抗癌药物的种类

治疗策略(4)
• 综合治疗
– 序贯疗法(sequential therapy)
• 先化疗后放疗 ——远程转移为主或晚期肿瘤 • 先放疗后化疗 ——局部蔓延、区域淋巴结转移为主或早期肿瘤
– 同时疗法(concurrent therapy)
• 局部化疗与放疗增敏结合 • 减少最佳剂量防止毒性相加 • 低铂用于放疗增敏而减少局部复发、高铂用于减少远程转移
使用止泻药、大便 软化剂和轻泻药 食物中增加纤维含 量和水份
治疗目的与治疗形式(3)
• 姑息化疗(palliative chemotherapy)
– 用于无法治疗的癌症 – 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命 为目的 – 治疗形式：
• 全身性化疗 • 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 • 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌
• 减少损伤：肛管癌、膀胱癌、乳腺癌、喉癌、骨肉 瘤、软组织肉瘤等 • 改善预后：非小细胞肺癌、食管癌、胃癌、宫颈癌、 卵巢癌、鼻咽癌及其它头颈癌
治疗目的与治疗形式(3)
• 姑息化疗(palliative chemotherapy)
– 用于无法治疗的癌症 – 以减轻患者痛苦、提高其生存质量、延长寿命 为目的 – 治疗形式：
– 每个疗程至少应包括几个细胞增殖周期
• 增殖周期短的肿瘤 绒毛膜上皮癌、急性淋巴细胞白细胞、非洲儿童淋 巴瘤、部分小细胞肺癌 • 增殖周期相对较短的肿瘤 恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤
治疗策略(3)
• 联合治疗
– 选用单独作用时证明对该种癌症有效的药物 – 尽量选择两种以上作用机制不同的药物 – 周期非特异性药物与作用于不同时相的周期特 异性药物配伍 – 选择毒副作用不同的药物进行配伍
• 全身性化疗 • 胸腔内、腹腔内、心包内给药治疗癌性积液 • 肝动脉介入化疗治疗晚期肝癌
– 适用肿瘤：
• 非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食 管癌、头颈癌等
毒副作用及其处理(1)
大类
骨髓抑制
症状
白细胞减少，血小板降 低，少严重贫血
药物
III级以上：蒽环类、氮芥、鬼 臼毒素类、长春花碱、异长 春花碱、长春酰胺、氮烯咪 胺、卡铂 严重延迟性骨髓抑制：亚硝 脲类、丝裂霉素、甲基苄肼 血小板减少：乐铂 a）顺铂、氮烯咪胺、放线菌 素D、氮芥类；b）环磷酰胺、 亚硝脲、蒽环类、异环磷酰 胺、阿糖胞苷；c）博莱霉素、 5-Fu、长春花碱、长春新碱
甲基苄肼、氮烯咪胺、揽香烯乳注射液、安丫啶 甲状腺素 甲状腺激素链黑霉素、新制癌菌表 其它
抗癌药物作用机理(1)
6-巯嘌呤 6-硫尿嘌呤 IMP IMP
dUTP
5-Fu 氨甲碟呤 dTMP
CMP CMP 羟基脲
dCMP
AMP AMP
GMP GMP
dAMP dAMP 阿糖胞苷 DNA
dGMP dGMP
抗癌药物的合理应用
• • • • • 药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学 治疗策略 治疗目的与治疗形式 毒副作用及其处理 药师在癌症治疗中的作用
药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学
• 肿瘤细胞增殖的特点
– 指数性生长 – 经30次倍增后，细胞数可达109，重约1g，直 径约1cm，形成可诊断的病灶 – 病灶的出现约需数月～数年 – 再经10次倍增，肿瘤负荷达1012，重约1kg， 多数患者致死 – 早期根治性治疗，治愈几率大
– 交替疗法(alternating therapy)——“三文治”法
• 化疗——放疗——化疗 • 急性毒副作用较少，病人耐受性提高，疗效相对较好
治疗目的与治疗形式(1)
• 根治性化疗(curative chemotherapy)
– 适用于需全身化疗的肿瘤
• 急性淋巴性白血病、恶性淋巴瘤、睾丸癌、绒癌
博莱霉素 鬼臼乙叉甙
卡氮芥 环磷酰胺 顺铂 左旋门冬酰胺酶
烷化剂 抗代谢类
甲基苄肼
阿霉素 柔红霉素 更生霉素
抗生素类 植物类 铂类 杂类
蛋白质
RNA
抗癌药物作用机理(2)
长春碱酰胺 紫杉醇 长春花碱 长春新碱 左旋门冬酰胺酶 博莱霉素 鬼臼乙叉甙
M
G2
烷化剂 甲基苄肼 顺铂
亚硝脲类
G1
烷化剂 抗代谢类
– 癌基因bcl-2的过度表达 – 抑癌基因p53的缺失
影响药物治疗的因素(4)
• 剂量强度(Dose intensity)
– Hryniuk等(1986)：不论给药途径、用药方案及 疗程中单位时间内所给药剂量如何，均以 mg/m2.w表示 – 剂量强度与疗效明显相关。剂量降低20％，疗 效将降低50％ – 接受足量化疗的患者，复发率比低剂量化疗低 – 应尽可能使用可耐受的最大剂量强度进行治疗 – 必须要有预防毒性反应的措施
• 骨肉瘤、乳腺癌、头颈癌、胃癌、大肠癌、软组织肉瘤
治疗目的与治疗形式(2)
• 新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy)
– 用于手术或放疗局部治疗前 – 使局部肿瘤缩小，减少手术或放疗造成的损伤 – 使部分局部晚期患者也可以手术治疗 – 清除或抑制可能存在的微转移灶，改善预后 – 适用肿瘤：
膜外
药物
细胞膜
药物进入细胞
膜内
P-糖蛋白
药物被 排出膜外
P-糖蛋白
拮抗剂 钙离子通道拮抗剂：异博定(2mmol/L)、硫氮卓酮、硝苯吡啶 钙调蛋白抑制剂：三氟拉嗪、氯丙嗪、奎尼丁、利血平
影响药物治疗的因素(3)
• 肿瘤抗药性(2)——多药耐药蛋白(MRP) • 谷胱苷肽代谢致抗癌药物的失活 • 靶点酶(拓扑异构酶、吲哚满还原酶）的上 游调节 • 药物治疗后细胞凋亡(apoptosis)减少
药物治疗与肿瘤细胞增殖动力学
• 药物剂量与肿瘤细胞存活呈线性关系，符合“一 级动力学”规律
– 一定量的抗癌药物杀灭一定比率、而非固定数量的恶 性细胞（在无细胞耐药情况下） 1010——99.9％/疗程——5个疗程 – 临床完全缓解指标为＜109，并非治愈，若停止治疗， 将复发 – 剂量高低与残留细胞数密切相关
周期非特异性药物的特点
• 杀伤力较强，作用强而快 • 剂量反应曲线接近直线——浓度依赖型
– 药物浓度越高，杀伤作用越大 – 剂量增加1倍，杀灭癌细胞的能力可增加数 倍至数十倍
• 对G0期细胞有作用，即对增殖比率(GF) 低的肿瘤有作用 • 适用于常规化疗和超大剂量化疗方案
影响药物治疗的因素(1)
– 适用肿瘤：
• 非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、大肠癌、胰腺癌、食 管癌、头颈癌等
•长春碱类：抑制微管聚合，使纺锤体不能形成 •紫杉类：促进微管聚合，抑制微管解聚，细胞分裂停止 直接与DNA分子内鸟嘌呤的N-7位和腺嘌呤的 蒽环类、放线菌素类、光神霉素：嵌入 DNA，抑制 N-3位形成联结 RNA合成 与体内某些代谢物相似，干扰核酸、蛋白质的合成和利用 • 一般用于降低抗癌药物的毒副作用 • 甲基苄肼：活性甲基与 DNA起烷化作用 • 鬼臼毒素类：抑制拓扑异构酶 II ，阻止 DNA复制 在 博莱霉素：损害 DNA 和蛋白质之间形成交联 DNA模板，使 DNA 断裂 • 与 DNA 双链形成交叉联结 导致肿瘤细胞死亡 • 改变体内激素水平，打破激素平衡，影响肿瘤细胞生长 • •左旋门冬酰胺酶：使蛋白质的合成缺乏必须的门冬酰胺 喜树碱类：抑制拓扑异构酶 I，阻止DNA DNA复制 复制 影响DNA的修复和转录 丝裂霉素：与 DNA螺旋交联，抑制
– 诱导化疗(induction chemotherapy)——完全缓解（完 全响应，complete response） – 联合化疗——无复发生存率(relapse-free survival)
• 辅助化疗(adjuvant chemotherapy)
– 用于局部治疗（手术或放疗）后 – 针对微转移病灶，防止复发转移病）
影响药物治疗的因素(2)
• 肿瘤抗药性(1)——多药耐药(MDR)
– 接触1种药物，产生对多种药物的耐药性 – 多出现于天然来源抗癌药和蒽环类抗生素 – 多药耐药特点：
• 亲脂性药物，分子量300～900D • 药物通过被动扩散进入细胞 • 药物在MDR细胞中聚集较敏感细胞少，胞内药 物浓度低 • 编码细胞膜上P-糖蛋白(P-glycoprotein)的MDR 基因明显扩增
抗生素类
鬼臼噻吩甙
阿糖胞苷 5-Fu
S
蒽环类 放线菌素类 丝裂霉素类
G0
植物类 铂类
氨甲碟呤 6-巯嘌呤 干扰素
杂类 生物调节剂
周期特异性药物的特点
• 作用弱而慢
– 需要一定时间才能发挥杀伤作用
• 剂量反应曲线为一条渐进线
– 小剂量时类似于直线，到达一定剂量后不再 上升，出现平波 – 在影响疗效的浓度与时间关系中，时间是主 要因素——时间依赖型
1.5g——残留5.5×107 0.75g——残留2.4×109 药物剂量降低50％，残留细胞增加98％ 1011肿瘤细胞：环磷酰胺
– 根治性治疗必须分阶段
• 诱导缓解治疗阶段：使肿瘤细胞数＜109 • 巩固与强化治疗阶段：完全杀灭(total kill)，需重点考虑抗药性
治疗策略(2)
• 时间的制定——多疗程
处理
GM-CSF G-CSF 粒细胞和血小板
胃肠道反应
1）恶心和呕吐
镇吐剂：5-HT3受 体拮抗剂、 Ondansetron、 Granisetron、 Tropisetron、 Dolasetron 局部对症治疗
2）粘膜炎 氨甲碟呤、放线菌素D、丙眯 口腔炎、唇损害、舌炎、 腙、5-Fu 食管炎、口腔溃疡 3）腹泻和便秘 5-Fu 、阿糖胞苷、放线菌素 D、羟基脲、氨甲碟呤、长春 碱类
抗癌药物的种类
根据性质和来源分 烷化剂 抗代谢类 抗生素类 植物类 激素类
根据作用机理分