常染色体隐性遗传性多囊肾病_ARPKD_基因缺陷的研究进展
胎儿常染色体显性遗传性多囊肾病的研究进展
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２０２０年第１２卷第１期·综述· 胎儿常染色体显性遗传性多囊肾病的研究进展朱雨露 综述 徐岚 审校（汕头大学医学院第一附属医院，广东汕头 ５１５０４１）【摘要】 常染色体显性多囊肾病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤＰＫＤ）是最常见的遗传性肾病之一。
通常，ＡＤＰＫＤ在早期无明显自觉症状，多在成年后发病，临床上该病以双肾多发性囊肿为主要特征，并常伴发肝、胰、脾等器官囊性病变及心脑血管病变。
ＡＤＰＫＤ亦可在儿童期甚至在胎儿期发病，一旦发病，其程度较成年患者更加严重，疾病进展也更加迅猛。
诊断为患有ＡＤＰＫＤ的胎儿的母亲在随后的妊娠中，胎儿有５０％的复发机会。
胎儿超声检查在胎儿常染色体显性多囊肾病的病因学研究和预后评估中是必不可少的，在症状出现前，产前即进行胎儿基因检测并尽早干预有助于避免具有致命缺陷的胎儿出生，目前已经有多种基因测试方法可用于检测ＡＤＰＫＤ。
本文旨在对胎儿常染色体显性遗传性多囊肾病在发病机制、临床特点、产前检查、产前诊断与治疗方面的最新研究进展进行综合评述。
【关键词】 遗传咨询；先天畸形；产前诊断；产前超声；常染色体显性遗传性多囊肾病；遗传学【中图分类号】 Ｒ７１４．５５ 【文献标识码】 Ａ犇犗犐：１０．１３４７０／ｊ．ｃｎｋｉ．ｃｊｐｄ．２０２０．０１．０１２ 通信作者：徐岚，Ｅ ｍａｉｌ：ｘｕｌａｎｄｏｃｔｏｒ＠１６３．ｃｏｍ 常染色体显性多囊肾病（ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｄｏｍｉｎａｎｔｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＡＤＰＫＤ）是一种以常染色体显性遗传方式遗传的疾病，是一种累及多系统、多脏器的全身性疾病。
在活产婴儿中发病率约为１／５００～１／１０００［１］，大约８％的透析或接受肾移植的患者患有ＡＤＰＫＤ［２］。
ＡＤＰＫＤ的特征在于双肾多发性囊肿，该疾病的标志是在儿童早期肾脏中数百个微观充满液体的囊肿的发展，它们以不同的速率甚至以指数倍的方式连续生长（每年增加２％～１０％），逐渐导致正常肾组织的损失［３］，最终将导致终末期肾病（ｅｎｄ ｓｔａｇｅｋｉｄｎｅｙｄｉｓｅａｓｅ，ＥＳＫＤ）。
常染色体隐性遗传性多囊肾病的诊治进展
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医学综述 ２０２０ 年 ４ 月第 ２６ 卷第 ７ 期 Ｍｅｄｉｃａｌ ＲｅｃａｐｉｔｕｌａｔｅꎬＡｐｒ ２０２０ꎬＶｏｌ ２６ꎬＮｏ ７
１ 诊 断
ＡＲＰＫＤ 的诊断依据包括家族史、病理检查、影像
学检查以及基因检测等ꎮ ＡＲＰＫＤ 是一种常染色体隐
ａｔｔｒａｃｔｅｄ ｗｉｄｅ ａｔｔｅｎｔｉｏｎ ａｔ ｈｏｍｅ ａｎｄ ａｂｒｏａｄ. Ａｔ ｐｒｅｓｅｎｔꎬｔｈｅｒｅ ａｒｅ ｓｔｉｌｌ ｎｏ ｅｆｆｅｃｔｉｖｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔｓ ｉｎ ＡＲＰＫＤꎬａｎｄ ｔｈｅ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ
ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｒｅ ｄｅｌａｙｉｎｇ ｔｈｅ ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ａｎｄ ｌｉｖｅｒ ｄｉｓｅａｓｅｓ ａｎｄ ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｌｏｎｇ￣ｔｅｒｍ ｃｏｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ. Ｅａｒｌｙ ｄｉａｇｎｏｓｉｓ
ｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬａｎｄ ｉｍｐｒｏｖｅ ｔｈｅ ｌｏｎｇ ｔｅｒｍ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｒａｔｅ.
Ｋｅｙ ｗｏｒｄｓ:Ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓｓｉｖｅ ｉｎｈｅｒｉｔａｎｃｅꎻ Ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙꎻ Ｇｅｎｅꎻ Ｍｕｔａｔｉｏｎ
常染色体隐性遗传性多囊肾病(ａｕｔｏｓｏｍａｌ ｒｅｃｅｓ￣
仍在探索中ꎮ ＡＲＰＫＤ 主要累及肾脏和胆管系统ꎬ
密切相关的严重囊性疾病ꎬ发病率仅有 １ / (２０ ０００ ~
特征ꎬ肾脏受累主要表现为双侧肾脏呈现对称性、
ｓｉｖｅ ｐｏｌｙｃｙｓｔｉｃ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅꎬＡＲＰＫＤ) 是一种与遗传
４０ ０００)
后极差
[１]
[２]
ꎬ具有发病时间早且病情较重的特点ꎬ预
预、有效缓解疾病进展、改善预后的关键ꎮ 因此ꎬ了解 ＡＲＰＫＤ 最新的诊断及治疗进展ꎬ对于准确诊断和合理干预以
PKHD1基因突变筛查可用于诊断常染色体隐性遗传多囊性肾病
《中国产前诊断杂志（电子版）》 ２００９年第１卷第２期·新进展快讯· ＣＵＬ７位点突变是造成雅库特人种身材矮小症的原因樊晶（同济大学附属第一妇婴保健院，上海 ２０００４０） 据日本学者ＭａｋｓｉｍｏｖａＮ等２００７年１２月发表于《医学遗传学杂志》的研究表明，雅库特人的身材矮小症是由于ＣＵＬ７位点的突变引起的。
该项研究共有来自３７个雅库特人家庭的４３名身材矮小症患者参与，他们均患有常染色体隐性遗传非进展性生长不足和面部畸形，但智力正常。
雅库特人被认为是孤立人群且此疾病在其他人群中罕见，研究者使用７６３个微卫星标记对被调查者基因组进行纯合性基因定位，并在判别区域内找出候选基因，以确定导致该疾病的基因。
所有家庭均在相同基因区域内有相同的单倍体型，可以解释３ Ｍ综合征（侏儒、面部畸形、骨骼异常）和忧郁面容综合征（Ｇｌｏｏｍｙｆａｃｅｓｙｎｄｒｏｍｅ）的发生，研究还发现被调查者都具有位于ＣＵＬ７位点的异常纯和突变，该突变为移码突变，导致在Ｑ１５５３Ｘ位点过早形成终止密码子。
雅库特身材矮小症患者具有独特的临床特征，如新生儿呼吸窘迫的高发生率，少有骨骼异常，而其他雅库特生长不足患者的临床特征与３ Ｍ综合征相似。
这可能与ＣＵＬ７突变导致胎儿胎盘血管异常和支气管软骨组织发育异常有关。
这些研究发现可为具有ＣＵＬ７突变的身材矮小症的临床多样性及发病机制提供新的思考。
ＰＫＨＤ１基因突变筛查可用于诊断常染色体隐性遗传多囊性肾病樊晶（同济大学附属第一妇婴保健院，上海 ２０００４０） 根据２００５年３月《国际肾病学》杂志文章报道，常染色体隐性遗传多囊性肾病（ＡＲＰＫＤ）与染色体６ｐ１２上的ＰＫＨＤ１基因突变有关。
该文首次报道了确有ＰＫＨＤ１变异的ＡＲＰＫＤ患者的长期跟踪研究结果。
常染色体隐性遗传多囊性肾病大多数表现为围产期或新生儿死亡，但存活者的临床谱比既往的普遍认知更加多变。
ＢｅｒｇｍａｎｎＣ等追踪了１６４个（来自１２６个无关家庭）存活新生儿的临床过程，平均观察期超过６年（０至３５年）。
肾病内科多囊肾病的遗传与病理
肾病内科多囊肾病的遗传与病理多囊肾病是一种常见的遗传性肾脏疾病，它的病理特征是肾小管和间质被囊性扩张所替代，可导致肾功能逐渐恶化。
本文将探讨多囊肾病的遗传方式以及对疾病的病理学理解。
一、多囊肾病的遗传方式多囊肾病可分为两种遗传类型：常染色体显性遗传的成人型多囊肾病（ADPKD）和常染色体隐性遗传的儿童型多囊肾病（ARPKD）。
1. 成人型多囊肾病（ADPKD）ADPKD是最常见的多囊肾病类型，约占所有多囊肾病患者的90%以上。
它由PKD1和PKD2两个基因的突变引起。
这两个基因编码了多囊肾蛋白1（polycystin1）和多囊肾蛋白2（polycystin2），它们在肾小管细胞中发挥重要作用。
如果这两个基因中的任何一个突变，就可能导致多囊肾病的发生。
ADPKD的遗传方式是常染色体显性遗传，意味着只需一个患者父母中的一方携带突变基因，子代就有50%的机会遗传到这个病。
患者通常在成年后才会出现症状，且病情逐渐加重。
2. 儿童型多囊肾病（ARPKD）ARPKD是一种罕见但比较严重的多囊肾病类型，起病通常发生在婴儿期。
它由PKHD1基因的突变引起，该基因编码了成纤维细胞生长因子受体-3（fibrocystin），它在肾小管上皮细胞中发挥重要作用。
ARPKD的遗传方式是常染色体隐性遗传，意味着患者必须同时从父母两方继承突变基因，才会患病。
若父母中任何一方是突变基因携带者，子代患病的概率为25%。
这种类型的多囊肾病通常伴随着其他器官的异常（如肝脏和胆道病变）。
二、多囊肾病的病理学特征多囊肾病的病理特征是肾小管和间质被囊性扩张所替代。
囊肿的形成与肾小管和间质细胞的去分化、高液体分泌以及细胞外基质过度沉积有关。
囊肿内壁由一层扁平的上皮细胞覆盖，上皮细胞发生增殖，使囊肿逐渐扩大。
随着囊肿不断增大，肾组织的正常结构逐渐受到破坏，导致肾功能逐渐下降。
此外，囊肿还会引发炎症反应，使肾小球和肾单位的结构发生变化。
炎症反应导致肾小球滤过功能下降，从而进一步损伤肾功能。
常染色体显性遗传多囊肾研究进展
常染色体显性遗传多囊肾研究进展摘要常染色体显性遗传多囊肾（ADPKD）是一种发病率高、预后差的疾病，它在发病机制、治疗等方面有很多进展。
关键词常染色体显性遗传多囊肾；瞬时受体势；Max作用因子1；雷帕霉素靶蛋白常染色体显性遗传多囊肾（autosomal dominant polycystic kidney disease，ADPKD）是一种常见的遗传性肾病，是导致肾衰竭的重要疾病。
现在已经发现3个基因（PKD1、PKD2、PKD3）与此病有关，其中PKD1定位于染色体16p13.3，其突变而导致ADPKD约占85%，PKD2定位于染色体4q21-23，其突变约占15%。
PKD3突变仅在几个家族中发现，目前尚未定位[1]。
ADPKD病变以双肾多发性进行性充液囊泡为主要特征。
囊泡损伤肾组织，引起肾功能改变，出现血尿、蛋白尿等临床症状，最终导致肾衰竭。
ADPKD除累及肾脏外，还可引起肝脏囊肿、胰腺囊肿、心脏瓣膜病、结肠憩室和颅内动脉瘤等肾外病变[2]，给患者、家属及社会带来沉重负担。
故揭示其发病机理，研究新的治疗方法有很重要的意义。
本文对这些进展作以综述。
1 ADPKD的发病机制1. 1 多囊蛋白PC PKD1基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-1（polycystin-1，PC1），又叫做TRPP1，多囊蛋白-1是一种跨膜蛋白，分布广泛，可以与多种蛋白（如PC2）、糖、脂类结合并发生交互作用，从而发挥功能。
PC1还与Wnt信号途径、JAK-STAT途径、转录因子AP-1和G蛋白偶联等信号途径有关。
PKD2基因的蛋白产物被称为多囊蛋白-2（polycystin-2，PC2），又叫做TRPP2，是TRP家族的一员，为非选择性钙离子通道。
它不同于PKD1，在人类基因组中是单拷贝，并不含多嘧啶区，但它的第一个外显子富含GC，从而使得此处易于突变[3]。
瞬时受体势（transient receptor potential，TRP）通道虽然最初发现于感受器，主要参与神经传导，但随着研究的深入，近年来人们发现该通道在肾脏病的发生、发展中也发挥了作用。
肾病内科多囊肾的遗传与治疗进展
肾病内科多囊肾的遗传与治疗进展多囊肾是一种常见的遗传性疾病，主要表现为肾脏内多个囊肿的形成。
本文将从遗传机制和治疗进展两个方面进行探讨。
一、多囊肾的遗传机制多囊肾可分为两种类型，一种为常染色体显性遗传型，另一种为常染色体隐性遗传型。
1. 常染色体显性遗传型常染色体显性遗传型多囊肾（ADPKD）是指由PKD1和PKD2基因突变引起的多囊肾。
大多数情况下，ADPKD是由PKD1基因突变所导致。
PKD1和PKD2基因编码的蛋白质分别称为多囊肾蛋白1和多囊肾蛋白2，它们参与了细胞内钙离子转运的调节。
当PKD1或PKD2基因发生突变时，细胞内钙离子转运受到影响，导致多囊肾的形成。
2. 常染色体隐性遗传型常染色体隐性遗传型多囊肾（ARPKD）是由PKHD1基因突变引起的。
PKHD1基因编码的蛋白质称为多囊肾蛋白，它参与了肾小管发育的调节。
PKHD1基因突变导致多囊肾蛋白功能异常，进而影响肾小管的正常发育。
二、多囊肾的治疗进展目前，多囊肾的治疗主要以缓解症状、延缓病情进展和减轻并发症为目标。
以下介绍一些常见的治疗方法及其进展情况。
1. 药物治疗目前，针对多囊肾的药物治疗主要集中在控制相关症状和延缓病情进展方面。
对于ADPKD患者，托拉塞米德是一种常用的药物，可以减缓囊肿的生长速度。
另外，一些研究还发现利用mTOR抑制剂和vasopressin V2受体拮抗剂能够达到减缓多囊肾生长的效果。
2. 血液透析和肾移植对于晚期多囊肾患者，血液透析和肾移植是常见的治疗手段。
血液透析通过机器代替肾脏进行部分或全部的血液过滤，帮助排除体内垃圾和余液。
肾移植则是将供体的健康肾脏移植到患者体内，以取代功能受损的肾脏。
3. 基因治疗随着基因编辑技术的发展，基因治疗逐渐成为多囊肾治疗的新方向。
通过修复或替换患者体内异常基因，可以恢复肾脏的正常功能。
目前，基因治疗仍处于实验室研究阶段，但它有望为多囊肾的治疗带来革命性的突破。
三、结语多囊肾是一种遗传性疾病，其遗传机制和治疗进展备受关注。
隐性遗传多囊肾病
隐性遗传多囊肾病ARPKD是常染色体隐性遗传的肾脏囊性疾病,病因尚不明确。
因常在围产期通过超声检查被发现, 又被称为婴儿型多囊肾 Infantile Polycystic Renal Disease, IPCD。
ARPKD不仅限于婴儿，亦可发生在儿童和成人，通常伴随先天性肝纤维化及肝内胆管扩张。
发病率为1/5500～1/6000，无明显性别差异。
患儿出生时多为低出生体重儿1000～2500g，出生时约40%患儿已死亡，其它患儿多在出生后24～48h因呼吸窘迫而死亡，个别存活数天者, 终因肾功能衰竭或呼吸功能不全死亡。
病理学基础ARPKD是由6号常染色体上基因缺陷引起的，致病机理尚不明确。
大体上表现为双肾增大，皮质似海绵状，髓质内的集合管扩张呈圆形小囊肿1～2mm，并呈条状放射形排列延伸至皮质，间质水肿轻度纤维化，肾盂被肿胀的肾实质压迫变形，可合并门脉区胆管扩张、增多，周围结缔组织增生。
超声表现病变肾脏主要表现如下:双侧肾脏增大，通常为正常肾脏的2～3倍，有时可充满整个腹腔，而肾脏轮廓尚存。
弥漫性回声增强，偶尔会显示不连续的微小或稍大的囊肿 1～2mm 。
围产期可见到回声增强的肾锥体结构，与海绵肾相类似。
肾外表现:常见羊水少，过少者膀胱常不显示，严重者还可出现Potter综合征。
Potter综合征:受羊水不足影响严重的胎儿会有肺部发育不全，脸部变形等多发性畸形，和腹部机能不足，死亡率很高。
主要征象包括: Potter脸两眼间距增宽，两眼内上角有一异常褶纹，鼻扁平且短，下颏向后倾斜，耳廓大而软、无软骨等;骨骼畸形如钟形胸、足内翻等;此外还可并发眼科畸形、肺发育不全、腹裂综合征、心血管畸形等。
产前肝脏病变表现多不明显，偶可见肝脏及胆管壁回声增强，此征象为肝脏、胆管纤维化的早期超声征象。
1、遗传异质性问题遗传异质性包括二类，一类是基因座异质性，另一类是等位基因异质性。
所谓基因座异质性，是指一个遗传性状是由多个基因决定。
常染色体显性遗传病之多囊肾病的研究和治疗
常染色体显性遗传病之多囊肾病的研究和治疗摘要：控制一种遗传性状的显性基因位于常染色体上，其遗传方式称为常染色体显性遗传（AD），由这种致病基因引起的疾病称为常染色体显性遗传病。
常染色体显性遗传型多囊肾病(autosomal Dominant polycystic kidney disease，ADPKD)是一种最常见的单基因遗传性肾病，发病率约为1／400～1／1000。
ADPKD多在3()岁～50岁之间发病，囚此过去常称为“成人型多囊肾病”，实际上ADPKD可在任何年龄发病，包括妊娠时的胎儿，故“成人型”这一术涪并不准确，现已废用。
ADPKD临床表现为双侧肾脏皮、髓质有多个液性囊肿形成和增大，晚期伴肾功能损害。
可累及多个系统。
正文：一多囊肾病的概述1.什么叫多囊肾多囊肾是肾脏的皮质和髓质出现多个囊肿的一种遗传性肾脏疾病。
2．还患者发病原因90%异常基因位于16号染色体的短臂。
另有10%不到患者的异常基因位于4号染色体的短臂。
患者的基因型在常染色体显性遗传病中，假定用A表示显性致病基因，a表示相对应的隐性正常基因，则患者的基因型有两种，显性纯合体(AA)和杂合体(Aa)，基因型aa的个体正常，但临床上所见到的患者大多数为杂合体。
二．系谱特点1、男女发病几率相等；2、父母有一方患病，子女有50%获得囊肿基因而发病，如父母均患此病，子女发病率增加到75%;3、不患病的子女不携带囊肿基因，其下代(孙代)也不会发病，即不会隔代遗传。
真正不经父母遗传而由基因突变而发病的情况极少见。
三．多囊肾的症状1、肾肿大两侧肾病变进展不对称，大小有差异，至晚期两肾可占满整个腹腔，肾表面布有很多囊肿，使肾形不规则，凹凸不平，质地较硬。
2、肾区疼痛为其重要症状常为腰背部压迫感或钝痛，也有剧痛，有时为腹痛。
3、血尿约半数病人呈镜下血尿，可有发作性肉眼血尿，此系囊肿壁血管破裂所致。
4、高血压。
5、肾功能不全本病迟早要发生肾功能不全。
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常染色体隐性遗传性多囊肾病(ARPK D)基因缺陷的研究进展江 雨 综述 周裕林 审校 (厦门市妇幼保健院分子诊断实验室,厦门 361003)摘 要:常染色体隐性遗传性多囊肾病(aut os omal recessive polycystic kidney disease,ARP DK)属于单基因遗传病,发病率在1/40000-1/20000,临床表现为肾脏集合系统囊样扩张并伴有不同程度的胆囊发育不全、胆管扩张以及肝门静脉周围纤维化。
由于临床上其相对发病率低、携带者多数早年夭折而不容易被诊断。
但近些年来,随着分子生物学技术在产前临床诊断中应用水平的不断提升,隐性遗传疾病ARPK D的基因结构也逐渐清明确。
本文就近年来ARPK D的最新研究进展做一综述。
关键词:多囊肾;ARPK D;基因缺陷中图分类号:R59612 文献标识码:A 文章编号:1006-9534(2007)02-0114-02 多囊肾病(p l oycystic kidney disease,PK D)是一组常见的单基因遗传病,根据遗传方式不同,PK D可分为常染色体显性遗传性多囊肾病(aut os omal dom inant polycystic kidney dis2 ease,ADP DK)和常染色体隐性遗传性多囊肾病(aut os omal recessive polycystic kidney disease,ARP DK)。
ADPK D多在成年后发病,其发病率为1/1000～1/400;ARPK D多见于婴儿和儿童,发病率在1/40000～1/20000[1],多数早年夭折,很少存活至成年。
由于ADPK D相较于ARPK D发病率高且较易被诊断,因此,目前的研究多集中前者。
但近些年来,随着分子生物学技术在产前临床诊断应用水平的不断提升,隐性遗传疾病ARPK D的基因结构也逐渐清明确。
本文就近年来ARPK D的最新研究进展做一综述。
1.临床症状ARPK D的主要特点为肾脏集合系统囊样扩张并伴有不同程度的胆囊发育不全、胆管扩张以及肝门静脉周围纤维化。
与ADPK D不同,ARPK D预后较差,75%的患儿在产后数小时到数天内死亡。
滤过新生儿期的患者15年的生存率为50%～80%[1],常伴肝脏病变。
新生儿及围产期出现症状的以肾脏表现为主,婴儿期或儿童期出现症状的以肝脏表现为主,大孩及成人患者少见。
主要临床表现为腹部肿块、尿路感染、尿浓缩功能下降及酸化功能减退。
90%患儿有高血压,发育不良。
出现肾衰时,有贫血、肾性骨病等尿毒症表现。
肝脏表现为肝肿大、脾机能亢进、食管静脉曲张、破裂出血等门脉高压表现。
患儿常有羊水过少以及难产史。
严重患儿在出生时出现呼吸障碍。
2.PHKD1基因虽然1994年Zerres等[2]就已将ARPK D的致病基因PKHD1(Polycystic kidney and hepatic disease1)定位于6号常染色体。
但直到2002年PKHD1才由两个小组同时、独立地克隆成功[3,4]。
Onuchic等[3]使用经典的定点克隆方法,证实PK DH1位于6p21,长度约为470kb至少包含86个外显子,转录的mRNA因为不同的拼接而从8.5-13kb不等,最长的开放阅读框(ORF)由67个外显子组成,编码的蛋白(命名为polyductin)由4047个氨基酸残基组成,包括一个靠近C 端的跨膜区、I PT(I g-like,Plexin Transcri p ti on fact or)区和P BH1(Parallel Beta-Helix1)重复区。
有几种转录产物所编码的蛋白缺少跨膜区,它们可能是分泌蛋白。
Polyductin属于一类新的蛋白质,与肝细胞生长因子受体以及p lexin具有相似的结构,而后者是一个超家族,与细胞的粘附以及组织的增殖和导向有关。
W and等[4]利用比较基因组学的方法得到PKHD1克隆。
PCK小鼠是一种ARPK D的动物模型,具有和人类相似的疾病表现,包括肾脏集合系统囊样扩张和肝脏病变等,W and小组利用小鼠基因组作图的强大优势,将小鼠的致病基因定位至第9号染色体,缩小至较小的候选区域,进而鉴别出Pck 基因,利用Pck基因的相关资料,他们很快得到了人类的同源基因。
对PKHD1的分析表明,最长的开放阅读框长12 222bp,由67个外显子组成,对应的蛋白他们称之为fibr ocys2 tin,蛋白产物包括多个I PT区域,一个跨膜区,64个可能的糖基化位点以及两个与T M F M2和DKF7相似的结构。
3.ARPKD的发病机制PHK D1基因的产物Polyductin/fibr ocystin具有明显的组织表达特异性。
它在肾脏大量表达,在胰腺、肝脏和肺脏有少量表达。
进一步的原位杂交分析表明PKHD1在老鼠形成中的肾脏、成熟肾脏的集合管、以及肝内胆管均表达,其他在生成过程中表达Pkhd1的器官还有大血管、睾丸、交感神经节、胰腺和气管,其中一些组织或器官的表达产物可能是特殊的拼接产物。
Polyductin是全新的蛋白,尚无已知的蛋白与其总体结构类似。
Polyductin的I PT区与肝细胞生长因子受体以及p lexin具有相似的结构,提示它可能作为一种受体而起作用。
日前还缺乏直接针对polyductin功能的研究。
PKHD1具有一个同源基因PKHDL1,它所编码的蛋白包括一段细胞外的信号肽,一个跨膜区和一段短的细胞内的羧基端,它的细胞外区与Polyductin的细胞外区具有同源性,具有和polyductin 类似的14个TI G区和两个T MF M类似区,研究表明PKHDL1编码蛋白是一种受体,可以启动一系列细胞内的信号传导,它在T淋巴细胞高丰度表达,可能作为一种受体在细胞免疫中起作用[5]。
4.基因突变的检测目前,PKHD1基因的突变检测存在3个限制因素:基因(下转第117页)[12]KC Y oon,KY Ahn,JH Lee,et al.L i pid-mediated delivery of brain-s pecific angi ogenesis inhibit or1gene reduces corneal neovasculariza2 ti on in an in viv o rabbit model[J].Gene Therapy,2005,12:617-624.[13]Kaur B,B rat DJ,Devi NS,et al.Vascul ostatin,a pr oteolytic frag2ment of brain angi ogenesis inhibit or1,is an antiangi ogenic and antitu2 morigenic fact or[J].Oncogene,2005May19,24(22):3632-3642.[14]Koh JT,Kook H,Kee HJ,et al.Extracellular frag ment of brain-s pecific angi ogenesis inhibit or1supp resses endothelial cell p r olifera2 ti on by bl ocking al phavbeta5integrin[J].Exp Cell Res,2004Mar 10,294(1):172-84.[15]M Friedlander,PC B r ooks,RW Shaffer,et al.Definiti on of t w o an2gi ogenic pathways by distinct al phav integrins[J].Science,1995, 270:1500-1502.[16]PC B r ooks,AM Montgomery,M Rosenfeld,et al.I ntegrin al phavbeta3antagonists p r omotetumor regressi on by inducing apop t osis of angi ogenic bl ood vessels[J].Cell,1994,79:1157-1164.[17]BP Eliceiri,DA Cheresh.The r ole of av integrins during angi ogene2sis:insights int o potential mechanis m s of acti on and clinical devel op2 ment[J].J Clin I nvest,1999,103:1227$1230.[18]Shiratsuchi T,N ishi m ori H,I chise H,et al.Cl oning and character2izati on of BA I2and BA I3,novel genes homol ogous t o brain-s pecific angi ogenesis inhibit or1(BA I1)[J].Cyt ogenet Cell Genet,1997, 79(1-2):103-8.[19]Kee HJ,Ahn KY,Choi KC,et al.Exp ressi on of brain-s pecificangi ogenesis inhibit or3(BA I3)in nor mal brain and i m p licati ons forBA I3in ischem ia-induced brain angi ogenesis and malignant gli oma [J].FEBS Lett,2004Jul2,569(1-3):307-316.[20]Kee HJ,Koh JT,Ki m MY,et al.Exp ressi on of brain-s pecific an2gi ogenesis inhibit or2(BA I2)in nor mal and ische m ic brain:involve2 ment of BA I2in the ische m ia-induced brain angi ogenesis[J].J Cereb B l ood Fl ow Metab,2002Sep,22(9):1054-1067.[21]Na m DH,Park K,Suh Y L,et al.Exp ressi on of VEGF and brains pecific angi ogenesis inhibit or-1in gli oblast oma:p r ognostic signifi2 cance[J].Oncol Rep,2004Ap r,11(4):863-9.[22]Yoshida Y,O shika Y,Fukushi m a Y,et al.Exp ressi on of angi osta2tic fact ors in col orectal cancer[J].I nt J Oncol,1999Dec,15(6): 1221-5.[23]Fukushi m a Y,O shika Y,Tsuchida T,et al.B rain-s pecific an2gi ogenesis inhibit or1exp ressi on is inversely correlated with vasculari2 ty and distant metastasis of col orectal cancer[J].I nt J Oncol,1998 Nov,13(5):967-70.[24]王志华,康熙雄,张智清,等.肠癌细胞BA I1基因表达的检测及其抗肿瘤作用[J].世界华人消化杂志,2003,6:834-836. [25]Hatanaka H,O shika Y,Abe Y,et al.Vascularizati on is decreasedin pul m onary adenocarcinoma exp ressing brain-s pecific angi ogenesis inhibit or1(BA I1)[J].I nt J MolMed,2000Feb,5(2):181-3.[26]Lee JH,Koh JT,Shin BA,et parative study of angi ostaticand anti-invasive gene exp ressi ons as p r ognostic fact ors in gastric cancer[J].I nt J Oncol,2001Feb,18(2):355-61.收稿日期:2006-07-03 (上接第114页)很大、存在很多的突变杂合子以及存在不同的转录本。