江南大学科技成果——长效重组多肽、蛋白质药物的开发
客座编辑团队介绍
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佚名
【期刊名称】《食品与生物技术学报》
【年(卷),期】2022(41)10
【摘要】江南大学酶技术与工程团队是“轻工技术与工程”“食品科学与工程”
国家一流学科的核心团队之-O团队首席专家吴敬教授为国家杰出青年基金获得者、教育部国家级人才(特聘教授).团队目前拥有教授3名,副教授1名,讲师及助理研究员4名,研究助理1名,博士及硕士研究生60余名。
团队依托食品科学与技术国家
重点实验室、粮食发酵与食品生物制造国家工程研究中心、工业生物技术教育部重点实验室等高水平基地平台,重点聚焦分子酶学、酶工程、基因工程和发酵工程等
研究领域,开发新型发酵产品及功能性食品,具体研究内容包括:新型酶制剂的挖掘及基因鉴定、蛋白质分子设计与定向改造、基因工程高效表达系统构建、发酵过程优化与控制和酶催化和生物转化技术等。
【总页数】1页(PF0004)
【正文语种】中文
【中图分类】TS2
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PTH融合蛋白研究进展
输系统。另有研究表明，门Ｈ（１—３４）的Ｎ一末端区域
比Ｃ．末端区域相对保守：Ｎ．末端许多位点还未发 现功能性的替换，如Ｖａｌ２、ｌｉｅ５、Ｍｅｔ８、Ｈｉｓ９等，有些 位点可以被替换掉，但是生物活性会大大下降．如 Ｓｅｒｌ、Ｓｅｒ３等。内部区域残基（１３—１６）和Ｃ．末端螺旋 （１７～３０）相对不保守。半数以上可以进行适当的侧 链化学修饰，如若将２７位正电荷去除有助于稳定 螺旋结构【Ⅻ。
Ｆｃ段融合蛋白、６ｘＨｉｓ Ｔａｇ融合蛋白、６一半乳糖苷酶 融合蛋白、ｔｒｐＥ融合蛋白、谷胱甘肽Ｓ一转移酶 （ＧＳＴ）融合蛋白以及硫氧还蛋白（Ｔｒｘ）融合蛋白等。 而人血清白蛋白（ＨＳＡ）则由于本身特殊的优点。更 适合于充当长效融合蛋白类药物的融合载体１１６１。 ＨＳＡ是包含５８５个氨基酸残基的单链无糖基化的 球形蛋白质。分子量６５ ｋＤ。它是人血浆中含量最 高的单一蛋白质（达４０ ｇ／Ｌ），在体内有维持血液渗 透压，运输营养和其它重要生物物质的作用。ＨＳＡ 本身是许多内源因子和外源药物的载体．药物和血 清白蛋白结合后．可以减少其生物利用度，增加在 体内的半衰期至１９ ｄ之久。 人血清白蛋白融合技术具有明显的优点，包括 ＨＳＡ与目标蛋白在胞内经蛋白翻泽系统通过肽键 连接．不需额外的体外处理；ＨＳＡ表达水平较高，与
３．２．１
月ＦＤＡ向开发者ＮＰＳ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ发出该药物可 以被批准的意见书；２００６年４月２４日，欧盟已批 准该药物上市，用于治疗妇女绝经后骨质疏松症。 这种重组体与天然甲状旁腺素的氨基酸组成和生 物活性均一致，具有硅著的骨同化作用，不仅增加 骨量，且可增加骨机械应力，有效预防骨折发生。它 与人体内发挥生理作用的ＰＴＨ氨基酸序列完全一 致，因此副作用小于ｒｈＰＴＨ（１．３４），拓展应用范围 的空间较大，在国外所进行的临床前研究中发现
江南大学科技成果——精氨酸脱亚胺酶及瓜氨酸的生物制备
江南大学科技成果——精氨酸脱亚胺酶及瓜氨酸的
生物制备
成果简介
精氨酸脱亚胺酶，简称ADI，它能将精氨酸水解，生产瓜氨酸和氨，是生物体中参与尿素循环而起作用的酶。
基于这个反应机理，目前精氨酸脱亚氨酶一方面可用于功能性氨基酸L-瓜氨酸的生物制备；另一方面可作为药物用于癌症诸如肝细胞癌、黑色素细胞癌、肾癌等以及一些病毒感染的治疗。
瓜氨酸是一种非蛋白质氨基酸，具有抗衰老、增强免疫力、提高运动员力量与耐力、增加创伤愈合和改善微循环等功能。
本项目通过菌种筛选获得一株高产精氨酸脱亚酶的粪肠球菌菌株，通过分子改造，获得适合人体生理条件的精氨酶脱亚酶，可用于医药；利用粪肠球菌来源的精氨酸脱亚氨酶可用于瓜氨酸的生物制备，瓜氨酸产量可达到250g/L以上，底物精氨酸的摩尔转化率100%。
创新要点
成功开发了具有自主知识产权的精氨酸脱亚胺酶生产菌株及瓜氨酸制备工艺，达到或超过国际先进水平。
授权专利
一株产瓜氨酸的菌株及用该菌株生物合成瓜氨酸的方法，ZL201210012036.2；一株产瓜氨酸的菌株及用该菌株生物合成瓜氨酸的方法，ZL201210012037.7。
江南大学科技成果——微生物转化生产L-鸟氨酸的关键技术
江南大学科技成果——微生物转化生产L-鸟氨酸的关键技术成果简介L-鸟氨酸是细胞内重要代谢化合物，近来研究发现L-鸟氨酸可刺激脑垂体分泌生长激素，促进蛋白质合成及糖与脂肪的分解代谢。
此外，以鸟氨酸为原料制备的依氟鸟氨酸，能抑制多胺合成，延缓肿瘤细胞生长，是颇具前景的新型抗癌药物。
L-鸟氨酸除了在医药上作为试剂与注射液外，通常还用于配制保肝、强身、解毒的营养剂以及生产消除疲劳的发泡饮料。
而酶法转化精氨酸生产鸟氨酸具有工艺简单、周期短、耗能低、专一性强、收率高、提取方便等优点，因而受到越来越多的关注。
技术指标
工程菌经过培养6h后，ARG酶活可达到177.3U/mL；在4h的催化周期内，L-鸟氨酸产量为112.3g/L，对精氨酸摩尔转化率为87%。
产品性能无副产物，纯度高。
创新要点以耐高温酶为催化剂，大大提高了反应速率，大幅度缩短了生产周期。
效益分析根据目前技术水平，初步估算生产综合成本约10万元/吨，目前市场定价约为14万元/吨。
以1000吨生产规模计算，毛利润可达4000万元/年。
应用情况L-鸟氨酸因其多功能的保健作用，广泛应用于食品、医药和工业领域。
授权专利一种产精氨酸酶工程菌的构建及应用该菌生产L-鸟氨酸，201310658955.1。
江南大学科技成果——食品加工中生物毒素控制创新技术与应用
江南大学科技成果——食品加工中生物毒素控制创新技术与应用项目简介本项目经江南大学完成，成功扭转了我国长期以来食品企业规模化脱毒技术和设备不足的局面，获2018年度江苏省科技进步奖一等奖。
主要创新内容及技术突破构建了高效抑制产毒真菌生长并降解毒素的食品级发酵菌株：针对传统发酵工艺，构建了基于自主知识产权的降解菌株稻壳固定化技术和生物酶定向脱毒技术，实现毒素形成的源头控制；建立了毒素降解中间产物潜在毒性传感评价新体系：针对消减过程中毒素毒性效应变化，构建基于毒性靶点基因、特异性生物蛋白、代谢标志物的细胞微流控和荧光传感技术，实现毒素降解过程中产物潜在毒性及联合毒性效应的高效评价；创制了毒素高效去除与降解一体化技术：针对单一化学降解对组分本身的破坏，构建高频超声、磁分离协同纳米催化降解一体化技术，实现降解过程中毒素产物有效控制。
系统集成工业化生产脱除设备及现场检测装置：集成产毒基因茎环探针、离子液体介导及端面场效应增强材料，建成工业化“超声+臭氧”毒素稳定去除装置，形成主动干预调控技术策略，实现了产业化推广应用。
标志性成果及重大应用项目已获授权核心发明专利20件（国际专利1件），形成了围绕毒素快速识别、准确评价、主动控制的技术链条；最大化利用粮食资源，同时有效避免进一步的经济损失和社会影响，保障粮油食品的安全；成果经中国轻工联合会鉴定，达到国际领先水平；国内外专业期刊发表论文82篇（SCI收录56篇）；出版著作2部；形成国家、行业标准4项。
项目在国家重点支持粮油产业化龙头企业-山东金胜粮油集团有限公司、国家农业产业化重点企业江苏三零面粉有限公司等4家公司进行产业化应用和市场推广，扭转了我国长期以来食品企业规模化脱毒技术和设备不足的局面。
2016年至2017年底，直接新增销售383058.7万元，新增利润12214.3万元。
江南大学科技成果——手性氨基酸的微生物高效生产方法
江南大学科技成果——手性氨基酸的微生物高效生产方法成果简介手性氨基酸作为最重要的原料和中间体，市场规模也越来越大。
本项目研发的手性氨基酸包含L-2-氨基丁酸、D-苏氨酸、L-天冬酰胺、L-叔亮氨酸、L-色氨酸等。
2-氨基丁酸是一种非天然的氨基酸，是一种重要的化工原料，被用作为多种手性药物合成中的重要中间体，包括抗结核药物乙胺丁醇、布瓦西坦和抗癫痫药物左乙拉西坦。
D-苏氨酸是天然氨基酸L-苏氨酸的光学异构体，是一种非天然氨基酸。
主要应用于手性药物、手性添加剂和手性助剂等领域，在制药行业作为手性合成的手性源，主要用于生产新型光谱抗生素、D-苏氨醇和多肽合成过程的苏氨酸保护剂。
L-天冬酰胺是常见的20种氨基酸之一，在食品、医药、化工合成、微生物培养等领域广泛应用。
L-天冬酰胺可以作为添加剂用于清凉饮料，，同时在肿瘤治疗及蛋白质糖基化中扮演重要角色。
L-天冬酰胺常用于氨基酸输液，以及具有降压、平喘、抗消化性溃疡、胃功能障碍等功能，并可用于治疗心肌梗死、心肌代谢障碍、心力衰竭、心脏传导阻滞、疲劳症等。
此外，L-天冬酰胺也是微生物培养和动物细胞培养重要的添加剂。
L-叔亮氨酸是一种非蛋白原的手性氨基酸，由于叔丁基的空间位阻大，叔亮氨酸的衍生物可在不对称合成中作为诱导不对称的模板。
随着不对称合成的发展，叔亮氨酸的应用也非常广泛。
又由于占空间大的叔丁基链及其疏水性，它在多肽的合成中能够很好地控制分子构象，增加多肽的疏水性和受酶降解的稳定性，因此在药物和生物应用中正迅速地发展，用于抗癌、抗艾滋病等药物和生物抑制剂及肽等。
创新要点通过构建稳定的生物催化转化体系，能够实现高效催化合成上述L-2-氨基丁酸、D-苏氨酸、L-天冬酰胺、L-叔亮氨酸，光学纯度高，同时分离纯化简单；构建成熟的发酵工艺能够高效生产L-色氨酸。
推广应用情况该技术生产产品可应用于食品添加剂、医药中间体以及饲料添加剂行业，具有较大应用潜力。
江南大学科技成果——微生物转化生产胍基丁胺的关键技术
江南大学科技成果——微生物转化生产胍基丁胺的
关键技术
成果简介
胍基丁胺是一种多胺，在精氨酸脱羧酶（ADC）作用下L-精氨酸脱羧的产物，它几乎分布于哺乳动物体内所有的器官和组织，具有降血压、利尿、抗炎、调控细胞增殖等多种生理功能，因此是一种重要的医药中间体，具有较高的商业价值（50万/吨）。
其硫酸盐对动物吗啡依赖性具有戒断作用，是极具开发价值的戒毒类药物。
目前工业上合成胍基丁胺的生产方法主要为化学法，该方法具有高污染、生产条件苛刻、安全性差等缺点。
本研究建立了一种运用重组精氨酸脱羧酶（ADC）生产胍基丁胺的绿色环保新方法。
通过基因工程手段，构建了一株L-精氨酸脱羧酶高产菌株。
技术指标100g/L的L-精氨酸经5h转化，胍基丁胺产量可达52.02g/L，转化率69.6%。
产品性能无副产物，纯度高。
创新要点周期短、安全性高。
效益分析根据目前技术水平，初步估算生产综合成本约12万元/吨，目前市场定价约为42万元/吨。
以100吨生产规模计算，毛利润可达3000万元/年。
应用情况作为一种医药中间体，广泛应用于保健品和医药行业。
授权专利一种利用高产精氨酸脱羧酶的重组菌生产胍基丁胺的方法，201510535382.2。
江南大学科技成果——微生物转化生产磷脂酰丝氨酸的关键技术
江南大学科技成果——微生物转化生产磷脂酰丝氨
酸的关键技术
成果简介
磷脂酰丝氨酸（PS），又称二酰甘油酰磷酸丝氨酸，是一类普遍存在的磷脂，通常位于细胞膜的内层，尤其是大脑细胞膜的重要组成成分之一。
它能调控大脑的各项功能正常运作，起到调节血脂、改善记忆、健脑益智、以及延缓衰老等作用。
但天然存在的磷脂酰丝氨酸很少，提取工艺繁杂，并且安全性受到人们的质疑。
生物酶法制备磷脂酰丝氨酸具有反应条件温和、环境友好、产品质量好等优点，近年来受到越来越多的关注。
本研究室通过基因工程手段，大肠杆菌中异源表达了磷脂酶D基因，以粗话生产磷脂酰丝氨酸。
目前，该研究正在进行蛋白质工程改造及各项优化，以提高底物转化率。
技术指标转化2h，添加43.8U/g磷脂酶D，所得磷脂酰丝氨酸产量为102.4g/L，转化率为94.3%。
产品性能无副产物，纯度高。
创新要点周期短、安全性高。
效益分析根据目前技术水平，初步估算生产综合成本约14万元/吨，目前市场定价约为20万元/吨。
以100吨生产规模计算，毛利润可达600万元/年。
应用情况作为一种生物活性物质，广泛应用于食品、保健品、医药以及饲料行业。
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江南大学科技成果——长效重组多肽、蛋白质药物的开发项目简介
利用结构生物学和生物信息学手段设计融合蛋白的构建方式，通过生物制备获得融合蛋白，结合生物反应器工程技术和生物过程智能控制技术，建立大规模制备融合蛋白的工艺，实现长效药物蛋白的生产和临床应用。
其中长效多肽/蛋白类药物的发酵水平达1g/L，纯化得率达20%，体内半衰期较第一代基因工程药物提高30倍以上。
通过国家科技重大专项新药创制、“863”计划、自然基金、上海市登山计划的资助，开发了重组基因工程药物长效化技术-白蛋白融合技术。
该技术通过构建药物蛋白与人血清白蛋白的杂合分子，增大药物蛋白的分子量，改善药物的免疫源性，提高药物蛋白作用的半衰期和生物利用度。
创新要点
解决了第一代基因工程药物普遍存在的体内作用半衰期短、药物蛋白利用率低和治疗费用高等问题。
效益分析
资金需求总额800万元。
本项目已具备规模化的产业发展条件，设计的生产线年生产能力可达到6000万元以上，利润率在35%以上。
推广情况
通过该技术，目前已经实现了干扰素（IFNα和IFNβ）、胰高血糖素样肽1（GLP-1）、人集落刺激因子（G-CSF）、B型利尿钠肽（BNP）、甲状旁腺素（PTH）、白介素2（IL2）及白介素24（IL24）的一批临床
药物的长效化。
现与山东齐鲁制药、江苏金丝利、上海华新等多家制药企业合作。
授权专利
人C-型利尿钠肽与人血清白蛋白的融合蛋白的制备方法及产品，200710020890.2。