佳维乐(维格列汀片)
DPP4抑制剂的同与异
五种DPP-4i的化学结构
共价键结 合DPP-4
维格列汀 α-氨基酸衍生物
非共价键结 合DPP-4
阿格列汀 嘧啶二酮衍生物
沙格列汀 氰基吡咯烷衍生物
模拟肽类 底物竞争
性抑制
DPP-4
西格列汀 β－氨基酸衍生物
利格列汀 黄嘌呤类衍生物
直接与 DPP-4活性 部位结合发 挥抑制作用
不同DPP-4抑制剂中， 阿格列汀对GLP-1的升高作用最为显著
DPP-4（二肽基肽酶4 ）抑制剂通过阻止DPP-4酶 降 解 体 内 GLP-1 ， 有 效 减 少 GLP-1 的 失 活 ， 使 得 GLP-1在生理浓度范围内有一定程度的升高，以葡 萄糖浓度依赖的方式促进胰岛素释放，并降低胰高 糖素水平，发挥降低糖化血红蛋白(HbAlc)、空腹 血糖及餐后血糖的作用。
• 阿格列汀不经过广泛代谢，给药剂量的
60%至71%以原型通过尿液排泄。体外 数据显示，CYP2D6和CYP3A4参013年
2011年 2011年
50mg bid
5mg qd
2013年 5mg qd
2013年 25mg qd
• 胰高血糖素样肽1 ( GLP-1）--刺激胰岛素
释放的肠促胰素。
• 促进胰腺β细胞以葡萄糖依赖性的方式释放
胰岛素
• 肠促胰素引起的胰岛素分泌能力约占全部胰
岛素分泌量的50%一70% ，而且肠促胰素 刺激胰岛素分泌的作用具有葡萄糖浓度依赖 的特点，故在调节血糖的同时，引起低血糖 的风险很低。
预计 2014
已完成 2013
心血管病死亡，心 梗，卒中，或，不 6000 稳定型心绞痛
预计 2018
• 不良反应
• DPP-4抑制剂的主要不良反应有鼻咽炎，
维格列汀
结语
结语
综上所述，维格列汀具有降低空腹及餐后血糖水平、餐后胰高血糖素分泌及提高B细胞功能的作用，为2型糖 尿病患者的治疗提供了新选择。该药与其他药物联合使用的安全性和有效性，禁忌证、不良反应等还有待于更多 的临床研究观察。
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药动学
药动学
健康人体的药动学研究表明，本品口服给药后迅速吸收，吸收率为85%，蛋白结合率为4%～17%，Tmax为1～ 2 h。当给药剂量在25～200mg时，血药浓度与给药剂量呈线性关系，t1/2为1．5～4．5 h。按25～200 mg单剂 量给药时，在30～60 min内，血浆中DPP-IV的抑制率能达到90%以上，但抑制的持续时间与剂量有关，当剂量为 50和100 mg时，DPP-IV的12 h抑制率分别为70%和90%，而100 mg组DPP-I V的24 h抑制率为40%。本品主要 (55%)通过水解氰基进行代谢，此外，22%的药物以原形药通过肾排泄，极少部分药物通过细胞色素P450酶代谢， 但本品既不是该酶的抑制剂，也不是诱导剂。多剂量给药时未出现药物蓄积现象，肝肾功能不全患者亦无需调整 剂量，且药动学结果也不受食性质
合成方法
基本性质
中文名称：维达列汀 中文别名：(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]硅烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维他列 汀；(-)-(2S)-1-[[(3-羟基三环[3.3.1.1[3,7]]癸烷-1-基)氨基]乙酰基]吡咯烷-2-甲腈；维格列汀;维达利汀； 维达列汀VILDAGLIPTIN(研发中)；维他列汀S型； 英文名称：Vildagliptin 英文别名：Vildagliptin (NVP-LAF 237)；Galvus；Laf 237 ；Unii-I6B4B2U96p ；(-)-(2S)-1[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile； (-)(2S)-1-[[(3-Hydroxytricyclo[3.3.1.1[3,7]]dec-1-yl)amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile；2Pyrrolidinecarbonitrile,1-(((3-hydroxytricyclo(3.3.1.13,7)dec-1-yl)amino)acetyl)-(2S)-；； CAS号：-16-5 分子式：C17H25N3O2 维格列汀结构式： 分子量：303.
维格列汀片(JXHS1600018-19)申请上市技术审评报告
JXHS1600018-19国家食品药品监督管理总局药品审评中心2017年11月一、基本信息 (4)1.申请人信息 (4)2.原料药及制剂基本情况 (4)3.审评程序及审评与审核人员信息 (5)4.审评经过 (6)5.其他 (6)二、核查与检验等情况 (6)1.研制现场核查情况 (6)2.样品检验情况 (6)3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况 (6)三、综合审评意见 (6)1.适应症/功能主治 (6)2.药理毒理评价 (7)3.原料和/或制剂评价 (9)4.支持上市申请的关键性临床数据及评价 (9)（1）临床药理学评价： (9)（2）有效性评价 (9)（3）安全性评价数据 (13)（4）临床试验数据分析与评价 (14)（5）风险分析与控制 (14)（6）获益与风险评估 (14)5.评价过程中发现的主要问题及处理 (14)四、三合一审评情况 (15)1.生产现场检查情况 (15)2.抽样检验情况 (15)3.遗留问题的解决情况， (15)4.技术审评的总体评价 (15)五、技术审评意见 (16)1.技术结论 (16)2.上市后要求 (17)3.上市后风险控制 (17)4.提请注册司关注的相关问题 (17)批准日期：2017年 9月20日维格列汀片（JXHS1600018-19）申请增加适应症技术审评报告一、基本信息1.申请人信息2.原料药及制剂基本情况3.审评程序及审评与审核人员信息（略）4.审评经过总局受理日期：2016-02-26药审中心承办日期：2016-03-222017-01-17暂停审评，等待临床核查报告2017-07-11临床核查报告已到，启动审评2017-08-03完成技术审评，送局审批。
5.其他不适用。
二、核查与检验等情况1.研制现场核查情况不适用。
2.样品检验情况不适用。
3.申请人获得申报剂型的GMP证书情况生产厂：Novartis Pharma Stein AG生产厂地址：Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Switzerland三、综合审评意见1.适应症/功能主治维格列汀片适用于治疗2型糖尿病，此次批准的适应症在已批准的适应症“当饮食和运动不能有效控制血糖时，本品可作为单药治疗”、“当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，本品可与二甲双胍联合使用”的基础上，增加了①当稳定剂量的胰岛素不能有效控制血糖时，本品可与胰岛素（合用或不合用二甲双胍）联合使用；②当稳定剂量的磺脲类药物仍不能有效控制血糖，本品可与磺脲类药物联合使用。
维格列汀说明书
老年人（≥65 岁） 老年患者无需调整给药剂量。 75 岁或 75 岁以上的患者使用经验有限，所以应慎用佳维乐。 （请参见 药理毒理和药代动力学）。
儿童患者（<18 岁） 因缺乏安全性和有效性数据，佳维乐不推荐在儿童和青少年患者中使用。
【佳维乐不良反应】 维格列汀的安全性数据来自于多项对照临床试验（研究时间至少为 12 周），这些安全性数据 来自 3784 名受试者，受试者在研究过程中每日服用 50 mg（每日给药一次）或 100 mg（50 mg 每日给药两次或 100 mg 每日给药一次）维格列汀。在这些患者中，共有 2264 名患者接 受的是维格列汀单药治疗，1520 名患者接受的是维格列汀与其它药物合用治疗。有 2682 名 患者接受维格列汀 100 mg 每日给药治疗（其中，2027 名患者 50 mg 每日给药两次；655 名 患者 100 mg 每日给药一次），1102 名患者接受维格列汀 50 mg 每日一次治疗。 在这些临床试验中报告的主要不良反应均较轻微且为暂时性反应，无需停药。在研究过程中 未发现患者的年龄、种族、药物暴露持续时间或每日给药剂量与药物不良反应之间的联系。 接受维格列汀治疗后，仅有极少数患者出现了血管性水肿，该事件的发生概率与对照组类似。 当维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂（ACE 抑制剂）同时使用时，该事件的报告频率增 加。大部分患者出现血管性水肿的严重程度均为轻度，继续使用维格列汀仍可自行缓解。 在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。在这些病例中，患 者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果均能够恢复正常。从设有对照 组的单药治疗临床研究和为期 24 周的合并用药临床研究数据可以看出，50 mg 维格列汀（每 日给药一次）给药组、50 mg 维格列汀（每日给药两次）给药组和所有的对照组，ALT 或 AST 检查结果≥ 3 × ULN 的发生率（即连续 2 次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现 上述异常）分别为 0.2%、0.3%和 0.2%。即使出现转氨酶水平升高，一般无症状、非进展性、 同时亦不出现胆汁淤积或黄疸。 在双盲研究中，患者接受维格列汀（单药治疗或合并其它药物治疗）治疗后出现的不良反应 按照器官系统分类和绝对发生频率列于下表。发生率分类为非常常见（≥ 1/10），常见（≥ 1/100， < 1/10），不常见（≥ 1/1,000，< 1/100），罕见（≥ 1/10,000，< 1/1,000），非常罕见（≤ 1/10,000）。 在依照发生频率分类的各组中，按照不良反应的严重程度由大到小进行排列。
佳维乐-维格列汀的独特优势和最新进展
基础胰岛素！
+
DPP-4 i ✓
考来维纶✓
MET 速释溴麦角环肽✓
或其它一
线药物
AG-i ✓
SU/GLN！
若治疗3个月仍不 达标采取胰岛素治 疗或胰岛素加强
糖尿病进展
AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm 2013
无症状
双药联合
或
三药联合
有症状
2.63 [1.75，3.96] 3.32 [1.00，10.99]
1.13 [0.82，1.55] 1.13 [0.82，1.54]
0.96 [0.60，1.54] 0.96 [0.60，1.54]
1.50 [1.11，2.04] 1.50 [1.11，2.04]
安慰剂组发生率 12.1% 5.4% 18.4% 29.4% 12.4%
双药联合*
GLP-1 RA✓
DPP-4 i✓ TZD！
**SGLT-2！
+
基础胰岛素！
考来维纶✓
MET 或其它一
速释溴麦角环肽✓
线药物
AG-i ✓
SU/GLN！
若治疗3个月仍 不达标采取三药 联合
*所列药物顺序体现推荐等级
**基于3期临床试验数据
三药联合*
GLP-1 RA ✓
TZD！
**SGLT-2！
39
1389
-1.5Kg
P<0.001
554
1383
Meta分析显示： 维格列汀治疗不增加患者低血糖发生风险
与安慰剂比较，DPP-4抑制剂低血糖的相对风险
组/亚组
试验数
例数
RR (M-H, fixed, 95% CI)
治疗2型糖尿病的新药——维格列汀
治疗2型糖尿病的新药——维格列汀韩英【摘要】2型糖尿病是多基因遗传因素和环境因素共同作用的复杂疾病.维格列汀是一种二肽基肽酶(DPP -Ⅳ)抑制剂,通过增强胰高血糖素样肽(GLP -1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖的作用.作为一种新型的口服降糖药,维格列汀单用或与其他降糖药联合应用控制血糖疗效好、不良反应低、安全且耐受性好.现就其临床药理作用及与其他口服降糖药的联合用药做一综述.【期刊名称】《天津药学》【年(卷),期】2012(024)004【总页数】4页(P59-62)【关键词】2型糖尿病;二肽基肽酶抑制剂;维格列汀;胰高血糖素样肽-1【作者】韩英【作者单位】天津市干部疗养院,天津300191【正文语种】中文【中图分类】R977.1+.5随着人们生活水平的提高和生活方式的改变，2型糖尿病的发病率日益增加，发病年龄逐渐低龄化，其并发症严重危害着人们的健康。
对于2型糖尿病的发病机制，目前医学界认为β细胞分泌缺陷和胰岛素抵抗是两个主要因素，有效的血糖控制可显著降低糖尿病并发症和病死率［1］。
临床常用的传统降糖药物虽可控制血糖、减缓靶器官的损伤，但在保护β细胞功能、缓解口服降糖药继发失效方面效果仍不理想，因此，保护胰岛β细胞的药物研发成为当今医药界的重点，其中以二肽基肽酶Ⅳ(DPP－Ⅳ)为靶点的药物研究最为热门。
2008年2月，由诺华公司开发的氰吡咯烷类化合物——维格列汀在欧洲上市［2］，2011年 8月，诺华公司生产的维格列汀片(商品名佳维乐)被正式批准在中国上市。
2012年2月，维格列汀疗效和耐受性在中国获证，该药以其独特的结构优势和应用前景为我国2型糖尿病的治疗提供了新选择。
维格列汀是一种高选择性的DPP－Ⅳ抑制剂，通过增强胰岛α细胞和β细胞对葡萄糖的反应而控制血糖［3］。
本文将从维格列汀的药理作用机制、药效学、药动学和临床联合用药等方面对其进行介绍。
维格列汀是一种具有选择性、竞争性、可逆的DPP－Ⅳ抑制剂，通过抑制DPP－Ⅳ的蛋白水解酶活性，增强胰高血糖素样肽(GLP－1)和肠抑胃肽(GIP)的活性而发挥降血糖作用［4］。
二甲双胍维格列汀片(宜合瑞)中文说明书
二甲双胭维格列汀片（宜合瑞）中文说明书警示语：乳酸酸中毒完整的信息详见说明书【注意事项】：1 .本品含有二甲双股，乳酸酸中毒是一种罕见但严近的并发症，可以在治疗过程中由于二甲双胭的蓄积而发生.在败血症、脱水、过度饮酒、肝功能受损、肾功能不全和急性充血性心力衰词等情况下，发生风险增加.2 .发作时仅伴有非特异性症状，包括全身不适、肌痛、呼吸困难、嗜睡加重和非特异性腹部不适.实验室检查异常包括PH值下降、阴肉子间隙增高和血乳酸水平升高.3 .一旦怀疑酸中街，应让患者立即停用本品并住院治疗.【通用名称】二甲双服维格列汀片【商品名称】宜合瑞【英文名称】MetforminHydroch1orideandVi1dag1iptinTab1ets【汉语拼音】ErjiashuangguaWeige1ietingPian【成分】本品为复方制剂，其组份为盐酸二甲双服和维格列汀。
活性成份：盐酸二甲双胭化学名称：1,I-二甲基双服盐酸盐结构式：分子式：C4Hi1N5∙HCI分子量：165.63活性成份：维格列汀化学名称：1-［（3-羟基-金刚烷-I-基-氨基）-乙酰基卜毗咯烷基-2（S）确结构式：分子式：C17H25N3O2分子量：303.40【性状】二甲双胭维格列汀片(II)(850mg∕50mg):本品为黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
二甲双肌;维格列汀片(In)(IoOomg∕50mg):本品为深黄色薄膜衣片，除去包衣后显白色。
【适应症】适用于成人2型糖尿病患者：本品配合饮食和运动治疗，用于二甲双呱单药治疗达最大耐受剂量血糖仍控制不佳或正在接受维格列汀与二甲双朋:联合治疗。
当稳定剂量的胰岛素联合二甲双胭治疗血糖仍控制不佳时，本品可与胰岛素联合使用,配合饮食和运动治疗，改善血糖控制。
【规格】二甲双脏维格列汀片(Π)(850mg∕50mg):每片含盐酸二甲双胭850mg和维格列汀50mgt.二甲双朋:维格列汀片(In)(IOOOmg∕50mg):每片含盐酸二甲双麻IOOOmg和维格列汀SOmgo【用法用量】⅛Λ本品用于降糖治疗时，剂量应根据患者目前的治疗方案、疗效和对药物的耐受程度个性化定制，但维格列汀最大日剂量不得超过推荐的IOOmg.通常的给药方案是，每日两次，早晚各一片。
药企介绍
诺华的使命致力于不断研究、开发和推广创新产品，以帮助人类治愈疾病，减轻病痛和提高生活质量。
一、普药产品
（一）心血管
1.倍博特（缬沙坦氨氯地平品用于单药治疗不能充分控制血压的患者。
（二）代谢
1.佳维乐（维格列汀片）：适用于治疗2型糖尿病。当二甲双胍作为单药治疗用至最大耐受剂量仍不能有效控制血糖时，本品可与二甲双胍联合使用。
2.唐力（那格列奈片）：本品可以单独用于经饮食和运动不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人。也可用于使用二甲双胍不能有效控制高血糖的2型糖尿病病人，采用与二甲双胍联合应用，但不能替代二甲双胍。
5.法玛新
6.开普拓：（盐酸伊立替康注射液）是将天然喜树碱进行修饰后制成的，毒副作用减小，抗肿瘤疗效更加确切。主要用于治疗晚期大肠癌患者。
7.赛可瑞：赛可瑞TM（克唑替尼）是全球首个也是唯一一个用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌的靶向药物。该产品成为个体化治疗药物研发的新里程碑，3期临床试验证明，对比化疗，赛可瑞TM在ALK阳性的非小细胞肺癌人群中有显著的客观缓解率和无进展生存期优势，并提供更好的症状缓解和生活质量。
2.特耐
3.乐瑞卡：乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）是新一代神经痛治疗药物，钙离子通道调节剂。通过调节过度兴奋的神经元，减少兴奋性神经递质的过度释放，用于治疗带状疱疹后神经痛等神经病理性疼痛。被众多国际指南推荐为一线治疗药物。2007年，乐瑞卡（普瑞巴林胶囊）被《时代周刊》评为年度十大医学突破之一。
4.恩利：（依那西普, Etanercept, Enbrel）是风湿病领域全球首个原研全人源化可溶性肿瘤坏死因子（TNF）拮抗剂，同时也是全球第一个用于治疗类风湿关节炎和强直性脊柱炎的生物制剂，已在美国、欧盟、中国等多个国家被用于治疗类风湿关节炎（RA）、强直性脊柱炎（AS）等免疫性疾病,在近20年来，超过90万的患者从中获益，累积病人年已经超过3百40万患者。
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佳维乐(维格列汀片)
【药品名称】
商品名称：佳维乐
通用名称：维格列汀片
英文名称：Vildagliptin T ablets
【适应症】
本品适用于治疗2型糖尿病：本品可与二甲双胍合用，尤其是当单用二甲双胍使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖；本品可与磺脲类药物合用，尤其是当单用磺脲类药物使用最大耐受剂量仍不能有效控制血糖。
【用法用量】
成人当维格列汀与二甲双胍或噻唑烷二酮类药物合用时，维格列汀的每日推荐给药剂量为100
【不良反应】
维格列汀的安全性数据来自于多项对照临床试验（研究时间至少为12周），这些安全性数据来自3784名受试者，受试者在研究过程中每日服用50 mg（每日给药一次）或100 mg （50 mg每日给药两次或100 mg每日给药一次）维格列汀。
在这些患者中，共有2264名患者接受的是维格列汀单药治疗，1520名患者接受的是维格列汀与其它药物合用治疗。
有2682名患者接受维格列汀100 mg每日给药治疗（其中，2027名患者50 mg每日给药两次；655名患者100 mg每日给药一次），1102名患者接受维格列汀50 mg每日一次治疗。
在这些临床试验中报告的主要不良反应均较轻微且为暂时性反应，无需停药。
在研究过程中未发现患者的年龄、种族、药物暴露持续时间或每日给药剂量与药物不良反应之间的联系。
接受维格列汀治疗后，仅有极少数患者出现了血管性水肿，该事件的发生概率与对照
组类似。
当维格列汀与血管紧张素转化酶抑制剂（ACE抑制剂）同时使用时，该事件的报告频率增加。
大部分患者出现血管性水肿的严重程度均为轻度，继续使用维格列汀仍可自行缓解。
在使用维格列汀过程中，有极少数患者报告了肝功能障碍（包括肝炎）。
在这些病例中，患者一般未出现临床症状且无后遗症，且停药后肝功能检测结果均能够恢复正常。
从设有对照组的单药治疗临床研究和为期24周的合并用药临床研究数据可以看出，50 mg维格列汀（每日给药一次）给药组、50 mg维格列汀（每日给药两次）给药组和所有的对照组，ALT或AST检查结果≥ 3 × ULN的发生率（即连续2次检测结果或末次治疗期访视的检测结果出现上述异常）分别为0.2%、0.3%和0.2%。
即使出现转氨酶水平升高，一般无症状、非进展性、同时亦不出现胆汁淤积或黄疸。
【禁忌】
尚不明确。
【注意事项】
一般原则，本品不能作为胰岛素的替代品用于需要补充胰岛素的患者。
本品不适用于1型糖尿病患者，亦不能用于治疗糖尿病酮症酸中毒。
肾功能损伤由于本品在中度或重度肾功能损伤患者或需要接受血液透析治疗的终末期肾脏疾病（ESRD）患者中的应用经验有限，因此不推荐此类患者使用本品。
肝功能损伤
【特殊人群用药】
儿童注意事项：
尚不明确。
妊娠与哺乳期注意事项：
尚不明确。
老人注意事项：
尚不明确。
【批准文号】
H20110358
【生产企业】
企业名称：Novartis Pharma Stein AG
生产地址：Schaffhauserstrasse 4332 Stein。