2 斑块阶段--立普妥更强逆转斑块
立普妥治疗脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的效果
立普妥治疗脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的效果摘要】目的：探讨立普妥治疗脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的效果。
方法：脑梗死患者130例根据随机抽签原则分为治疗组与对照组各65例，两组都给予积极的常规治疗，治疗组在对照组治疗的基础上口服20mg立普妥治疗，治疗周期为4周。
结果：两组治疗后的颈动脉内膜中层厚度和斑块面积对都明显低于治疗前(P<0.05)，同时治疗后治疗组的颈动脉内膜中层厚度和斑块面积明显低于对照组(P<0.05)。
两组治疗后的总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白值都明显下降，同时治疗后治疗组的总胆固醇、甘油三脂、低密度脂蛋白值明显低于对照组(P<0.05)。
结论：立普妥治疗脑梗死患者能有效改善颈动脉粥样硬化斑块状况，促进血脂的降低，值得推广应用。
【关键词】立普妥；脑梗死；颈动脉粥样硬化斑块；血脂【中图分类号】R453 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2016）24-0227-03颈动脉粥样硬化斑块是引起脑梗死的重要原因，为当今成年人致残的主要病因之一[1]。
降低血脂、扩展血管有助于阻止颈动脉粥样硬化斑块的发生和发展，从而降低卒中的发生率。
目前对于颈动脉粥样硬化斑块的临床干预主要包括内科药物治疗、外科手术和介入治疗[2-3]。
其中内科治疗包括抗血小板聚集、抗凝、降血脂、降血压、控制血糖等，能有效缓解症状。
立普妥(阿托伐他汀)作为HMC-CoA还原酶抑制剂，具有抗动脉粥样硬化、促进血管生成及抗炎、降低低密度脂蛋白胆固醇、三酰甘油等作用，被广泛应用于脑卒中患者的治疗[4]。
具体来说，HMG-COA还原酶是胆固醇合成代谢中的关键性限速酶，他汀类药可竞争性抑制该酶的作用，使肝内胆固醇合成减少，血中浓度降低，从而减少甘油三酯脂蛋白的合成和分泌[5-6]。
本研究为此具体探讨了立普妥治疗脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的效果，现报告如下。
1.资料与方法1.1 研究对象2011年9月到2013年11月选择我院收治的脑梗死患者130例，纳入标准：经血管造影证实有颈动脉粥样硬化斑块，并且经头颅CT或MRI证实确诊为脑梗死；征得患者及其家属同意；预计生存期大于3个月；有完整的临床与资料；无严重的智力障碍、语言障碍、理解障碍。
各种他汀类药物如何选择
各种他汀类药物如何选择？他汀类药物因能安全有效地降低胆固醇、稳定逆转斑块，目前已成为抗动脉粥样硬化，降低心血管疾病风险的基石。
临床常用的他汀类药物有洛伐他汀（美降之）、辛伐他汀（舒降之），普伐他汀（普拉固）、氟伐他汀（来适可）、阿托伐他汀（立普妥）、瑞舒代他汀（可定）以及匹伐他汀（力清之）。
这么多他汀有什么不同，哪一种适合自己呢？他汀类药物有相同的功能团—羟基戊二酸，都具有相同的共性，如均可竞争性抑制胆固醇的合成。
但因具有不同的取代基，故每个他汀类药又具有独特的异质性（个性）:如药效学的强度（降脂效价）、药动学的参数、适应证、肌肾毒性的大小、相互作用的多少以及药物基因组学的影响等均不相同。
下面从不同的几个方面对他汀类药物做一比较。
他汀类药物分为天然化合物和完全人工合成化合物1 天然化合物洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀2 人工合成化合物氟伐他汀、阿托伐他汀、匹伐他汀、瑞舒伐他汀亲脂性对于他汀类药的肝选择性十分重要，而更高亲脂性的则可更多的分布于非肝组织如肌肉等（包括与受体结合力强、作用持续久、风险更大等），也就可能存在更多的肌肉安全性问题。
他汀类药物是水溶性还是脂溶性，是由它们的油水分配系数或辛醇/水分配系数，他汀类药的油水分配系数与其吸收、分布、代谢、以及排泄强烈相关。
无论亲水性他汀类药还是亲脂性他汀类药均有利有弊，而理想的分配系数应是中性，即不太疏水性也不太亲水性。
他汀类药物亲脂性顺序依次为西立伐他汀>辛伐他汀>洛伐他汀>氟伐他汀>阿托伐他汀>瑞舒伐他汀>普伐他汀两类他汀类药分布方式的区别在于亲脂性他汀类药是通过被动转运和非选择性扩散进入肝细胞和非肝组织; 而亲水性他汀类药则更多的是依靠主动转运进入到肝脏与非肝组织如肌肉等。
匹伐他汀属于亲脂性的1半衰期阿托伐他汀钙、瑞舒伐他汀、匹伐他汀半衰期大于10小时，属于长效他汀，可以在一天任何时间服用。
其他半衰期较短，需要晚上睡前服用。
史上最成功的降血脂药_立普妥
史上最成功的降血脂药_立普妥First-in-class是所有制药人的梦想，是一个制药公司走向强盛，成为世界级公司的标志，然而由于其巨大的开发难度，在目前国内的管理体系、公司实力和人才梯队的现况下，还远不具备开发的条件。
Me-too药因已有先驱药物上市，在临床中证实了有效性和安全性，有现成的生物评价模型和已知的靶点，风险相对较小，也是目前国家鼓励企业开发的重要方向。
那么如何利用后发优势，类似甚至超越先驱药物，成为me-better、me-best，是每个公司都在思考的。
而辉瑞制药的“立普妥”则成功地做成了史上最成功的me-best药物。
虽是第五个上市的他汀类药，却在不到三年时间打败已上市十年的洛伐他汀，在专利期内取得1250亿美元的销售额，成为药品开发史上里程碑式的产品！立普妥的基本信息英文商品名：Lipitor(立普妥)通用名：阿托伐他汀(Atorvastatin)钙片化学名称：(3R,5R)-7-[2-(4-氟苯基)-3-苯基-4-(苯基氨基甲酰基)-5-异丙基-吡咯-1-基]-3,5-二羟基庚酸分子式：C66H68CaF2N4O10分子量：1155.34000性状：白色椭圆形薄膜衣片结构式：棒球模型：立普妥破壳而出1973年，第一三共制药的化学家远藤章从橘青霉中发现了第一个羟甲基戊二酰辅酶A (HMG-CoA)还原酶抑制剂美伐他汀。
1976年美伐他汀的研究引起了默沙东公司的关注，用相同的方法在土曲霉中发现了洛伐他汀，并于1987年成功将洛伐他汀推向市场，成为第一个上市的HMG-CoA还原酶抑制剂。
医学界已普遍认识到高胆固醇、高血脂对人健康的危害，而降胆固醇新药洛伐他汀的上市，使得他汀类药物的有效性和安全性得到充分的证实，引发了世界制药公司开发新一代产品的热潮。
1988年辛伐他汀在瑞典上市，1991年普伐他汀在美国上市，1994年氟伐他汀在英国上市，1997年阿托伐他汀(立普妥)在美国上市。
立普妥 强效降脂
立普妥是中国临床使用降脂幅度 最大的他汀
斑块 立普妥20mg以上唯一稳定/逆转斑块
获益
立普妥降低CHD患者临床终点事件 证据充分，尽显早期获益
整理ppt
平衡获益与风险是选择用药的首要原则
安全性究竟如何？
整理ppt
瑞舒伐他汀因为显著增加蛋白尿等 肾脏不良反应，上市前后曾屡遭“限制”
因显著增加蛋白尿， 瑞舒伐他汀80mg未被FDA批准上市
OR:0.12, 95% CI 0.05-0.50
OR:0.50, 95% CI 0.20-0.80)
Vincenzo Pasceri, et al. Circulation. 2004;110:674-678. Giusep整pe理Paptpti,t et al. J Am Coll Cardiol
吡咯环
CH3 N
OH
OH
O
O Ca ++
二羟基庚酸
F
芳香基团
H3C
洛伐他汀
HO
H3C H3C
O
O
H
H
H3C
辛伐他汀
O
CO
Na+
OH
H
H CH3
氟伐他汀
CH3
HO
普伐他汀
瑞舒伐他汀
H3C CH3OCH2
整理ppt 西立伐他汀
立普妥治疗40例颈动脉粥样硬化斑块临床观察
立普妥治疗40例颈动脉粥样硬化斑块临床观察段圣杰;李昆屯;任旭;琚小红;胡晓雁;刘晗睿【期刊名称】《长治医学院学报》【年(卷),期】2009(23)2【摘要】目的:本研究旨在较长期随诊观察立普妥(阿托伐他汀钙)对脑梗死患者颈动脉粥样硬化斑块的治疗作用.方法:将脑梗死住院患者74例随机分为治疗组和对照组,治疗组给予阿托伐他汀20 mg/d,对照组采用饮食控制或服用烟酸、脂脉康胶囊等非他汀类药物.分别于入院时、治疗第3个月、6个月、12个月动态监测两组患者的血脂水平,并进行颈动脉超声检查评估颈动脉斑块积分.比较两组患者血脂和颈动脉斑块积分的变化.结果:共有74例患者最终完成了12月的随诊观察.其中阿托伐他汀治疗组40例,对照组34例,两组间血脂变化差异无显著性(P>0.05),而颈动脉斑块积分在治疗6个月以后组间差异有显著性(P<0.05),两组颈动脉斑块积分(随诊6个月后)与初诊时相比也有显著性差异(P<0.05),治疗组斑块积分下降,而对照组积分增加.阿托伐他汀治疗组未发现有严重不良反应.结论:阿托伐他汀除有良好的降脂作用外还有延缓甚至减轻动脉粥样硬化的作用,如无严重不良反应应坚持长期用药.【总页数】3页(P114-116)【作者】段圣杰;李昆屯;任旭;琚小红;胡晓雁;刘晗睿【作者单位】长冶医学院附属和济医院;长治医学院附属和济医院神经内科;长治医学院附属和济医院神经内科;长治医学院附属和济医院神经内科;长治医学院附属和济医院神经内科;长治医学院附属和济医院神经内科【正文语种】中文【中图分类】R743.1【相关文献】1.清热养阴活血法治疗颈动脉粥样硬化斑块150例临床观察 [J], 幺明玉;高学功2.阿托伐他汀钙治疗56例脑梗死合并颈动脉粥样硬化斑块临床观察 [J], 路丽君3.立普妥治疗颈动脉粥样硬化斑块临床观察 [J], 隗秀荣;杜庆鹏;林瑞超4.通脉丸治疗颈动脉粥样硬化斑块40例临床观察 [J], 徐桂范5.辛伐他汀治疗颈动脉粥样硬化斑块30例临床观察 [J], 宫文良;姜美丽因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
立普妥更强逆转斑块
研究
治疗药物
治疗开始 时间
FLORIDA
氟伐他汀80 mg vs 安慰剂
PACT
普伐他汀 20/40 mg vs安慰剂
A to Z
辛伐他汀40/80 mg vs安慰剂/辛伐 20 mg
8天
24 小时 5 天到 4 个月
MIRACL
立普妥® 80 mg vs安慰剂
24–96小时
PROVE IT 立普妥® 80 mg vs 普伐他汀40 mg
立普妥®的临床获益在数月就显现出来
立普妥® 辛伐他汀 普伐他汀 氟伐他汀
数月
1.5-2年后 1.5-2年后 1.5-2年后
临床获益出现时间
Gresser U, et al. Eur J Med Res 2004;9:1-17
在5个主要 ACS 研究中，只有MIRACL和PROVE IT 显示：立普妥®显著降低ACS患者心血管事件
Tsimikas S et al . JAMA. 2001;285:1711-1718.
立普妥®代谢产物 抗氧化作用显著优于其它他汀
抑制氧化生成 (%)
60 †
50
†与对照组相比P<0.01
40
30
20
†
10
0 立普妥®代谢产物 立普妥®原体
-10
†
0
0
0
洛伐他汀 辛伐他汀 普伐他汀 瑞舒伐他汀
Walter MF et al. J Am Coll Cardiol. 2004;43(suppl A):529A. Abstract 882-4.
立普妥®的作用＋活性代谢产物的作用可解释： 与其他他汀相比，立普妥®更早更大幅度获益
＋ 立普妥
活性代谢产物 （他汀独有）
立普妥
1.BMJ 2003: 326;1-7 2.瑞舒伐他汀产品说明书 3.Da Lemos JA. JAMA. 2004;292:1307-1316.
降脂外作用：也是他汀抗动粥的重要机制
血凝 血小板活化
内皮祖细胞数目
改善内皮功能
降LDL-C
降LDL-C +
内皮功能 NO 生物活性 活性氧
不同剂量他汀降LDL-C幅度比较1
药物
立普妥® 氟伐他汀 洛伐他汀 普伐他汀 辛伐他汀
5 mg
31% 10% —— 15% 23%
10 mg
37% 15% 21% 20% 27%
20 mg
43% 21% 29% 24% 32%
40 mg
49% 27% 37% 29% 37%
80 mg
55% 33% 45% 33% 42%#
立普妥®产品说明书
Newman CB, et al. Am J Cardiol 2003;92:670–676. Newman CB, et al. Am J Cardiol 2006;97:61–67. 立普妥产品说明书 2007年9月版
大剂量立普妥®安全性依然良好
不同剂量他汀骨骼 肌不良事件发生率
内皮功能受损是启动因子 LDL-C是罪魁祸首 炎症反应贯穿全程
斑块破裂
单核细 胞 黏附分子 巨噬细胞 CRP 氧化的 LDL-C 泡沫细胞
LDL-C
平滑肌细胞
内皮功能受损 炎症 氧化
斑块不稳定 和血栓形成
CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
立普妥抗炎稳定逆转斑块
161名
已知对他汀类药物不耐受
患者
颈动脉内膜剥脱术病史
阿托伐他汀80mg/日
随访12个月
主要终点：1年后颈总动脉内膜中膜厚度(IMT)平均变化
Taylor AJ, et al.Circulation. 2002;106:2055-2060
ARBITER：
阿托伐他汀80mg/日强化降脂逆转颈动脉斑块
CRP
CRP
Nissen, Ganz NEJM 2005; 352:29-38
ARBITER： 降低胆固醇对动脉生物学影响的调查
• 研究设计：单中心、随机、开放性、平行组研 究
• 符与合N普CE伐PAT他P Ⅱ降汀脂治的疗标“准头对头”研究普伐他汀40mg/日
年龄≥18岁
排除标准： 目前正在接受降脂药物治疗
ESTABLISH: 立普妥®20mg治疗后斑块体积缩小
管腔面积 10.0mm2
血管截面 18.6mm2
管腔面积 10.5mm2
斑块面积 8.6mm2
血管截面 16.9mm2
基线时 斑块面积8.6mm2
立普妥治疗后 斑块面积6.4mm2
斑块面积 6.4mm2
REVERSAL研究： 阿托伐他汀积极治疗能阻断斑块进展
Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080
阻断斑块进展，立普妥只需降LDL-C 45％ 普伐他汀需降60％
立普妥®组 (n=253)
20
普伐他汀组 (n=249)
15
10
斑块体积变化, mm3
5
0
-5
-15
-20
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
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ESTABLISH：立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) 20mg/日 6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块
斑块体积变化百分比(%)
10 5 0
-5 -10 -15
立普妥®20mg (n=24)
8.7#
常规治疗组 n=24
-13.1* p<0.0001
*与基线相比P<0.0001 #与基线相比P=0.0276
斑块高回声指数变化百分比(%)
50
P=0.021
42%
40
30
20
10% 10
0
立普妥®组
常规治疗组
n=46
n=50
“立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙)组斑块高回声的变化意味着斑块组成的改变
，
而这种改变可能减少斑块破裂的风险.”
Schartle M, Circulation. 2001;104:387-392.
2.7%*
P=0.024
进展
逆转
普伐他汀40mg n=249
* 与基线相比有显著进展P=0.001
立普妥®80mg n=253
-0.4%#
# 与基线相比无显著差异P=0.95
Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080
阻断斑块进展， L-C变化%
虚线为平均值 95% 可信区间的上限和下限
Steven E. Nissen,et al.JAMA. 2004;291:1071-1080
2. 立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) ——更早降低事件
在一级、二级预防的研究中，立普妥®数月即显示获益 无论是安慰剂对比，还是活性药物对比的研究中，立
各参数的降低百分比（%)
溃疡 0
-10
炎症
巨噬细胞
-20
-30
-40
-50
-60
安慰剂（n=30） 立普妥(晶体型阿托伐他汀钙) 20mg（n=29）
“稳定斑块是他汀减少心脑血管事件的重要机制”
Cortellaro M et al. Thromb Haemost. 2002;88:41-47.
GAIN：立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙)平均32.5mg/天 稳定冠心病患者斑块，减少斑块破裂
——Topol EJ. N Engl J Med , 2004: April 8；350：1562-1564
重视他汀长期使用，打破“疗程” 概念 ——WHO心血管疾病预防指南 2007
长期，甚至终生
立普妥®(晶体型阿托伐他汀钙) 抗动脉粥样硬化治疗的佳选
1、立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) ：能更强效稳定逆转斑块 2、立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) ：能更早降低事件 3、立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) ：稳定逆转斑块 更早获益的机制
稳定逆转斑块
更早降低事件
“LDL-C→斑块→事件”链 动脉粥样硬化性疾病的共同发病机制
LDL-C
斑块破裂
事件
单核细胞
黏附分子 巨噬细胞
CRP
氧化的 泡沫细胞 LDL-C
内皮功能受损
炎症/氧化
斑块形成
平滑肌细胞
斑块不稳定 和血栓形成
CRP=C反应蛋白；; LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇. Libby P. Circulation. 2001;104:365-372; Ross R. N Engl J Med. 1999;340:115-126.
斑块体积变化, mm3
普伐他汀：
阻断斑块进展，LDL-C需降低60%
立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) ：
阻断斑块进展，LDL-C仅需降低45%
20 15 10 5 0 -5 -15 -20
-80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20 -80 -70 -60 -50 -40 -30 -20 -10 0 10 20
Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068
ESTABLISH：立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) 20mg/日 6个月逆转亚洲ACS患者冠脉斑块
管腔面积 10.5mm2
血管截面 16.9mm2
管腔面积 10.0mm2
斑块面积 6.4mm2
血管截面 18.6mm2
斑块面积 8.6mm2
立普妥®治疗后 斑块面积 6.4mm2
逆转
基线时 斑块面积 8.6mm2
Shinya Okazaki, et al. Circulation. 2004;110:1061-1068
REVERSAL： 立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙)强化降脂阻断斑块进展
—— 独特的分子结构和药代动力学
4、立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) ：安全性好
1、立普妥®(晶体型阿托伐他汀钙) ——更强效稳定逆转斑块
ATROCAP研究 GAIN 研究 ESTABLISH 研究 REVERSAL 研究
ATROCAP：立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙) 20mg/日能够稳定颈动脉斑块
Okazaki S, et al. Circulation. 2004; 110: 1061-68
ESTABLISH： 6个月后，对照组斑块仍在进展
管腔面积 3.9mm2
血管截面 12.8mm2
管腔面积 6.2mm2
血管截面 13.9mm2
6个月后 斑块面积 9.0mm2
进展
基线 斑块面积 7.6mm2
普妥®更显著降低事件
立普妥® (晶体型阿托伐他汀钙)
临床获益在数月就显现出来
立普妥®
(晶体型阿托伐他汀钙)
辛伐他汀
普伐他汀 氟伐他汀
数月
1.5-2年后 1.5-2年后 1.5-2年后
斑块体积增加
管腔狭窄
不稳定 心绞痛 心肌梗死 猝死
稳定性 心绞痛
Nissen SE. Am J Cardiol. 2000;86(suppl):12H-17H
他汀是动脉粥样硬化防治的基石
减少主要冠脉事件和卒中 降低冠心病死亡率 降低总死亡率
Topol EJ ，2004 新英格兰医学杂志述评： 在动脉粥样硬化血管疾病的处理方面，他汀类药减少主要 血管事件如死亡、心肌梗死和卒中的疗效已超越所有其他 类的药物。
稳定斑块和不稳定斑块
血管 内腔
纤维帽
脂质 核心
中膜 内膜
纤维帽
血管 内腔
脂质 核心
稳定斑块
T淋巴细胞
不稳定斑块
巨噬细胞
泡沫细胞（组织因子）
激活的内膜肌细胞(HLA-DR+ ) 正常的内膜肌细胞
斑块进展的终点：发生心血管事件
不稳定斑块 稳定斑块
不稳定斑块的进展过程
斑块破裂
血栓形成
稳定斑块的进展过程