绝经的患者，其中不乏较年轻的女性，她们的绝经症状往往更加严重，她们的生活质量同样值得关注。

如何对人工绝经的患者正确地个体化地行施雌激素补充治疗，改善其生活质量，且不增加疾病的复发，不降低肿瘤患者的总生存期，同样也是值得我们重视和深入研究的重要健康问题。

一、有关绝经名词的定义与人工绝经世界卫生组织人类生殖特别规划委员会于1994年6月14日-17日在日内瓦召开有关90年代绝经研究进展的会议，推荐有关绝经名词的定义：1.自然绝经(natural menopause)：指卵巢内卵泡用尽，或剩余的卵泡对促性腺激素丧失反应, 不再发育分泌雌激素而刺激内膜生长,月经永久停止来潮。

绝经年龄取决于卵巢内的卵泡数。

从胎儿晚期开始卵泡逐渐减少，经妇女生殖期到卵泡用尽或对促性腺激素丧失反应即绝经。

追朔最终月经（final menstrual period,FMP）确实发生在一年或更长的时间以前，方可认为是绝经。

2.围绝经期(perimenopause)：指40岁左右任何时期开始出现接近绝经的内分泌学、生物学与临床特征时起至绝经后12 个月内。

建议停用“更年期”避免混淆。

3.绝经过渡期(menopause transition)：指月经开始改变至最终月经前的阶段。

4.绝经前期(premenopause)：过去用于绝经前一或二年，现推荐为绝经前整个生育期。

5.绝经后期(postmenopause)：指最终月经后的时期。

6.过早绝经(premature menopause)：现一般均用40岁作为界限，40岁前绝经为过早绝经。

判定过早绝经或闭经可测定FSH及雌二醇水平，FSH≥40miu/ml及雌二醇〈150Pmol/l为绝经。

7.人工绝经(induced menopause)：指手术切除双侧卵巢(同时切除或不切除子宫)或有其它停止卵巢功能的方法如化疗、放疗等。

单独切除子宫而保留双侧卵巢者，不作为人工绝经；切除子宫而保留一侧卵巢者亦不能列为人工绝经，因一侧卵巢仍有功能。

没有月经，什么时候算绝经，需要根据临床表现与激素测定。

二、人工绝经患者的内分泌变化与临床表现自然绝经是卵巢功能衰退走向衰竭，女性一般都经历由绝经过渡期至绝经的自然过程，即使在绝经后早期，卵巢间质细胞与肾上腺仍能分泌一定量的雄激素，绝经后晚期随增龄与衰老过程，雄激素水平下降。

与自然绝经不同，人工绝经尤其是手术绝经，由于卵巢的切除，卵巢分泌性激素的功能完全丧失，往往在术后迅速产生绝经症状，对于较年轻的女性尤为突出。

对于使用放、化疗导致人工绝经者也同样因卵巢功能的破坏而导致明显的绝经症状。

测定FSH及雌二醇水平，FSH≥40miu/ml及雌二醇〈150Pmol/l 。

人工绝经导致卵巢及全身内分泌失衡和雌激素缺乏，可以产生一系列绝经相关的问题或疾病。

主要包括血管舒缩症状如潮热、多汗、失眠、情绪不稳定、抑郁等；泌尿生殖道萎缩症状如尿频、尿痛、性交痛等，尤其当阴道经过放射治疗时，可产生阴部挛缩，使症状更加重；还有骨关节痛、骨量下降、骨质疏松等。

远期主要是绝经后骨质疏松性骨折、心血管疾病及老年痴呆症风险增加。

这些问题和疾病常比自然绝经引起者更严重。

临床需要手术切除卵巢或需放、化疗治疗的主要为妇科恶性肿瘤患者，如卵巢癌、子宫内膜腺癌及子宫颈癌等。

由于近年来妇科恶性肿瘤呈年轻化趋势，绝经前患者乃至绝经后早期的患者人工绝经后均会出现上述一系列症状，严重影响患者的生存质量。

子宫内膜异位症虽然是一种良性疾病，但近来发病率增加，由于其复发率高，一些患者由于病情久治未缓解而最后作了根治性手术，对因内异症行手术绝经患者的生活质量同样值得我们关注。

三、人工绝经后雌激素补充治疗的益处与风险激素补充治疗（HRT）是当机体缺乏性激素，并因此发生或将会发生健康问题时外源性地给予具有性激素活性的药物，以纠正与性激素不足有关的健康问题。

激素治疗（Hormone Treatment,HT）是针对与绝经（包括人工绝经）相关健康问题的必要医疗措施。

“HT”这一术语包括了雌激素、孕激素、联合疗法和替勃龙等各种激素治疗。

雌激素是HRT的中心环节。

HRT已有半个多世纪的国内外临床应用的历史，近年来国际上大规模随机对照的临床研究，更从循证医学方面丰富了人们的认识。

随着对WHI临床研究资料分层再分析，近期国际绝经协会、亚太更年期协会及我国中华医学会妇产科分会绝经学组均相继发表了新的立场观点，为HRT的临床应用作出了原则性的建议和意见。

激素治疗的益处：更年期症状HRT仍然是对血管舒缩症状和雌激素缺乏引起的泌尿生殖道症状最有效的治疗方法。

生活质量和性功能是治疗衰老时考虑的最关键的因素。

使用个体化的HT（包括在需要时使用雄激素）既可以改善性功能也可以改善总的生活质量。

绝经后骨质疏松为静静的杀手，流行病学调查显示，约 1/3的50 岁以上的中国妇女有脊椎部位的骨质疏松;约 1/3的50岁以上的女性一生可遭受一次或更多次椎体骨折。

如发生髋部骨折则有约30％的患者可能因并发症如静脉栓塞、感染等原因死亡;约30％的患者可能致残，需在轮椅上度过终生；只有约三分之一的人能恢复到原来的功能状态。

HT可以降低所有骨质疏松相关性骨折的发生率，包括椎骨、髋骨骨折，甚至对骨折低风险发生率的病人也有效。

根据关于疗效、花费和安全性的最新资料，对绝经后妇女特别是小于60岁的妇女，HT可以作为适合的一线治疗来防止骨折风险增加和阻止过早绝经的妇女骨质丢失。

不推荐单纯为了预防骨折而在60岁以上的人群中开始使用HT。

心血管疾病心血管疾病是导致绝经后妇女患病和死亡的主要原因。

主要的初级预防方法（除了戒烟和控制饮食）有：减轻体重、降低血压、控制血糖和血脂。

有证据表明，如果从绝经前后就开始使用HT并且长期持续（经常作为“机会窗口”被提到），可能有心血管保护作用。

HT可以显著降低糖尿病的风险，并且通过改善胰岛素抵抗状态，对其他心血管疾病的风险因素如高血脂和代谢征也有效。

其他的益处HT对结缔组织、皮肤、关节和椎间盘都有益。

HT可以减少结肠癌的风险。

最近，体内随机对照神经显像实验表明，在年轻女性和中年女性，脑功能受到卵巢功能的正常的变化的调节；卵巢激素的急速丧失会增加神经元细胞膜的破裂；卵巢功能的急速抑制与对记忆至关重要的脑区的激活功能下降有关。

在绝经前后或在比较年轻的绝经后妇女中使用HT，可以降低阿尔茨海默病的风险。

激素治疗的风险：乳腺癌不同国家乳腺癌的发病率也不同。

因此，现有的资料不一定具有普遍性。

乳腺癌和绝经后激素治疗的相关程度仍有争论。

乳房摄片密度基础值和乳腺癌发病风险有关。

这不一定适用于由激素治疗引起的乳房摄片密度增加。

联合雌孕激素治疗会引起乳房摄片密度的增加，这可能会妨碍对乳房摄片作出诊断性的解释。

WHI针对平均年龄63岁的老年妇女的研究证实雌孕激素联合应用可增加乳腺癌的发生率，并发现5 年以上对乳腺癌发生的负面影响增加；但单用雌激素达7年不会增加乳腺癌发生危险，甚至稍有下降。

中华医学会妇产科学分会绝经学组2009年发表的关于绝经过渡期和绝经后期激素补充治疗临床应用指南，以下简称《指南2009》，也指出，雌激素/孕激素治疗达3～5年不会显著增加患者终生乳腺癌的发生危险；WHI研究雌孕激素联合治疗组证实，即使增加风险，其危险也是很小的（小于每年0.1%）。

国际绝经学会也指出“与合成孕激素相比，微粒化黄体酮和地屈孕酮联合口服或经皮吸收雌激素治疗4年以上甚至8年并不增加乳腺癌风险或降低其风险”，表明不同药物选择对乳腺的作用和影响是不全相同的。

子宫内膜癌使用无对抗的雌激素会对子宫内膜产生剂量依赖性的刺激。

有子宫的妇女需补充使用孕激素。

雌孕激素连续联合治疗可以使子宫内膜增生和内膜癌的发病率比普通人更低一些。

采用直接的宫内释放系统可能有更多的优点。

低/极低剂量的雌孕激素治疗方案可以使子宫内膜刺激更小，出血也更少。

血栓栓塞和心血管事件和HT相关的严重的静脉血栓栓塞风险随着年龄增加（尽管60岁以前很小），并与肥胖和血栓形成倾向正相关。

较晚使用标准剂量HT的人可能冠状动脉事件的风险会有短暂的轻度增加。

中风的风险和年龄有关。

在60岁以后HT可能会增加中风的风险。

总之，HRT的安全性很大程度上依赖于年龄，小于60岁者安全性较高。

在有明确指征的情况下使用，有很多潜在益处，而且风险很小。

人工绝经的较年轻患者多是因妇科肿瘤尤其是恶性肿瘤不得已通过手术、放疗或化疗造成人工早绝经状态。

随着恶性肿瘤的治疗学的长足发展，许多年轻患者有可能长期生存。

是否能通过合理应用HRT提高妇科恶性肿瘤患者术后生活质量已经成为一个具有挑战性的课题。

根据疾病的性质与循证医学的证据，针对不同患者进行个体化利益和风险的评估，确定能否使用HRT并重视必要的HRT过程中的医疗监护。

这将使人工绝经患者明显改善生存质量，不增加复发风险，没有降低无进展生存期和总生存期的危险，从而获得最大利益而使风险降至最小。

四、人工绝经后雌激素补充治疗的决策：适应证、禁忌证、慎用情况中华医学会妇产科学分会绝经学组2009年指南通过的绝经后HRT适应证为：1、绝经相关症状（A级推荐）；2、泌尿生殖道萎缩相关的问题（A级推荐）；3、有骨质疏松症的危险因素（含低骨量）及绝经后骨质疏松症（A级推荐）。

对照手术切除双侧卵巢或化疗、放疗等停止卵巢功能导致的人工绝经患者基本上均具有以上3条适应证。

2009年指南通过的HRT禁忌证为：1、已知或怀疑妊娠；2、原因不明的阴道出血；3、已知或怀疑患有乳腺癌；4、已知或怀疑患有与性激素相关的恶性肿瘤；5、患有活动性静脉或动脉血栓栓塞性疾病（最近6个月内）；6、严重肝肾功能障碍；7、血卟啉症、耳硬化症、系统性红斑狼疮；8、脑膜瘤（禁用孕激素）。