树突状细胞研究进展 (带参考文献)
树突状细胞在妊娠免疫中的研究进展
ｓ ｇ ｅ ｔ ｈ ｔ ｓａ ｅ ｔ ｒ ｇ ａ ｃ ｕ ｇ ｓ ｔ ａ ＤＣ ｆ ｃ ｅ ｐ ｎ ｎ ｙｉ ｍｍｕ ｉ ｙ ｖ ｒ ｄ ｃ ｇ ａ ｅ ｉｔ ｒ ｃｉ ｎ ｕ ｈ ａ ｓｐ ｍｅ ｎ ｔｒ ｉ ｅ ｅ ｌ ｎｔ ｂ ａ ｅ ｏ ｎ ｔ ｅ ａ ｔ ｓｓ ｃ ｓＤＣ ｒ ａｕ ｅ ｋ ｌ ｒ ｌ ｙ ｉ ｎ ｏ ｉ ｌ ｃ ｓ
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树突状细胞生物学特征及功能的研究进展
成 的 Ｄ 而从外周血单个 核细胞来 源的 Ｄ 属于 血源性 的。 Ｃ； Ｃ 血 源 性 ＤＣ在 成 熟 的各 个 阶 段 几 乎 不 吞 噬 和 吞 饮 抗 原 ， 且 并 几乎 不表 达髓 系 抗 原 ， 以 下 的讨 论 主 要 围 绕 髓 源 性 Ｄ 故 Ｃ展 开。 着 近年来 研究 的深入 ， 们 逐 渐认 识到 Ｄ 随 人 Ｃ作 为 体 内 唯 一 能 活化 初 始 Ｔ 细 胞 的抗 原 递 呈 细胞 ， 仅 能激 活免 疫 反 不 应 还 参 与 机 体 的 外 周 耐 受 ， 机 体 免 疫 中 起 着 双 向 调 节 作 在 用 ， 目前 已知 功 能 最 强 大 的 抗 原 递 呈 细 胞 。 自身 免 疫 、 是 在 超 敏 反 应 、 瘤 免 疫 和 移 植 免疫 等 生 理 病 理 过 程 中发 挥 着 重 要 肿 的 免 疫 介 导 作 用 。 此 ， 文 就 树 突 状 细 胞 生 物 学 特 征 及 功 为 本 能 的 研究 进 展 作 一 综 述 。 １ Ｄ Ｃ的 成 熟 化 及 表 面 标 志 鉴于 Ｄ 前体 细胞在 不 同分化 阶段 ， 同 的微环 境 中， Ｃ 不 发 挥 着 不 同 的 生 物 学 功 能 。 ａ ｃ ｅｅｕ】 Ｄ 的 发 育 分 为 ４ Ｂ ｎ ｈ ｒａ 将 Ｃ Ｌ 个 阶 段 ： １骨 髓 中 的 祖 细 胞 ； ２ 与 病 原 体 相 互 识 别 前 在 血 （） （） 液 、 巴 管 和 淋 巴 组 织 中 巡 逻 的 Ｄ 前 体 ， 们 可 分 泌 大 量 淋 Ｃ 它 的 细 胞 因子 使 炎 症 局 限化 ；３ 驻 留组 织 的 不 成 熟 Ｄ 它 们 （） Ｃ， 拥 有 强 大 的吞 噬 功 能 便 于 抗 原 的 摄 取 ； ４ 成 熟 Ｄ 出现 于 （） Ｃ， 次 级 淋 巴 器 官 中 ， 表 达 协 同刺 激 分 子 进 行 抗 原 的 提 呈 。未 高 成熟 Ｄ Ｃ具 有 较 强 的 内 吞 能 力 ， 般 认 为 ， Ｃ 成 熟 过 程 中 其 一 Ｄ 吞 噬 能 力 会 逐 渐 减 弱 ， 有 明 显 的 形 态 学 改 变 ， 细 胞 表 面 伴 如 伸 出 许 多 细而 长形 态 不 规 则 的树 枝 样 突 起 ， 内囊 泡 结 构 减 胞 少 ， 胞器成分增加 ， 其 抗原 提呈能 力逐 渐增强 。 时 Ｄ 细 而 同 Ｃ 表 面 表 达 分 子 发 生 改 变 。 一 般 认 为 它 可 作 为 Ｄ 尤 其 是 现 Ｃ（ Ｌ ｓ较特异 性的表 面标 志ｌ。ｏｅｔ ［等认 为 Ｃ ｌ Ｃ） ＿ Ｃ ｖ ｎｒ ３ ２ ］ ｙ Ｄ ａ还 可 以 表 达 于 胸 腺 细 胞 ， 鉴 定 人 外 周 血 与 骨 髓 中 ＤＣ 的最 好 标 是 记 。 成 熟 ＤＣ 还 低 量 表 达 Ｃ ３ 中 等 量 表 达 Ｂ 未 Ｄ８ 、 ７— １ （ Ｄ ０ 、 Ｄ４ 及 Ｉ ＡＭ 一 １ Ｃ ５ ） 而 成 熟 Ｄ 表 达 丰 富 的 Ｃ ８ ）Ｃ ０ Ｃ （Ｄ ４。 Ｃ （ 接第９页） 上 ８ 避 免 器械 折 断 ， Ｕ 的设 计 改进 是 沿 沟 槽 部 位 制 备 凹沟 ， 横 Ｐ 使 断 面 减 小 ， 小 了 硬 度 ， 加 弹 性 ； 一 锉 多 锥 度 概 念 ， 锉 减 增 同 使 的各 部 位 弹性 接 近 一 致 。 此 ， 本 研 究 的操 作 上 总 结 ， 了 因 从 为 减 少 Ｐ 手用 镍 钛 器 械 折 断 ， 议 临 床 医 生 一 定 要 熟 悉 器 械 Ｕ 建 性 能 和 操 作 技 术 ， 用 前 、 、 都 要 检 查 器 械 是 否 发 生 形 使 中 后 变 ， 时 配 合 使 用 Ｅ Ｔ 等 润 滑 剂 ， 于 弯 曲 根 管 和 复 杂 根 同 Ｄ Ａ 对 管慎用 。 研究 比较 了预 备前 、 根 管弯 曲度 的 变化 ， 现 本 后 发 Ｐ 可 明 显 减 少 根 管 弯 曲 度 ， 与 先 前 的 研 究 Ｐ 预 备 的效 Ｕ 这 Ｔ 果 一 致 ， 主 要 原 因 为 ３ 成 型 锉 Ｓ Ｓ ， ２ 度 大 ， 明 ］其 支 Ｘ， １Ｓ 锥 可 显减 少冠 方 阻 力 ， 低 根 管 预 备 难 度 。 降 综 上 所 述 ， Ｕ 手 用 镍 钛 根 管 锉 预 备 根 管 成 形 、 充 效 果 Ｐ 根 好 ， 低 预 备 时 间 ， 高 效 率 ， 明 显 减 小 根 管 弯 曲度 ， 低 降 提 可 降 根 管 预备 难 度 ， 其 对 根 尖 区 预 备 效 果 好 。 尤 参 考 文献 ：
树突状细胞的研究进展
利用树突状细胞治疗癌症的研究进展
肿瘤疫苗
利用树突状细胞制备肿瘤疫苗，通过激活机体免疫系统来攻 击肿瘤细胞，是目前癌症免疫治疗的重要研究方向。多项临 床试验已证明肿瘤疫苗在部分癌症治疗中具有一定的疗效。
免疫疗法联合治疗
树突状细胞与其他免疫疗法药物或手段联合使用，如与PD-1 抑制剂、CAR-T细胞疗法等联合，可提高癌症治疗的疗效和 生存率。
伦理问题
关于树突状细胞的研究涉及到 伦理问题，例如从胚胎或干细
胞中提取树突状细胞。
对未来研究的建议与展望
发展新技术
需要发展更先进的技术来分离、培养 和检测树突状细胞，以提高研究的敏 感性和特异性。
深入研究功能
需要进一步深入研究树突状细胞的功 能和异质性，以更好地理解其在免疫 系统中的作用。
促进临床应用
树突状细胞与其他疾病治疗的研究进展
自身免疫性疾病
树突状细胞在自身免疫性疾病中发挥重要作用，研究显示利用树突状细胞治疗 类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等疾病具有一定的疗效。
感染性疾病
树突状细胞在感染性疾病中具有免疫调节作用，研究显示利用树突状细胞治疗 某些细菌感染、真菌感染等疾病具有一定的疗效。
05
树突状细胞与癌症
1 2
癌症免疫逃逸
树突状细胞在癌症免疫逃逸中发挥重要作用，它 们能够通过调节T细胞活性，促进肿瘤生长和扩 散。
肿瘤抗原提呈
树突状细胞能够摄取并加工肿瘤抗原，将其呈递 给T细胞，激活抗肿瘤免疫反应。
3
肿瘤免疫治疗
利用树突状细胞的抗原提呈功能，开发肿瘤免疫 治疗方法，如DC疫苗，以激发机体抗肿瘤免疫 应答。
04
树突状细胞的最新研究成果
树突状细胞在免疫疗法中的应用
皮肤树突状细胞的研究进展
皮肤树突状细胞的研究进展作者：李菲陆江阳来源：《中国美容医学》2011年第01期树突状细胞（dendritic cells,DCs）在体内分布广泛，是功能最强大的专职抗原提呈细胞（antigen presenting cells,APCs），具有一定的迁移活化能力和成熟能力。
DC能摄取、处理和提呈抗原，是唯一能激活初始型T细胞的抗原提呈细胞，是启动、调控，并维持免疫应答的关键环节。
近几年来，国内外对皮肤内的DC进行了广泛的研究，发现其对炎症损伤、创伤修复及感染等均具有极为重要的作用。
本文就皮肤中DC的种类、迁移及成熟等方面的研究进展做一综述。
1树突状细胞（DCs）DCs是一群分布在外周组织，特别是与外界环境相接触的交界面如皮肤和粘膜包含很多种类的细胞，它们约占这些部位组织全部细胞数量的3%[1]。
DC可以穿透血液，外周组织，淋巴和次级淋巴组织。
在外周组织中，未成熟的DC（iDC）可以摄取和加工抗原，随后,它们通过输入淋巴管迁移到次级淋巴组织的富含T细胞的区域。
在迁移过程中，DC失去摄取和加工抗原的能力，获得提呈抗原给幼稚型T细胞的能力，这是一个DC逐渐成熟的过程。
提呈的抗原可以激活抗原特异性的幼稚型T细胞，并使之开始具有活性。
此外，当DC启动T细胞介导的适应性免疫应答的同时，它们对于T细胞的功能性极化状态在Ⅰ型和/或Ⅱ型免疫应答中的作用也起了很重要的作用。
2皮肤的DCs表皮和真皮的DCs参与识别侵入的病原体。
这些细胞被认为是专门的抗原提呈细胞（APC）,并且在传递危险信号及固有的和适应性的应答开始中都起到了关键性的作用。
在正常人体皮肤中有两种主要的DC类型,分别是表皮朗格汉斯细胞（Langerhans cells,LCs）和真皮（或间质）树突状细胞（Dermal dendritic cells,DDCs）。
2.1朗格汉斯细胞（LC）：保罗·朗格汉斯，他发现了存在于表皮的DC-朗格汉斯细胞，这些细胞分布于表皮基底层以上部位，大约占所有表皮细胞的3%，并且构成了皮肤免疫系统的组成部分[2]。
树突状细胞交叉提呈的研究进展
树突状细胞交叉提呈的研究进展①廖晓艳高丰光（厦门大学医学院基础医学部，厦门361102）中图分类号R392文献标志码A文章编号1000-484X（2021）22-2699-05［摘要］树突状细胞（DCs）是机体介导适应性免疫的重要抗原提呈细胞，其可诱导杀伤性T淋巴细胞（CTL）的产生。
CTL可经DCs的MHCⅠ类分子抗原提呈途径和交叉提呈途径杀伤胞内病原和肿瘤。
交叉提呈是指外源性抗原与MHCⅠ类分子形成抗原肽-MHCⅠ类分子复合体启动CD8+T细胞应答的过程。
若无病原对DCs的直接感染，则只能经交叉提呈途径诱生CD8+CTL应答。
因此，鉴于DCs交叉提呈在机体抵抗胞内病原感染和抗肿瘤免疫中有特别重要的作用，本文对DCs交叉提呈的近期进展做一综述以利于DCs疫苗治疗性靶点的研究。
［关键词］树突状细胞；交叉提呈；MHCⅠ类分子；CD8+T淋巴细胞Research progress of dendritic cell cross presentationLIAO Xiao-Yan，GAO Feng-Guang.Department of Basic Medicine Science，School of Medicine，Xiamen University，Xiamen361102，China［Abstract］Dendritic cells（DCs），the important antigen presenting cells，can initiate the adaptive immunity and mediate cyto‐toxic T lymphocyte（CTL）priming.CTL，which are the main effective cells to eliminate infected cells and tumor，can be primed by DCs MHC classⅠpresentation and cross presentation.Cross presentation，referred to exogenous antigen loaded on MHC classⅠmole‐cules，is the unique pathway for DCs to present the exogenous antigen and trigger the CD8+CTL priming without direct infection.Cross presentation by DCs plays a vital role in the defence against intracellular pathogens and anti-tumor immunity.Therefore，we review the recent findings of cross presentation to facilitate the study of potential therapeutic target molecules of DCs vaccine.［Key words］Dendritic cells；Cross presentation；MHC classⅠmolecule；CD8+T lymphocyte树突状细胞（dendritic cells，DCs）是机体介导适应性免疫的重要抗原提呈细胞，其所诱导的适应性免疫应答对杀伤肿瘤、细胞内病原微生物等具有重要意义［1-2］。
黎衍敏树突状细胞的研究1
鼓励多学科交叉研究，利用其他学科的先进技术和方法，推动黎 衍敏树突状细胞研究的快速发展。
THANKS
感谢观看
，避免不必要的免疫反应。
04
黎衍敏树突状细胞在疾病中的作 用
在自身免疫性疾病中的作用
辅助T细胞分化
树突状细胞能够通过表达特定的 分子，辅助T细胞分化为Th1或 Th2细胞，影响自身免疫性疾病
的发展。
参与炎症反应
树突状细胞在自身免疫性疾病的 炎症反应中发挥重要作用，它们 可以分泌促炎因子，促进炎症的
分类
根据其发育来源和表型，树突状细胞可分为两类：骨髓来源的髓系DCs和淋巴组 织来源的淋巴系DCs。
树突状细胞的功能
01
02
03
抗原呈递
树突状细胞能够摄取并加 工处理抗原，将其呈递给 T细胞，激活适应性免疫 应答。
免疫调节
树突状细胞能够分泌多种 细胞因子和炎症介质，调 节免疫应答的强度和方向 。
诱导免疫耐受
黎衍敏树突状细胞具有抗原提呈作用，能够摄取并加工处理抗原，将抗原信息暴露在细胞表面，供T 细胞识别。
详细描述
在免疫应答中，树突状细胞扮演着关键角色，它们能够高效地摄取和加工处理抗原，将抗原信息暴露 在细胞表面，从而激活T细胞。这种抗原提呈作用是树突状细胞的核心功能之一，有助于触发适应性 免疫应答。
免疫调节作用
其生物学特性。
阐明细胞命运的决定机制
03
解析黎衍敏树突状细胞命运决定的分子机制，为干预其功能提
供理论依据。
探索黎衍敏树突状细胞在疾病治疗中的应用
1 2
开发新的治疗策略
基于对黎衍敏树突状细胞的深入理解，开发新的 治疗策略，为疾病的治疗提供新的思路。
树突状细胞与T细胞免疫反应结果研究进展
树突状细胞与T细胞免疫反应结果研究进展细胞与T细胞免疫反应结果研究进展第2树突状细胞与T细胞免疫反应结果研究进展董薇综述蔡美英审校(华西医科大学免疫学教研室,成都61(K)41)中国图书分类号R392.1l文献标识码A文章编号1000-484X(2005)02-0155?04 树突状细胞(dendriticcell,DC)是美国学者Steinnmn于1973年发现的,因其成熟时伸出许多树突样或伪足样突起而得名.DC起源于骨髓和脐血的CD34造血祖细胞(hematopoieticprogenitorcell,HPC),分布于除脑组织以外的全身各处.DC是体内功能最强的专职抗原递呈细胞(antigenpresentingcells,APCs),捕获外来抗原,迁移至引流淋巴结,发育成熟并递呈抗原,启动和诱导初始型T细胞,促进T辅助细胞(T}1)和CTL的生成,也能促进B细胞生成抗体以及产生免疫记忆.不仅如此,DC还参与机体对自身抗原,移植物抗原以及外来抗原产生免疫无反应性或免疫耐受.在外周DC参与T细胞耐受诱导的研究正日益引起学者的关注,那么DC到底诱导T细胞免疫应答还是免疫耐受,什么因素影响T细胞免疫反应的最终结果,本文就一些可能的机制作一综述.1DC诱导T细胞免疫应答在体内,对于一种未接触过的抗原,特异性应答的T细胞频率约为10～～10～,数量较少,且都是不具有杀伤和增殖能力的初始型T细胞(naiveTcel1),不能对靶细胞产生有效的杀伤,只有经过APCs的加工处理,抗原提呈后,T细胞才能被激活和增殖,形成有效的免疫保护力.DC正是扮演APCs的角色.大部分正常情况下的DC是未成熟的(immatureDC,imDC),从新分离的来自脾,肠系膜淋巴结的DC的表型中可以确认:MHC一Ⅱ,B7,细胞因子如:IL一12,IL-10,IL-6,TNF—a等的分泌都是阴性.这种imDC的主要功能是通过吞噬(phagocytosis),巨胞饮(macmpinoeytosis)和受体介导内吞(rece:ptor-mediated endocytosis)这三种方式摄取抗原性物质.当外周组织受到感染时,imDC被激活,开始向淋巴结组织迁移,并不断分化成熟,其功能由摄取抗原转向加工处理,提呈抗原给T细胞进行免疫识别,此时DC完全成熟(ful1)rmature,fmDC),高表达MHC工,Ⅱ类分子,共刺激分子如CD83,CD86,CD54,CD40和黏附分子,作者简介:董薇(1975年一),女,博士研究生,主要从事肝病免疫方面研究并分泌大量IL一12.此时DC已迁至淋巴结中T细胞聚集区,通过TCR—CD3对MHC一肽复合物的双识别(信号1),加上共刺激分子,黏附分子与其受体的相互作用(信号2),IL-12是已知的诱导Thl型免疫应答的主要因子(有学者认为是T细胞活化的信号3),初始型T细胞被激活,表达IL一2R,并分泌大量IL-2,引起T细胞克隆增殖,产生Thl型免疫应答,或通过激活B细胞产生特异性抗体,清除抗原性物质.DC诱导Thl型免疫应答中活化的是初始型T细胞,而巨噬细胞,B细胞仅能刺激已分化的记忆性T细胞.因此DC是机体免疫反应的始动者.许多实验资料表明DC疫苗在抗肿瘤免疫中具有核心地位.用肿瘤相关抗原肽刺激DC,使之致敏,回输入体内,发挥诱导特异性CTL反应功效.这一方法已在临床治疗黑色素瘤试验中取得一定疗效J.Gong等一将DC与肿瘤细胞融合后,杂交的融合细胞能有效表达肿瘤相关抗原,且具有DC的抗原加工, MHC限制性递呈模式和诱导特异性CTL反应的能力.还有,用基因修饰DC,将外源性基因导人DC内部,以期改变DC的性能;将DC在体外扩增后再进行回输,以求获得更多的CTL,这本身就是一种过继性免疫治疗.总之,DC疫苗的发明和应用,为肿瘤免疫治疗提供了一种较有前途的治疗手段.2DC诱导T细胞免疫耐受T细胞在胸腺发育过程中经过了阴性选择,启动细胞程序性死亡,清除了自身反应性T细胞克隆, 形成了中枢耐受,但这种中枢耐受是不完全的,因为并不是所有的自身抗原都有机会进入胸腺,针对机体的外周器官表达的组织特异性抗原仍然有相应的T,B细胞克隆可能对这些抗原引起应答.这样某些自身反应性T细胞仍能攻击自身正常组织,引起自身免疫.因此推测,在外周可能还存在着另一个控制系统,以维持机体的自身稳定.2.1DC参与T细胞的中枢耐受胸腺中有一系列细胞参与了T细胞发育中的阴性选择,包括胸腺上皮细胞,巨噬细胞,B细胞,DC等,但目前认为最重要的是胸腺内DC.有人发现小鼠胸腺去除DC后进行体外胸腺重建培养时,加入胸腺或脾脏分离的DC均可导致T细胞发生阴性选择;还有人用Wistar- Funh(wF)小鼠MHCI类分子(RT1,Au)肽冲击ACI小鼠树突状细胞,然后,将树突状细胞对该小鼠进行胸腺内注射,7天后将wF小鼠胸腺岛状细胞移植入ACI小鼠体内,成功诱导了免疫耐受;接受异体移植的ACI小鼠存活超过200天,而对照组注射BN岛状细胞在移植后被急性排斥,从而证明DC可诱导产生获得性的特异性免疫耐受_6j.一般认为DC诱导中枢耐受的主要机制是T细胞克隆清除(clonal deletion)与T细胞无能(clonalanergy).在胸腺中,DC摄取抗原,加工处理后结合MHC分子递呈于细胞表面,与胸腺内未成熟T细胞接触,在某些未知因素的作用下产生抑制性信号,从而通过细胞凋亡介导T细胞克隆清除或无能.Sistiama在实验中发现,DC在暴露于自身循环蛋白,血清蛋白时,可表达高水平的诱导NO合成酶(iNOS),从而促进NO的生成,NO作为一类重要的细胞信号分子,通过一系列细胞反应,最终导致细胞凋亡.2.2DC与T细胞的外周耐受外周组织中的DC如表皮LCs,是imDC.体内存在imDC的自发迁移,它们通过avfl5一整合素,av一整合素和CD36受体以及其他分子摄取凋亡细胞的凋亡小体,或摄取通过呼吸道,肠道等进入体内的无害的外来蛋白质,下调锚受体(如E一钙粘连素,一整合素等允许DC从周围的角化细胞或基底层脱离下来的受体)表达,在趋化因子受体如CCR7指导下进行迁移,并且上调MHC,共刺激分子的表达,随后MHC分子与自身肽成分结合,提呈于T细胞表面.抗原处理和凋亡物质的致耐受性的交叉递呈(cross—presentation),至少需要DC的部分成熟,即半成熟阶段(smDC). smDC的表型情况:MHC—IIsh,B7;但是IL-12一,IL-l0,IL-6一,F_a一,IL-I~.这种DC可能导致T细胞耐受,可能机制如下:(1)有实验表明[9],DC通过受体介导内吞作用摄取抗原而被刺激,导致自身反应性T细胞被大部分清除.如CD205(DEC.205)是淋巴结DC表达的一种内吞受体,它允许在没有炎症刺激的情况下摄取抗原而引起T细胞耐受.(2)另一种可能机制:外周耐受是二级淋巴组织中的一个特异性的DC亚群介导的,它们递呈外周抗原.通过程序性细胞死亡等方式永久清除自身反应性T细胞¨...(3)第三种可能的机制是诱导无能的(an. ergic)T细胞/调节性T细胞(regulatoryT,Tr)的产生. Tr…是CIMT细胞的一个亚群,起源于胸腺.通过对自身抗原的不同于一般意义的阳性选择而产中国免疫学杂志2005年第21卷生,该阳性选择比CIMCD25一T细胞进行阳性选择需要更高的TCR亲和力_】.甚至某些表达高TCR亲和力的T细胞没有经过阴性选择,却成了CD4CD25T细胞[】.也可在外周由不同DC亚群诱导产生.rrr分泌IL-10和TcF_I3,较低分泌IL-2,不分泌I【广4.rrr大都表达CD25和CTLA.一4,接受刺激后自身完全不发生增殖.在缺乏炎性刺激的情况下,静息状态的smDC的重复刺激可诱导抗原特异性rrr的产生,该细胞以抗原非特异性方式抑制T效应细胞的活化引.它们之间的相互作用是通过细胞之间的直接接触而进行的,不依赖于免疫抑制性细胞因子的作用¨'j.A-4与B7的亲和力较CD28高2J)倍,但与CD28的正调节作用相反,它与B7的结合能阻断DC将抗原向T细胞的提呈过程,从而使T细胞发生无能或凋亡.rrr还能通过分泌IL-10, TcF_I3,负反馈下调DC表面MHC—II和伴随分子,从而经过免疫突触(innnunologicalsynapse,IS,是T细胞与DC作用过程中形成的一个超分子结构,内含多种分子,在细胞作用的不同时相处于动态过程,其功能可能与T细胞活化有关,也可能与它的极性分泌有关)抑制DC的抗原递呈功能.".目前在应用DC作为载体进行肿瘤免疫治疗时必须用成熟DC才能诱导效应T细胞,如果用intDC则诱导rrr,进一步增强肿瘤特异性耐受的危险.IL-10是公认的抑制性细胞因子,在DC成熟过程中IL-10的存在可诱导无能的T细胞,该细胞以抗原特异性方式抑制T细胞增殖,明显降低IL-2,IFN一7的产生和CD25的表达.IL-10还可以调节im—DC功能,并抑制其进一步分化¨引:下调MHC—II,共刺激分子,黏附分子,抑制DC成熟标志CD83的表达,抑制IL-6,rNF—a,IL-113的产生,并且缺乏IL-12的合成,IL-10的调节使imDC成为"耐受型"APCs.在DC的终末分化中,下调IL-10R的表达,因此成熟DC对IL-10是抵抗的.最近还有研究显示[1,DC在抗原刺激活化而产生一过性高水平的IL-12后,长时间(>24小时)抗原刺激可使这些DC功能耗竭,而对进一步抗原刺激不再发生反应及产生IL.12,从而转化成"耐受型"DC.DC参与免疫耐受的机制有待于进一步认识,该种功能,可用于诱导自身免疫病的治疗及对移植器官的特异耐受.在同种器官移植中,受体对供体的排斥反应是抗原特异性的免疫增强反应,如能阻断或干扰DC的抗原递呈功能,就能达到避免或减轻排斥反应,延长移植物存活甚至实现免疫耐受的目细胞与T细胞免疫反应结果研究进展盟2的.CqT.A4一Ig是CTLA4胞外区与IgG的Fc段基因重组融合蛋白,作用与C3"I_A4相同.Rourke等用CqT.A4一Ig基因转染BALB/C小鼠DC,在将BALB/C 小鼠胰岛移植给C57B1/6小鼠的当天及手术后第6 天,给受体鼠静脉输注CTLA4一Ig基因转染的供体鼠DC,结果使胰岛移植物存活时间显着延长.不同品系间小鼠肾移植有排斥反应.但若先将供肾移植给予最终受者同品系的中间受者,再将其移植给最终受者,则不会发生排斥反应.若在移植给最终受者的同时输入少至104的供者树突状细胞,又会发生排斥反应.说明供肾带来的树突状细胞是诱发排斥反应的必要因素.如果在中间受者接受肾移植的同时输入供者骨髓细胞,则在移植后最终受者仍然会发生排斥反应.其原因是这样的再移植肾中仍然保存有供者的树突状细胞.但近年来的研究发现,去除供器官中的树突状细胞不利于免疫耐受的形成.供者特异性输血是诱导小鼠移植耐受的成熟方法.然而,移植前去除供器官中的树突状细胞,则不能形成耐受.如果在移植的同时输注供者树突状细胞,就可以形成耐受.支持树突状细胞有利于免疫耐受形成的另一个有争议的依据是微嵌合现象.注射imDC后72小时内输注供体来源的骨髓细胞可建立较为稳定的嵌合体,这种状态可明显延长移植物存活.DC是唯一能激发自身免疫病的专职APC,组织DC在自身微环境中的慢性成熟能导致严重的器官特异性自身免疫病和系统性自身免疫病.最近有研究证明DC也能抑制自身免疫病.将正常小鼠胰腺引流淋巴液中的树突状细胞输注给自身免疫性糖尿病小鼠可以防治其糖尿病的发生,而来自机体其他部位的树突状细胞则无此作用.这也说明树突状细胞参与了机体自身耐受的维持.DC激发的保护作用是长期的,抗原依赖的,可转移的,提示DC通过主动诱导外周耐受来防止自身免疫.如果DC对于建立对外周抗原的耐受是必需的,那么可以推测自身免疫病是因为DC的此功能缺陷引起的'卫J.同一种APC如何发动初始免疫反应,促使自身免疫,又能抑制自身免疫?一种可能是:耐受是imDC或smDC介导的,而应答是mDC介导的.从SLE,Grave'S病,MS病人以及有糖尿病危险的个体血中分离的DC展示出相对不成熟表型,与正常健康对照比较,病人DC在刺激T细胞方面受损,共刺激分子表达降低J.3影响因素经过上面的分析,我们了解到smDC是致耐受性的,而成熟DC能引起正常的T细胞免疫应答一Thl 型免疫直答.因此DC的成熟和活化状态是决定其功能走向的一个重要因素.同时,DC的功能又受其所处的微环境和病原体及其产物的调节,并且已经证明不同病原体及其产物可通过特异性基因表达而从不同的通路使DC成熟].当DC处于一个外源性微生物产物浓集的趋于炎症反应的环境中(如LPS,dsRNA,CpG等),它们趋于分化成为"免疫刺激型"DC,而产生大量rL-12p70,并诱导T细胞产生Thl类细胞因子IFN一7,IL-2,而成为效应性T细胞. 但当DC处于一个缺少外源性抗原刺激的环境中,并处于静息状态;或当它们处于一个富于抗炎症反应因子(如PEG2,TNF-a,IL-1等)的环境中,这些DC即可分化为"耐受型"DC,可诱导T细胞产生Th2类细胞因子,如IL4,IL-5,IL-10,而成为调节性T细胞.DC实际上是一个由数种表型和功能各异的细胞亚群组成的生物系统.DC的多样性表现在不同方面J:(1)所分布的组织器官的不同(非淋巴组织或淋巴组织);(2)其细胞谱系来源不同(淋巴细胞系或髓样细胞系);(3)其表面所表达的分子及其受体的不同(趋化因子受体及TLR等);(4)所诱导的T细胞应答的不同(Thl或Th2);(5)所导致的免疫应答最终的结果不同(免疫性或耐受性).在此,对于DC的不同亚群不再做一赘述.鼠的CD8aDC和CD8a—DC在体内外都能有效启动T细胞应答,但在体内却可诱导不同类型的Th 应答.CD8aDC能产生IL-12,激发Thl应答,而CD8a—DC激发Th2应答.Pulendran_鹧提出了DC的作用模式:Thl佐剂(如大肠杆菌LPS)到达脾脏,通过TLR4受体传递信号,激活CD8aDC和CD8a—DC,但只诱导CD8a亚群产生IIJ一12,激活Thl活化, Thl产生的IFN,7可以抑制CD8a—DC对Th2的诱导潜能,这样,最终效应表现为Thl应答;当Th2佐剂到达脾脏时可以通过不同的I活化所有的DC亚群,但不能诱导或抑制CD8aDC产生IL一12,结果是Th2应答并产生IL-10,抑制CD8aDC诱导Thl活化的潜能,最终的效应表现为Th2应答.所以.最后的111应答类型受下列因素影响:①微生物或佐剂;②DC表面的信号受体;③DC亚群;④局部的微环境;⑤附近T细胞及其他细胞产生的细胞因子.综上所述,由于不同DC亚群具有不同功能,而DC的功能又具有很强的可塑性,可受多种因素的调控.因此对于DC功能的判定要考虑多种影响因素的作用,尤其在临床上应用DC治疗自身免疫性疾158?病,肿瘤及器官移植等,正确应用不同Dc亚群的不同功能才能取得良好的效果.4参考文献1IhnjeriE.KiersteadlS.7m.ronrH.Dendriticccll/tvet)tidecallcervac- cincs:clinicalresponsivenessandepitotmspreading[Jj.1nununollnvest, 2o0O;29(2):121.1252GongJ.AviganD.Chen1).ActivationofmltitumorcytotoxScTlympho- cvtesbyfusionsofhumandendriticcellsandbreastcarcinolnacellslJj. 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树突状细胞生物学特征及功能的研究进展
树突状细胞生物学特征及功能的研究进展杨丽红(天津市眼科医院,天津300020)关键词:树突状细胞;成熟化中图分类号:R338.1+2 文献标识码:A 文章编号:1008-0104(2010)05-0099-02 树突状细胞(dendr itic cell,DC)广泛分布于机体所有的组织和器官中,体内的DC主要有两种来源,即髓源性和血源性。
髓源性DC是指由骨髓和脐血中CD34+造血祖细胞生成的D C;而从外周血单个核细胞来源的DC属于血源性的。
血源性DC在成熟的各个阶段几乎不吞噬和吞饮抗原,并且几乎不表达髓系抗原,故以下的讨论主要围绕髓源性DC展开。
随着近年来研究的深入,人们逐渐认识到DC作为体内唯一能活化初始T细胞的抗原递呈细胞,不仅能激活免疫反应还参与机体的外周耐受,在机体免疫中起着双向调节作用,是目前已知功能最强大的抗原递呈细胞。
在自身免疫、超敏反应、肿瘤免疫和移植免疫等生理病理过程中发挥着重要的免疫介导作用。
为此,本文就树突状细胞生物学特征及功能的研究进展作一综述。
1 D C的成熟化及表面标志鉴于DC前体细胞在不同分化阶段,不同的微环境中,发挥着不同的生物学功能。
Bancher eau[1]将DC的发育分为4个阶段:(1)骨髓中的祖细胞;(2)与病原体相互识别前在血液、淋巴管和淋巴组织中巡逻的DC前体,它们可分泌大量的细胞因子使炎症局限化;(3)驻留组织的不成熟DC,它们拥有强大的吞噬功能便于抗原的摄取;(4)成熟DC,出现于次级淋巴器官中,高表达协同刺激分子进行抗原的提呈。
未成熟D C具有较强的内吞能力,一般认为,D C成熟过程中其吞噬能力会逐渐减弱,伴有明显的形态学改变,如细胞表面伸出许多细而长形态不规则的树枝样突起,胞内囊泡结构减少,细胞器成分增加,而其抗原提呈能力逐渐增强。
同时DC 表面表达分子发生改变。
现一般认为它可作为DC(尤其是L Cs)较特异性的表面标志[2]。
Cov entr y[3]等认为CD1a还可以表达于胸腺细胞,是鉴定人外周血与骨髓中DC的最好标记。
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树突状细胞研究进展
摘要：树突状细胞（dendritic cells ,DC）是目前已知的功能最强的专职性抗原呈递细胞（APC），1973年Steiman和Cohn首次从脾脏中分离出一类与粒细胞、巨噬细胞、和淋巴细胞形态和功能都不相同的白细胞，因其细胞膜向外伸出，形成与神经细胞轴突相似的膜性树突状突起，故命名为树突状细胞。
DC膜表面高度表达MHC的I类和MHCⅡ类分子以及其他多种与免疫应答有关的细胞因子，DC能有效摄取、加工、提呈抗原，并能显著刺激初始型T淋巴细胞的增殖分化和成熟，并在免疫应答中起着重要作用，本文就DC的免疫应答研究进展作一综述。
关键词：树突状细胞结构功能免疫激活免疫耐受
近年来随着免疫学与分子生物学的最新进展，人们认识到树突状细胞是机体抗原提呈细胞中最主要的和最有效的成分，在调控机体细胞免疫中起重要的作用。
树突状细胞是开启免疫反应的始动细胞，也是机体免疫应答反应过程中的关键环节。
因此对DC的生物学特征研究越来越受到人们的关注。
1 DC的生物学特征
1.1 DC的来源
在研究中人们发现DC的来源主要起源于两种途径：1）骨髓来源的DC，大多数DC 来源于骨髓，由骨髓CD34+细胞分化而来，数量较少仅占外周血单核细胞的1％以下。
骨髓CD34+具有双潜能，由M-CSF可诱生为巨噬细胞，而由Ⅵ-CSF／TNF-α可诱生为DC。
骨髓来源的DC 分布广泛，外周血中存在有骨髓来源的DC前体细胞，DC前体细胞进入外周血后进一步分化成熟。
2）淋巴组织来源的DC，是胸腺中分离的前体细胞发育而来，表达低水平的CD34，无其他T细胞标志，主要分布于胸腺髓质T细胞居留区，这类细胞可能与自身及外来抗原的免疫耐受有关。
1.2 DC的形态特征及表面标志
不同发育阶段的DC具有不同的形态特征，谢遵江等在体外培养小鼠骨髓树突状细胞的观察研究中，在无菌条件下提取小鼠骨髓细胞进行分化增殖，在光镜下观察。
培养7天后可见，细胞体积增大，周边刺突十分明显，突起较粗大，分支较明显，细胞形态似星形或梭形，细胞核明显，细胞聚集生长。
培养14天后，大多数细胞出现悬浮生长，呈现典型的树突状细胞形态，培养的树突状细胞比淋巴细胞大，直径在10 ~ 20µm之间，细胞呈星形或梭形，形似“海星”。
细胞核清晰可见，细胞表面突起增多，细长，分支较多，呈蔓状分布于细胞表面，形似树枝状。
1.3 DC的亚群
DC的亚群的分化过程仍在进一步的研究中，根据分化途径的不同可分为髓系DC(MDC)
和淋巴系DC(LDC)
髓系DC的分化发育分为3个阶段：前体阶段、未成熟期、成熟期。
正常情况下绝大多数体内DC(主要位于非淋巴组织)处于非成熟状态，未成熟的DC表达低水平的协同刺激分子和粘附分子，不能激活T细胞产生免疫应答，但具有极强的摄取和加工处理抗原的能力。
在外源性抗原、炎症刺激因素等共同影响下，它们能从非淋巴组织进入次级淋巴组织并逐渐成熟。
DC的成熟过程和迁移过程是同时发生的。
进人次级淋巴组织后，在适当的刺激因素下，DC 逐渐成熟。
成熟的DC表达高水平MHC-I、MHC-Ⅱ类分子、协同刺激分子、粘附分子等，并能分泌IL-12、IL-l、IL-6、IL-8、TNFα等细胞因子。
这些因子对激活T细胞并使其增殖分化是必不可少的，而成熟的DC几乎不再有吞噬能力。
总之，DC在迁移成熟的过程中最显著的变化是摄取抗原能力逐渐下降，而呈递抗原能力逐渐增强。
淋巴系DC与T、B 细胞具有共同的前体细胞，主要存在于胸腺及T 细胞丰富的淋巴结区。
CD40L 刺激LDC后可促使CD8+ T 细胞分
泌IL-10，抑制Th1 型细胞反应从而使机体产生免疫耐受。
这使LDC 在诱导移植器官免疫耐受，延长移植物长期存活及治疗自身免疫性疾病中发挥重要作用。
2 DC在免疫应答中的作用
由于近20多年来世界各国免疫学者及实验室对DC的深入研究，对DC的功能特性及异质性有了深入了解。
DC摄取抗原的途径与其他APC不同，主要通过以下3条途径：巨吞饮作用、吞噬作用和受体介导的内吞作用，其中表现最为明显的是巨吞饮作用，即细胞骨架依赖型的、由膜皱褶并形成大的囊泡形成液相内吞作用。
与巨噬细胞相比，DC的巨胞饮作用更强，并具有非饱和性，可连续内化大量液体。
内吞了抗原后MHC- I和MHC-Ⅱ类分子复合物就会形成。
这些分子复合物被运送至DC表面然后被T细胞识别，同时激活了T细胞，从而发挥特异性免疫效应。
然而也有研究表明抗原呈递也可致免疫耐受。
比如DC能诱导产生具有调节功能的T细胞( Regulatory T cell,Tr)，Tr能反过来限制T细胞的增殖，还有DC递呈的抗原能诱导抗原特异性T细胞的清除。
2.1 DC在免疫激活中的作用
DC是目前体内功能最强大APC，既能活化CD4+T细胞又能活化CD8+T细胞。
不同成熟程度的DC具有不同的生物学功能。
未成熟DC主要任务是识别并捕获抗原，成熟DC的主要任务是抗原提呈。
外源性抗原进入体内，被未成熟DC捕获后，加工成抗原肽，这些肽被呈递给DC表面的MHC-I类复合物。
而内源性抗原，首先被蛋白酶分解为肽，然后在内质网上组装成稳定的MHC-I肽复合物，再呈递到DC表面。
DC摄取抗原后，转移至次级淋巴器官。
在这个转移过程中，DC趋于成熟，表现为抗原摄取能力下调，但加工、呈递抗原的能力上调。
同时其表面MHC-I、MHC-Ⅱ类分子及CD80、CD86、CD40、CD87等的表达也同时上调，诱导T细胞产生特异性细胞毒T细胞，进而引起免疫激活。
DC诱导的免疫激活目前主要应用于机体抗肿瘤免疫。
2.2 DC在免疫耐受中的作用
DC的免疫耐受表现为中枢耐受和外周耐受。
研究表明：胸腺内的DC可通过诱导T细胞的清除与诱导T细胞的低反应或无能，清除自身反应性T细胞，从而诱导中枢免疫耐受。
研究发现，把胸腺或脾脏DC注入到新生小鼠的胸腺内，能有效地清除细胞毒性T淋巴细胞。
在外周诱导的免疫耐受主要有三个方面。
1）：DC细胞同样也可以诱导T细胞无能，原因是未成熟的DC具有很强的抗原摄取、加工、处理能力，但由于缺乏特定的共刺激分子而不能活化T细胞，导致T细胞的无能或低反应，诱导免疫耐受。
2）：DC 是体内细胞因子的一个主要来源，有研究表明，DC表达Fas配体或TNF样受体诱导配体，这些配体诱导效应性T细胞死亡或者凋亡。
在免疫耐受的过程中，DC一个重要的机制可能是通过专职地释放免疫抑制性细胞因子，导致免疫应答向耐受方向发展。
3）：DC的耐受性可能与选择性激活Th2样T细胞亚群有关。
活化的辅助性T细胞可继续分化成Th1或Th2细胞，由Th1引起的反应称为Th1反应，由Th2引起的反应称为Th2反应。
DC是调控Th0细胞分化成Th1或Th2细胞的重要因素。
目前大量临床和实验证据显示，Th1反应常介导免疫排斥反应，而Th2反应则常与免疫耐受相关。
DC在免疫应答中诱导Th0向Th2分化是诱导免疫耐受的重要机制之一，可用于自身免疫病及移植相关免疫病的治疗。
从上面可以看出，无论是中枢免疫耐受还是外周免疫耐受，最终都要通过抑制T细胞来实现免疫耐受，要么清除T细胞，要么使T细胞低反应或无能。
3 结语
综上所述，DC不仅在诱导免疫激活方面有重要作用，而且还在诱导免疫耐受中发挥重要作用。
可以预见随着研究的深入，DC诱导免疫应答机制会更加深入的阐明，DC将成为在抗肿瘤功能和诱导器官抑制免疫耐受方面的有力工具。
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