维格列汀专利分析报告
维格列汀专利评估
一、 维格列汀名称与结构：
化学名称：1-[(3-羟基-金刚烷基-1-基氨基)-乙酰基]-吡咯烷基-2(S)-腈
((S)-1-[2-(3-Hydroxyadamantan-1-ylamino)acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile)
结构式：
英文名称： Vildagliptin, Galvus, NVP-LAF-237, NVP-LAF
237,Laf237,Laf-237,Unii-I6B4B2U96p,Vidagliptin, LAF327,
Jalra,Xiliarx,Equa
中文名称：维格列汀、维达利汀、维达列汀、维他列汀
二、 检索数据库及检索式
在CNIPR数据库中使用关键词在标题/摘要/权利要求中检索：(维格列汀 or 维达利汀or 维达列汀 or 维他列汀 or vildagliptin or
Galvus or NVP-LAF-237 or NVP-LAF 237 or Laf 237 or Laf-237 or
Unii-I6B4B2U96p or Vidagliptin or LAF237)/TI or (维格列汀 or 维达利汀or 维达列汀 or 维他列汀 or vildagliptin or Galvus or
NVP-LAF-237 or NVP-LAF 237 or Laf 237 or Laf-237 or
Unii-I6B4B2U96p or Vidagliptin or LAF237)/AB or (维格列汀 or 维达利汀or 维达列汀 or 维他列汀 or vildagliptin or Galvus or
NVP-LAF-237 or NVP-LAF 237 or Laf 237 or Laf-237 or
Unii-I6B4B2U96p or Vidagliptin or LAF237)/CLM，检索到117篇文献；
同时，通过其他途径在美国、欧洲等公共医药及专利数据检索，获得相关文献5篇。与使用Cortellis数据库对比后，没有发现漏检。
三、维格列汀专利初步分析
对检索到的维格列汀专利文献进行分析，得出：
1. 关于维格列汀化合物专利或专利申请，维格列汀化合物最早在申请日为1999年12月9日的专利申请CN99814202.6中公开，该申请已经授权，保护了维格列汀化合物或其可药用盐以及它们用于抑制DPP-IV、糖尿病、肥胖症的用途，该专利到期日为2019年12月9日。
2. 关于维格列汀原料药制备方法专利或专利申请，在专利CN99814202.6的实施例1中给出了维格列汀的制备方法，尽管专利权人在权利要求中没有保护该制备方法，但是如上所述，因为有化合物专利的保护，因此需要CN99814202.6专利到期后才允许；中国科
学院上海有机化学研究所的专利申请CN201210088062.3请求保护了一锅法制备维格列汀的方法，目前处于实质审查阶段；另外，查到一篇申请人为MEDICHEM, S.A.、申请日为2008年1月10日的WO/2008/084383专利申请，该申请没有进入中国，其公开了一种高化学且对映体纯的维格列汀的制备方法，供研发人员参考。
3.关于维格列汀的晶型，原研公司诺瓦提斯的两件专利申请CN200680028825.8、CN200680002589.2中有涉及维格列汀或其盐的晶型，但均没有授权；埃吉斯药物股份公开有限公司的专利申请CN201080049356.4涉及维格列汀多种盐的晶型，目前处于实质审查阶段，建议如果该项目入选，研发人员可试图从维格列汀或其盐的晶型方面突破。
4. 关于维格列汀制剂专利或专利申请，原研公司诺瓦提斯的多项专利保护了维格列汀的制剂或组合物，比如CN200680020575.3保护了含有维格列汀或其药用盐和羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁的制剂；CN200910164779.X保护了一种药用压制片剂或药用直接压片片剂，其含有维格列汀或其药用盐的颗粒，且片剂中的粒度分布至少60%小于250um；CN200580034381.4保护了包含维格列汀或其药用盐与格列酮类药物和二甲双胍药物的组合物以及该组合物的用途；CN200680036174.7保护了包含i) 1.5-20％的维达列汀或其可药用盐和ii)80-98.5％的甲福明或其可药用盐的组合物；另外，其他公司也从制剂或组合物方面进行了专利布局，例如艾尼纳制药公司的CN200810100489.4保护了包含GPR119促效剂和维格列汀的组合物
或DPPIV抑制剂和维格列汀的组合物。
5.
关于维格列汀的用途专利或专利申请，原研公司诺瓦提斯的最早专利CN99814202.6保护了维格列汀用于治疗DPP-IV、糖尿病、肥胖症的应用，之后该公司又申请了维格列汀降低低血糖事件的应用以及用于调节高脂血症的应用，并已经授权，参见专利CN200680034365.X和CN03812844.6；其他公司也申请了维格列汀用于治疗疗非酒精性脂肪肝、创伤愈合等的应用，目前处于审查中。
总之，由于CN99814202.6保护了维格列汀化合物或其药用盐及其应用，因此如果仿制该化合物，需要等到该专利到期，我们的产品才能上市。不过，如上所述，目前原研公司没有维格列汀晶型专利保护，如果我们公司对该产品立项，建议在晶型方面入手，以求突破。
具体分析：
1. 原研：
化合物类型 序号 专利申请号 申请日期 申请人 主要内容 法律状态
化合物 1 CN99814202.6 1999-12-9 诺瓦提斯公司 保护了维格列汀化合物或其可药用盐，以及用于抑制DPP-IV、糖尿病、肥胖症的用途。 有权
晶型 1 CN200680028825.8 2006-08-02 诺瓦提斯公司 请求保护化学计量为1：1的维格列汀和可药用酸的盐以及多种结晶形式且具有X射线衍射图谱的盐、制剂及它们的用途。 无权
2 CN200680002589.2 2006-01-17 诺瓦提斯公司 请求保护一种压制的药物片剂或直接压制的药物片剂，其中所述分散系含有维格列汀或其酸加成盐，粒度分布低于250uM，以及维格列汀及其药学盐的结晶形式，提及晶型A。 无权
制备方法 无
组合物、制剂 1 CN200680020575.3
2006-06-08 诺瓦提斯公司 保护含有维格列汀或其药用盐和羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁的制剂及其应用。 有权
2 CN200480040087.X 2004-11-16 诺瓦提斯公司 请求保护包含维格列汀和抗肥胖药或食欲调节药的组合。 无权
3 CN200380105260.5 2003-12-9 诺瓦提斯公司 保护包含维格列汀和PPARa化合物的组合产品及其用途 无权
4 CN200910164779.X 2005-01-17 诺瓦提斯公司 保护一种药用压制片剂或药用直接压片片剂，其含有维格列汀或其药用盐的颗粒，且片剂中的粒度分布至少60%小于250um。 有权
5 CN200580005666.5 2005-01-17 诺瓦提斯公司 诺瓦提斯公司 请求保护包含维格列汀或其可药用盐以及稀释剂、崩解剂、润滑剂的药物组合物。 无权
6 CN200580030766.3 2005-07-13 诺瓦提斯公司 请求保护包含维格列汀和5-HT3或5-HT4受体相互作用的活性剂的组合 无权
7 CN200580034381.4 2005-10-21 诺瓦提斯公司 保护了包含维格列汀或其药用盐与格列酮类药物和二甲双胍药物的组合物以及该组合物的用途。 有权
8 CN200680036174.7 2006-09-25 诺瓦提斯公司 保护了一种组合物，其包含
i)1.5-20％的维达列汀或其可药用盐；
ii)80-98.5％的甲福明或其可药用盐；且其中甲福明为颗粒形式，其中所述的颗粒包含以干重计1-20％重量的可药用粘合剂。
有权
9 CN201110223394.3 2001-01-19 诺瓦提斯公司 包含维格列汀和至少一种另外的抗糖尿病化合物或其盐以及可药用载体的组合及其应用。 审中
10 CN03806655.6 2003-03-21 诺瓦提斯公司 包含HMG-CoA还原酶抑制剂或其可药用盐和维格列汀或其药用盐的组合。 无权
11 CN200680002589.2 2006-01-17 诺瓦提斯公司 请求保护一种压制的药物片剂或直接压制的药物片剂，其中所述分散系含有维格列汀或其酸加成盐，粒度分布低于250uM，以及维格列汀及其药学盐的结晶形式。 无权
应用 1 CN200680034365.X 2006-09-18 诺瓦提斯公司 维格列汀或其盐用于生产在用胰岛素进行治疗的患有高血糖、糖尿病、胰岛素依赖型糖尿病、非胰岛素依赖糖尿病、A型胰岛素抵抗、糖代谢受损、空腹血糖受损或葡萄糖耐量受损的患者中降低低血糖事件或严重低血糖事件的药物的用途。 有权
2 CN200780002037.6 2007-01-04 诺瓦提斯公司 维格列汀用于治疗高血糖的应用。 无权
3 CN03812844.6 2003-06-02 诺瓦提斯公司 维格列汀及其可药用酸加成盐在制备用于调节高脂血症的药物中的用途。 有权
2 其他公司专利
化合物类型 序号 专利申请号 申请日期 申请人 主要内容 法律状态
化合物 无
晶型 1 CN201080049356.4 2010-10-07 埃吉斯药物股份公开有限公司 维格列汀复合物以及用于制备高纯度维格列汀或其盐的用途，有维格列汀氯化镁复合物、维格列汀氯化钙三水合物复合物、维格列汀氯化铜复合物、维格列汀氯化锌复合物，维格列汀溴化锌复合物、维格列汀乙酸锌复合物、维格列汀硝酸锶复合物，它们为结晶形式的。 审中
制备方法 1 CN201210088062.3 2012-03-29 中国科学院上海有机化学研究所 请求保护一种一锅法制备维格列汀的方法。 审中
组合物、制剂 1 CN201110097825.6 2006-01-09 艾尼纳制药公司 保护包含GPR119促效剂和维格列汀的组合物。 审中
2 CN200810100489.4 2006-01-09 艾尼纳制药公司 保护包含GPR119促效剂和维格列汀的组合物或DPPIV抑制剂和维格列汀的组合物。 有权
3 CN200880102911.8 2008-08-15 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 包含吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物以及维格列汀的药物组合物。 审中
4 CN200910086278.4 2009-05-27 北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司 请求保护包含维格列汀和噻唑烷二酮类或其可药用盐、药用剂量的磺脲类或其可药用盐、或药用剂量的双胍类或其可药用盐中的任意一种或任意组合的药物组合物。
审中
5 CN200910086279.9 2009-05-27 北京奥萨医药研究中心有限公司;深圳奥萨医药有限公司 请求保护含有维格列汀和维生素B的药物组合物。 审中
6 CN201080007025.4 2010-02-11 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 药物组合物，其包含SGLT2 抑制剂、维格列汀以及选自以下的G3组的第三种抗糖尿病药：双胍、噻唑烷二酮、磺酰脲、列奈、α-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1 类似物或其药学上可接审中
西格列汀专利技术分析
西格列汀专利技术分析
周琼; 马永涛; 侯琴; 赵春霖
【期刊名称】《《江西化工》》
【年(卷),期】2019(000)005
【总页数】4页(P211-214)
【关键词】西格列汀; 原研专利; 授权专利
【作 者】周琼; 马永涛; 侯琴; 赵春霖
【作者单位】国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心 天津300304
【正文语种】中 文
随着近年来对Ⅱ型糖尿病发病机理的深入研究和认识，DPP-IV成为治疗Ⅱ型糖尿病的新靶点，在此基础上开发的DPP-IV抑制剂具有良好的降血糖效果，不良反应轻微，以独特的作用机制及良好的耐受性，被广泛应用于临床治疗。目前已有西格列汀、维格列汀、沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等10个单剂品种上市。2009年至今，我国相继批准引进了全球新一代DPP-IV抑制剂类药物。在这些DPP-IV抑制剂中，全球销售额最高、上市最早的是默克的西格列汀[1-3]，其化合物专利也将于2022年到期，国内已有多家药企申请了对其进行仿制，下面就围绕西格列汀专利情况进行分析。
一、产业现状
磷酸西格列汀(sitagliptin phosphate，商品名 Januvia)简称西格列汀(西他列汀)，化学名称为(2R)-4-氧代-4-[3-(三氟甲基)-5，6-二氢[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡嗪-7(8H)-基]-1-(2，4，5-三氟苯基)丁烷-2-胺。
2006年10月，美国FDA 批准西格列汀磷酸盐上市，此后西格列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获得批准用于治疗2型糖尿病。西格列汀作为DPP-IV抑制剂中的拳头产品，2017年西格列汀的全球销售额高达59亿美元，稳居降糖药全球销售额前十位。西格列汀的化合物专利将于2022年到期，对于西格列汀的仿制也是众多企业争夺的项目，从2013年，陆续有企业向CDE提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制药申报，截止2018年9月18日，已有24家中国企业向CDE提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制药申报，共有6家企业完成西格列汀片的人体等效性实验，包括四川珍珠制药有限公司(科伦药业)、正大天晴等，还有四家企业的西格列汀或西格列汀二甲双胍片的人体等效性实验在进行中。
西格列汀专利技术分析 2
2019年10月
西格列汀专利技术分析211
西格列汀专利技术分析
周琼马永涛侯琴赵春霖
(国家知识产权局专利局专利审查协作天津中心，天津300304)
摘要:西格列汀为首个
DPP -
IV抑制剂，化合物专利即将到期，本文通过对其产业
现状、原研专利以及中国授权专利进行分析，对西格列汀的知识产权状况进行梳理。
关键词:西格列汀原研专利授权专利
随着近年来对
n型糖尿病发病机理的深人研究和
认识
，
dpp -
iv成为治疗
n型糖尿病的新靶点，在此基
础上开发的
DPP -
IV抑制剂具有良好的降血糖效果，
不良反应轻微,以独特的作用机制及良好的耐受性，被
广泛应用于临床治疗。目前已有西格列汀、维格列汀、
沙格列汀、利格列汀、阿格列汀等10个单剂品种上市。
2009年至今，我国相继批准引进了全球新一代
DPP -
IV抑制剂类药物。在这些
DPP -
IV抑制剂中，全球销
售额最高、上市最早的是默克的西格列汀[14],其化合
物专利也将于2022年到期，国内已有多家药企申请了
对其进行仿制，下面就围绕西格列汀专利情况进行分
析。
—、产业现状
鱗酸西格列汀
（sitagliptin
phosphate,商品名
Janu-
via)简称西格列汀(西他列汀），化学名称为(2
R) -4 -
氧代-4-[3-(三氟甲基）-5,6-二氢[1，2,4]三唑
并[4,3-
a]吡嗪-7(8
H)-基]-
l-(2,4,5-三氟苯
基）丁烷-2-胺。
2006年10月，美国
FDA批准西格列汀磷酸盐上
市，此后西格列汀磷酸盐已在包括中国的95个国家获
得批准用于治疗2型糖尿病。西格列汀作为
DPP -
IV
抑制剂中的拳头产品,2017年西格列汀的全球销售额高达59亿美元，稳居降糖药全球销售额前十位。西格
列汀的化合物专利将于2022年到期，对于西格列汀的
仿制也是众多企业争夺的项目，从2013年，陆续有企
业向
CDE提出了西格列汀或西格列汀二甲双胍的仿制
比较分析维格列汀及阿卡波糖在治疗老年糖尿病的有效性和安全性
比较分析维格列汀及阿卡波糖在治疗老年糖尿病的有效性和安全性
简介
老年糖尿病是一种常见的慢性代谢性疾病。随着人口老龄化的加剧和生活方式的改变，老年糖尿病的发病率正在不断上升。维格列汀和阿卡波糖是两种常用于治疗老年糖尿病的药物，本文将就其治疗效果和安全性进行比较分析。
维格列汀
作用机理
维格列汀是一种口服药物，属于二肽基肽酶-4（DPP-4）抑制剂。其作用机理是通过抑制DPP-4酶的活性，减少血糖生成并提高胰岛素分泌。
临床研究
在老年糖尿病患者中，维格列汀已被广泛研究和应用。一项针对老年糖尿病患者的临床研究发现，使用维格列汀能显著降低HbA1C水平，改善口服葡萄糖耐受性和胰岛素敏感性，而且长期使用维格列汀不会增加低血糖风险。
安全性
维格列汀对老年糖尿病患者的安全性也被证实。在一项维格列汀治疗老年糖尿病患者的研究中，使用维格列汀的患者并没有出现更多的副作用。
阿卡波糖
作用机理
阿卡波糖是一种口服药物，属于α-葡萄糖苷酶抑制剂，可以抑制小肠中的α-葡萄糖酶，减缓糖的吸收，从而降低血糖水平。
临床研究
与维格列汀类似，阿卡波糖也被广泛研究和应用于老年糖尿病的治疗。最近一项针对老年糖尿病患者的研究发现，阿卡波糖显著降低了HbA1C水平，并能明显改善餐后血糖水平。在此研究中，阿卡波糖的应用还降低了心脏事件的发生率。 安全性
虽然阿卡波糖被广泛研究和应用于治疗老年糖尿病，但其安全性仍有争议。一些研究揭示了阿卡波糖可能增加心血管事件的风险，而且可以导致腹泻和腹胀等副作用。
维格列汀和阿卡波糖的比较
有效性
维格列汀和阿卡波糖在老年糖尿病的治疗中都有着显著的疗效，能够有效降低HbA1C水平和血糖水平。
虽然维格列汀的降糖效果不如阿卡波糖明显，但是其长期的安全性更好。同时，长期使用维格列汀不会增加低血糖的风险，这对老年糖尿病患者而言更加重要。
安全性
阿卡波糖的安全性比较有争议，长期使用可能增加心血管事件的风险。虽然阿卡波糖能够明显改善餐后血糖水平，但其应用也往往导致腹泻和腹胀等不适应症状，影响患者的生活质量。相反，维格列汀的安全性好，长期使用不会增加显著的心血管事件的风险，也不会导致明显的不适应症状。
W-维格列汀片 审评报告
精品资料
1 / 17 JXHS1600018-19
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
2017 年 11 月 精品资料
2 / 17 一、基本信息 ........................................................................................ 4
1.申请人信息 ................................................................................... 4
2.原料药及制剂基本情况................................................................ 4
3.审评程序及审评与审核人员信息............................................... 5
4.审评经过 ....................................................................................... 6
5.其他............................................................................................... 6
二、核查与检验等情况 ........................................................................ 6
维格列汀片(JXHS1600018-19)申请上市技术审评报告
JXHS1600018-19
国家食品药品监督管理总局药品审评中心
2017年11月
2
一、基本信息 ........................................................................................ 4
1.申请人信息 ................................................................................... 4
2.原料药及制剂基本情况 ................................................................ 4
3.审评程序及审评与审核人员信息 ............................................... 5
4.审评经过 ....................................................................................... 6
5.其他 ............................................................................................... 6
二、核查与检验等情况 ........................................................................ 6
1.研制现场核查情况........................................................................ 6
2.样品检验情况 ............................................................................... 6
DPP-4抑制剂维格列汀及衍生物合成研究的开题报告
DPP-4抑制剂维格列汀及衍生物合成研究的开题报告
一、研究背景及意义
糖尿病是一种常见的代谢性疾病，严重影响人类健康。目前已发现多种可用于糖尿病治疗的药物，其中DPP-4抑制剂作为一类新型的口服药物，具有改善胰岛素分泌与降低血糖浓度的双重作用。维格列汀是DPP-4抑制剂的一种代表性药物，其合成方法对该类药物的开发与改进具有重要作用。
二、研究内容
本研究主要以维格列汀为研究对象，探讨其及衍生物的合成方法及影响因素。具体研究内容包括：
1. 建立高效可控的合成路线：通过合成途径的优化，提高维格列汀及其衍生物的合成效率和产率。
2. 优化反应条件：针对合成过程中出现的问题，探讨影响反应过程的关键条件，并进行反应条件的优化研究。
3. 分析合成产物的结构与性质：使用各种分析方法，如NMR、MS等，对合成产物进行结构与性质的表征和分析。
4. 探索合成过程的机理：运用反应动力学、热力学等方法，研究反应过程中的机理和规律。
三、研究意义
1. 对维格列汀及其类似化合物的合成过程进行改进和优化，提高产率，为其临床应用提供更可靠的源头产品。
2. 通过对合成过程机理的研究，深入了解DPP-4抑制剂及其衍生物的药理学作用，有助于优化药物的结构设计和改进。 3. 为糖尿病治疗药物的研发提供参考和支持，推动相关药物研究的发展，促进糖尿病治疗水平的提高。
【CN110092738A】维格列汀的制备方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局
(12)发明专利申请
(10)申请公布号 (43)申请公布日
(21)申请号 201910331195.0
(22)申请日 2019.04.24
(71)申请人 深圳市第二人民医院地址 518035 广东省深圳市福田区笋岗西路3002号
(72)发明人 谭回 李维平
(74)专利代理机构 北京开阳星知识产权代理事务所(普通合伙) 11710代理人 姚金金
(51)Int.Cl.C07D 207/16(2006.01)
(54)发明名称维格列汀的制备方法(57)摘要本发明提供了一种维格列汀的制备方法，通过在咪唑并噻唑作为手性配体和钯催化剂存在下，以丁烯二酸二乙酯和氨基保护的(S)-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯为起始原料，经环合、脱保护、偶联等步骤，获得高产率高纯度的维格列汀产物，反应路线短，产率高，副产物少，降低了生产成本，
有利于工业化生产。
权利要求书1页 说明书4页 附图1页CN 110092738 A2019.08.06
CN 110092738
A1.一种维格列汀的合成方法，其特征在于，包括以下合成路线：
2.根据权利要求1所述维格列汀的制备方法，其特征在于：
在四氢呋喃中，加入丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯，在催化
剂三氟乙酸钯和手性配体L1及醋酸铜存在下，通入空气，30-50℃下搅拌3-5小时，TLC监测
反应进程，待反应完毕，加水分层，有机相无水硫酸镁干燥过夜，减压浓缩，甲苯溶解，加入
固体氢氧化钠，氮气保护下封管加热至180℃，反应10-12小时，冷至室温，过滤，减压除去溶
剂，经柱层析，获得化合物(S)-N-Boc-2-氰基-吡咯烷；
催化剂三氟乙酸钯和手性配体L1的摩尔用量是丁烯二酸二乙酯的0.5-5％；醋酸铜的摩
尔用量是丁烯二酸二乙酯的1-3倍；丁烯二酸二乙酯和(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙
酯的摩尔用量比为1-2:1；氢氧化钠的摩尔用量是(S)-N-Boc-3-氨基-3-氰基-丙酸乙酯的
维格列汀在管理老年2型糖尿病患者中的作用
随访中的ＧＥＲＯＤＩＡＢ研究探讨了在老年患者中血糖 水平对患病率和死亡率的影响，可能会对临床实践提
供指导意义 】。其次，治疗时要注重安全性，选择低
血糖风险低的药物以及简单的组合方案，尽可能最小
化低血糖风险 Ｊ。此外，综合考虑患者的其他伴随疾
病，合并用药以及器官功能减退问题，避免药物不良 反应。
维格列汀在老年患者中的使用经验
由于ＤＰＰ一４抑制剂的药理特性，通过提高体内
活性肠促胰岛素的水平，降低血糖的同时低血糖风
险低、耐受性良好，被推荐在老年糖尿病患者中使 用 Ｊ。维格列汀广泛的临床研究涵盖单药治疗，与二
甲双胍及其他口服降糖药联用，与胰岛素联合治疗，
其中纳入了相当数量的老年２型糖尿病患者，为维格 列汀在此类患者中的应用累积了丰富的数据。
维格列汀在老年患者中的有效性及安全性
一项基于随机、双盲Ⅲ期单药研究的荟萃分析
中纳入了３７４例６５岁以上（平均７０．３岁±４．２岁）和１８９０
例小于６５岁（平均４９．９岁±９．１岁）的２型糖尿病患者。
进入研究时，老年患者心血管危险因素和合并症（高
血压、血脂异常、肾损害、冠状动脉疾病）发生率更 高，且使用２倍的合并用药。经过维格列汀（１００ｍｇ／
ｄ）治疗２４周后，老年患者与年轻患者ＨｂＡ。。（分别
为－１．２％，－１．０％）与ＦＰＧ（分别为－１．５ｍｍＯ１／Ｌ，
一１．１ｍｍｏｌ／Ｌ）皆得到改善，且老年组体重下降更明显
（－０．９ｋｇ ＶＳ－０．２ｋｇ）。发生任何不良事件（ＡＥ）的患者比
例在老年组（６３．６％）与年轻组（６０．６％）相当。合并轻度 肾功能不全的老年患者中ＡＥ的发生率较合并肾功能
不全的年轻患者，以及肾功能正常的老年患者均未见
增加（分别为６２．０％，６２．１％和６４＿３％）。在老年组仅有
０．８％的患者发生了确证的低血糖，且其中无严重低血 糖事件 …。
在随后进行的另一项荟萃分析中，将７项维格
列汀单药治疗和３项二甲双胍加药治疗的有效性数据
20110510维格列汀
二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂研究进展
一、背景
二肽基肽酶IV(Dipeptidy1 peptidaseIV，DPP-4)是一种丝氨酸蛋白酶，由766个氨基酸组成。该酶广泛分布于人体多种组织、器官中，例如：肾脏、肠道、肝脏、脾脏、胎盘、前列腺、淋巴细胞及内皮细胞。
DPP-4能特异性裂解肽链N末端第二位的脯氨酸或丙氨酸残基。研究显示：肠促胰岛素GLP-1及GIP在该位臵含有丙氨酸因而很容易被DPP-4所降解而丧失生理活性。
DPP-4抑制剂能够通过抑制DPP-4的活性，延缓GLP-1和GIP的降解，从而发挥其在糖尿病治疗中的作用。
1、不可逆DPP-4抑制剂
1.1、N-肽基-O-(4-硝基苯甲酰基)羟胺衍生物是一类丝氨酸肽酶激活的不可逆抑制剂。在进攻丝氨酸活性位点之后，抑制剂形成潜在的化学活性中间体，在活性位点或其附近与功能基团形成稳定的共价键，使酶的活性不能恢复。
1.2、二肽二苯基磷酸酯衍生物是一类有效的特异性不可逆抑制剂，其抑制作用可能与导致活性位点丝氨酸的磷酸化有关。
2 肽类可逆DPP-4抑制剂
2、1 竞争性抑制剂
2.1.1 氨酰基噻唑烷／ 吡咯烷衍生物
2.1.2 N-(N-取代甘氨酸)噻唑烷衍生物
2.1.3 异亮氨酰噻唑烷(P32／98)的前药
2.2 缓慢、紧密键合的DPP-4抑制剂
2.2.1 吡咯烷-2-氰基衍生物
2.2.2 Xoo-boroPro二肽衍生物
3 非肽类可逆DPP-4抑制剂
3.1 黄嘌呤衍生物
3.2 异喹啉衍生物
3.3 哌嗪类衍生物
随着DPP-4生物学功能的不断发现，对其抑制剂的开发方兴未艾。上述各类化合物各有其优缺点，在对它们的研究中，已经发现了一些规律:
在活性方面，含有吡咯烷／噻唑烷的几类化合物的活性很好，IC50值普遍在纳摩尔级以上。
在稳定性方面，非肽类小分子要比肽类稳定。如异喹啉衍生物、哌嗪类衍生物就远比其它肽类衍生物稳定。
治疗糖尿病的中国药物专利分析——以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物为例
治疗糖尿病的中国药物专利分析——以胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物为例
王冲
【摘 要】利用国家知识产权局专利信息服务平台对GLP-1类药物的中国专利进行数据检索、清洗和分析,对时间序列数据采用“累计分析”方法,并对两个在中国上市的GLP-1药品进行专利分析.结果发现,目前GLP-1类药物的专利申请受市场发展影响非常大,专利申请处于快速增长期,中国申请人的专利申请比例在不断增加,GLP-1相关技术目前还主要掌握在诺和诺德和礼来这两家有GLP-1药品上市的公司手中.该专利分析能为GLP-1技术的进一步开发及完善提供参考和依据.
【期刊名称】《科技管理研究》
【年(卷),期】2014(034)003
【总页数】7页(P146-152)
【关键词】胰高血糖素样肽-1;GLP-1;专利信息;专利分析;累计分析;糖尿病
【作 者】王冲
【作者单位】甘李药业股份有限公司,北京100026
【正文语种】中 文
【中图分类】G306;R977.1
糖尿病是一种常见的内分泌代谢疾病，其由于体内胰岛素分泌相对不足、靶细胞对胰岛素敏感性降低，导致机体内糖、脂肪、蛋白质、水和电解质的代谢紊乱。近年来，随着人民生活方式的改变和老龄化进程的加速，糖尿病的发病率呈快速上升趋势。根据2010年中国国家糖尿病和代谢紊乱研究小组的研究[1]，中国的糖尿病发病率已达9.7%，糖尿病患者总数已达到9240万人，成为全球糖尿病第一大国。目前治疗糖尿病的药物主要有胰岛素类药物、胰岛素促泌剂、胰岛素增敏剂、减少碳水化合物吸收的药物以及影响其他作用靶点的药物[2-6]。其中胰岛素类药物是治疗糖尿病最直接的药物，但是由于其降血糖作用不受人体实际血糖量的影响，因此常常会产生低血糖的副作用，增加用药风险。
胰高血糖素样肽-1(Glucagon-like peptide-1，GLP-1)为一种调节胰岛素释放的激素，其促胰岛素分泌的作用依赖于血浆葡萄糖的浓度，空腹状态下没有促胰岛素分泌的作用，所以相对胰岛素类药物要更安全。此外，GLP- 1还有增强胰岛B细胞功能并促进其增殖、抑制胰岛A 细胞分泌胰高血糖素、抑制食欲及摄食、延缓胃内容物排空等作用[7-8]。由于GLP-1能够通过多种途径有效并安全的降低高血糖，近年来逐渐成为治疗糖尿病的新热点药物，受到广泛关注。2005年，第一个GLP-1类药物BYETTA经美国FDA批准上市应用于临床。在中国，到目前为止已有两种GLP-1类药物批准上市，即百泌达(BYETTA)和诺和力(VICTOZA)，此外还有4、5种GLP-1类药物在注册前阶段或临床试验阶段。