维格列汀的合成路线改进_杨金路

限公司，温度计未经校正） ； AVANCE Ⅱ型超导核磁 共振波谱仪（ 瑞士 Bruker 公司） ； SWG 1 自动旋光 仪（ 上海精密科学仪器有限公司） ； Primaide 型高效 液相色谱仪（ 日本日立公司） ； LCMS 2020 液相色 谱质谱联用仪（ 日本岛津公司） 。实验所用试剂均 为分析纯。 2 实验方法 2． 1 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酸（ 3） 的合成 反应瓶 中依次加入 115 g（ 1 mol） L-脯氨酸、450 mL 二氯甲 烷、121 g（ 1． 2 mol） 三乙胺，维持温度约 5 ℃ ，滴加 250 mL 含有 262 g（ 1． 2 mol） 二碳酸二叔丁酯的二氯 甲烷溶液，滴毕，室温搅拌 10 h。TLC（ 石油醚∶ 乙酸 乙酯 = 1∶ 2） 检测显示反应完毕后，控制温度 10 ℃ 以 下，向反应瓶中滴加 3 mol·L － 1 盐酸调节 pH 至 2，分 液，有机相 400 mL 水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减 压浓缩除去溶剂，得 183 g 白色固体（ 3） ，收率 85% ， mp： 133 ～ 137 ℃ （ 文 献［7］值： 137 ℃ ） 。1 H-NMＲ （ 500 MHz，CDCl3 ） δ （ ppm ） ： 1． 45 （ 9H，s） ，1． 89 ～ 2. 28 （ 4H，m） ，3． 36 ～ 3． 55 （ 2H，m） ，4． 24 ～ 4． 36 （ 1H，m） ，9． 78（ 1H，brs） 。
［作者简介］ 杨金路，男，硕士研究生，研究方向： 药物合成工艺和药 物化学研 究。联系 电 话： （ 0311 ） 81668394，E-mail： yangjinlu20008 @ 163． com。 ［通讯作者］ 张勇，男，博士，副教授，研究方向： 药物合成工艺和药 物化学研究。联系电话： （ 0311） 81668394，E-mail： zhangyong@ hebust． edu． cn。
酰基） 吡咯烷-2-甲酰胺的极性和水溶性大，分离纯 化过程受到限制； 方法③中原料（ S） -吡咯烷-2-甲腈 盐酸盐极易吸潮，不便于纯化、储存和投料。本研究 在参考相关文献的基础上，对 1 的合成路线进行了 研究和改进。合成路线见图 1。
图 1 维格列汀的合成路线
实验部分
1 仪器与试剂 SGWX 4 熔点测定仪（ 上海精密科学仪器有
［关键词］ 维格列汀； L-脯氨酸； 抗糖尿病药物； 合成 ［中图分类号］ Ｒ914． 5 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734（ 2015） 11 － 1295 － 04
An improved synthetic route of vildagliptபைடு நூலகம்n
YANG Jin-lu1 ，WANG Qiu-yan1 ，ZHANG Yong1，2 （ 1 College of Chemical and Pharmaceutical Engineering，Hebei University of Science and Technology，
1295 中国新药杂志 2015 年第 24 卷第 11 期
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 11）
这些合成路线均存在一些缺点，即方法①中在 改造羧基过程中使用 DCC / NH4 HCO3 收率低，且反 应生成的脲难以除去，需要采用多次重结晶和柱层 析的方法进行分离纯化； 方法②中 L-脯氨酰胺也需 要从 L-脯氨酸制备得到，而且中间体（ S） -1-（ 2-氯乙
2． 2 N-叔丁氧羰基-L-脯氨酰胺（ 4） 的合成 反应 瓶中依次加入 75 g（ 0． 35 mol） 化合物 3、750 mL 二氯 甲烷、50 g（ 0． 49 mol） 三乙胺，－ 5 ℃ 左右滴加 45 g （ 0． 42 mol） 氯甲酸乙酯，滴毕，维持该温度继续反应 20 min，TLC（ 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1 ∶ 2） 检测显示反 应完毕。控制温度 10 ℃ 以下滴加 200 mL 氨水，滴 毕，TLC（ 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1∶ 2） 检测反应完毕，分 液，有机相 300 mL 水洗，无水硫酸镁干燥，过滤，减 压浓缩除去溶剂，得 71 g 白色固体（ 4） ，收率 95% ， mp： 101 ～ 104 ℃ （ 文献［8］值： 103． 6 ～ 107． 7 ℃ ） 。 1 H-NMＲ（ 500 MHz，CDCl3 ） δ（ ppm） ： 1． 47 （ 9H，s） ， 1． 89 ～ 2. 35（ 4H，m） ，3． 35 ～ 3． 48 （ 2H，m） ，4． 20 ～ 4． 31（ 1H，m） ，5． 56 ～ 6． 85（ 2H，m） 。 2． 3 （ S） -1-Boc-2-氰基吡咯烷（ 5） 的合成 反应瓶 中依次加入 65 g（ 0． 3 mol） 化合物 4、325 mL 二氯甲 烷、91 g （ 0． 9 mol） 三 乙 胺，－ 5 ℃ 左 右，滴 加 95 g （ 0. 45 mol） 三氟乙酸酐，滴毕，继续反应 20 min，TLC （ 石油醚∶ 乙酸乙酯 = 1∶ 1） 检测显示反应完毕。控 制温度 10 ℃ 以下滴加 150 mL 水，搅拌，分液，有机 相用 1． 5 mol·L － 1 的盐酸洗涤，无水硫酸镁干燥，过 滤，减压 浓 缩 除 去 溶 剂，得 56． 5 g 亮 黄 色 油 状 物 （ 5 ） ，收 率 96% 。1 H-NMＲ （ 500 MHz， CDCl3 ） δ （ ppm） ： 1． 50 （ 9H，s） ，2． 02 ～ 2． 25 （ 4H，m） ，3． 33 ～ 3． 53（ 2H，m） ，4． 45 ～ 4． 56（ 1H，m） 。
Chinese Journal of New Drugs 2015，24（ 11）
·实验研究·
维格列汀的合成路线改进
杨金路1 ，王秋艳1 ，张 勇1，2 （ 1 河北科技大学化学与制药工程学院，石家庄 050018； 2 河北省药用分子化学重点实验室-省部共建国家重点实验室培育基地，石家庄 050018）
［摘要］ 目的： 改进维格列汀的合成路线。方法： 以 L-脯氨酸为起始原料，经 Boc 保护、酰胺化、脱水、脱保 护成盐、N-氯乙酰化得（ S） -1-（ 2-氯乙酰基） -2-氰基吡咯烷（ 2） ，最后与 3-氨基-1-金刚烷醇缩合即得目标产物维 格列汀。结果： 目标化合物的结构经质谱（ ESI-MS） 、核磁共振氢谱、碳谱（ 1 H-NMＲ，13 C-NMＲ） 等确证，总收率 32% ，产品纯度 99． 8% 以上。结论： 改进后的工艺操作简单，产率较高，产品纯度高，适合工业化生产。
Shijiazhuang 050018，China； 2 State Key Laboratory Breeding Base-Key Laboratory of Molecular Chemistry for Drug of Hebei Province，Shijiazhuang 050018，China）
［Key words］ vildagliptin； L-proline； anti-diabetic drugs； synthesis
维格列汀 （ vildagliptin，1 ） 化学名为 （ S） -1-［2（ 3-羟基金刚烷-1-氨基） 乙酰基］吡咯烷-2-甲腈，是 由诺华制药公司开发的一种二肽基肽酶 IV （ DPPIV） 抑制剂类口服降糖药。于 2007 年 9 月经欧盟批 准上市，临床上用于治疗 2 型糖尿病。本品通过选择 性抑制 DPP-IV 而减少胰高血糖素样肽-1（ GLP-1） 体 内的失活，促使胰岛细胞产生胰岛素的同时，降低胰
高血糖素浓度，从而降低血糖。该药耐受性良好，不 良反应发生率低，不增加低血糖发生的风险且对体重 无明显影响，联合用药都有明显的降糖作用［1］。
目前维格列汀的合成主要是由（ S） -1-（ 2-氯乙 酰基） -吡咯烷-2-甲腈（ 2） 与 3-氨基-1-金刚烷醇发生 缩合反应制得。其中关键中间体 2 的合成路线主要 有以下几条： ① 以 L-脯氨酸为原料，经氯乙酰化、在 N，N-二环己基碳二亚胺（ DCC） 活化下与碳酸氢铵 反应制得（ S） -1-（ 2-氯乙酰基） 吡咯烷-2-甲酰胺，最 后脱水得 2［2］。② 以 L-脯氨酰胺为原料经氯乙酰 化、酰胺脱水得 2［3 － 5］。③ 以（ S） -吡咯烷-2-甲腈盐 酸盐为原料，在乙酸乙酯-水体系下，以碳酸钾为碱 和氯乙酰氯反应得到 2［6］。
［Abstract］ Objective： To improve the synthetic route of vildagliptin． Methods： L-proline was used as the starting material and treated by Boc-protection，amidation，dehydration，deprotection and N-chloroacetylation to give （ S） -1-chloroacetyl-2-cyanopyrrolidine（ 2） ，which was then reacted with 3-amino-1-adamantanol to get the target product vildagliptin． Ｒesults： The structure of the target compound was confirmed by MS，1 H-NMＲ and 13 C-NMＲ． The total yield was 32% ，and the product purity was more than 99． 8% as shown by HPLC analysis． Conclusion： The improved synthetic process with simplified operation，good yield and high purity is applicable for industrial production．