IL 的免疫调节作用
白细胞介素-12的免疫调节作用及临床应用
白细胞介素-12的免疫调节作用及临床应用
杨莉萍
【期刊名称】《中国新药杂志》
【年(卷),期】2003(12)12
【摘要】白细胞介素-12(IL12)是由抗原呈递细胞产生的、具有多种免疫调节作用的细胞因子,其主要活性是诱导自然杀伤细胞(NK细胞)和T细胞产生γ-干扰素(IFN-γ),增加NK细胞的杀伤能力以及细胞毒T细胞的特异性细胞毒活性.IL-12可作为治疗药物以内源性抗原的佐剂形式促进肿瘤或病毒特异性免疫,抑制肿瘤生长或治疗病毒感染;IL-12也可作为疫苗组成成分以外源性抗原的佐剂形式促进和增强保护性细胞介导的免疫应答.
【总页数】5页(P991-995)
【作者】杨莉萍
【作者单位】卫生部北京医院药剂科,北京,100730
【正文语种】中文
【中图分类】R979.5
【相关文献】
1.白细胞介素10的免疫调节作用及临床应用 [J], 王美芳;杨文涛;杨桂连;王春凤
2.Ⅰ期尘肺患者血清白细胞介素12、白细胞介素12p70、白细胞介素10和白细胞介素18含量的变化 [J], 袁宝军;王冬梅;邹吉敏;赵建宏
3.白细胞介素33——具有免疫调节作用的白细胞介素1家族新成员 [J], 刘宁;郑祥雄
4.白细胞介素-12临床应用研究进展 [J], 宋舸;袁玫;卢世璧
5.白细胞介素12在伯氏疟原虫红细胞内期感染中的免疫调节作用 [J], 陈姝;陆惠民;张山鹰;高琪;唐学恒;孙臻安
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细胞因子的作用、抗原与抗体
细胞因子的作用、抗原与抗体
细胞因子：具有调节细胞生理功能，介导炎症反应，参与免疫应答和组织修复的效应
细胞因子的作用
1、白细胞介素（IL）：造血、传递信息、激活与调节免疫细胞
2、干扰素（IFN）：具有广谱抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用
3、肿瘤坏死因子（TNF）：能直接导致肿瘤细胞坏死的细胞因子
4、集落刺激因子（CSF）：刺激造血细胞增殖、分化
5、生长因子（GF）：刺激细胞生长作用的细胞因子
6、趋化性细胞因子：趋化作用
抗原（Ag）:是一类能诱导机体的免疫系统发生特异性免疫应答，并能与其免疫应答产物（抗体或效应T细胞）特异性结合的物质
抗原决定基（表位）：是指存在于抗原分子表面决定抗原特异性的特殊化学基团
抗原的表位是于抗体、T细胞和B细胞抗原受体特异性结合的部位共同抗原：两种不同抗原之间具有相同或相似表位
抗原的特异性表现在免疫原性和抗原性
决定抗原特异性的物质基础是抗原表位
凡具有免疫原性和抗原性的物质称为完全抗原
只有抗原性而无免疫原性的物质称为半抗原
抗体（Ab）：是B细胞接受抗原刺激后活化，增殖分化为浆细胞所合成和分泌的一类能与相应抗原特异性结合的球蛋白。
所有的Ab都是Ig，而Ig不一定都是Ab
Ig的基本结构是由一对重链和一对轻链借二硫键连接的“Y”四肽键结构
Ig分为：IgM、IgG、IgA、IgD、IgE
IgG ：人体类Ig中含量最多的，是唯一能通过胎盘的Ig
IgM：分子量最大，是否存在感染的标志、出现最早的抗体
Ig IgA：血清型和分泌型母乳喂养中含有
IgD：血清型和膜结合型
IgE：正常人血清含量最少的Ig，引起I超敏反应。
IL-15的免疫调节功能及其相关疾病研究进展
IL-15的免疫调节功能及其相关疾病研究进展
聂亚丹;贺毅;孙作厘;杨健;罗燕婷;刘明霞;王海霞
【期刊名称】《生理科学进展》
【年(卷),期】2024(55)3
【摘要】IL-15作为免疫调控的关键分子,主要由髓系细胞分泌产生。
IL-15在T细胞、自然杀伤细胞和记忆CD8+T细胞稳态和功能方面发挥重要作用,因其具有广泛表达、严格分泌的特性在多种免疫相关疾病中体现出良好的治疗潜能。
IL-15与IL-15受体特异性结合后,激活下游JAK/STAT、Ras/Raf/MAPK及PI3K/AKT等多种信号通路,通过诱导细胞增殖、分化和凋亡,从而发挥抗肿瘤、抗感染等生物学效应。
本文主要综述了IL-15在肿瘤、自身免疫疾病和神经精神疾病等中的作用与相关机制,并总结了以IL-15为潜在治疗靶点的小分子激动剂和抑制剂,以期为深入探究IL-15在免疫系统疾病中的发病机制和药物研究提供科学依据。
【总页数】8页(P240-247)
【作者】聂亚丹;贺毅;孙作厘;杨健;罗燕婷;刘明霞;王海霞
【作者单位】首都医科大学附属北京安定医院;首都医科大学人脑保护高精尖创新中心
【正文语种】中文
【中图分类】R388
【相关文献】
1.SIRT1免疫调节功能与免疫相关性疾病关系的研究进展
2.IL-15与临床疾病相关的研究进展
3.益生菌与免疫调节及过敏性疾病白相关性研究进展
4.OX40/OX40L 在免疫调节及相关疾病中的研究进展
5.胆汁酸免疫调节作用及其与肠道、肝脏炎症性疾病相关性的研究进展
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白细胞介素4诱导蛋白1(IL4I1)在免疫调节中的作用研究进展
细胞与分子免疫学杂志（Chin J Cell M ol Im m U n〇l)2021, 37( 1)79•综述.文章编号：1007-8738(2021 )01"0079>05白细胞介素4诱导蛋白1(IL4I1)在免疫调节中的作用研究进展刘文倩，董成亚，刘向荣*(首都医科大学附属北京天坛医院，国家神经系统疾病临床医学研究中心，北京100070)[摘要]白细胞介素4诱导蛋白1(11411)是一种分泌型氨基酸氧化酶，由抗原提呈细胞产生，可将苯丙氨酸氧化为苯丙酮酸。
IW I1通过抑制T细胞增殖、分化并限制B细胞增殖，发挥免疫抑制作用；参与机体感染防御；作为肿瘤不良预后相关基因，参 与肿瘤免疫逃逸；在自身免疫性脱髓鞘疾病中，调节小胶质细胞极化表型，促进髓鞘再生，但具体作用机制尚不明确。
我们总 结了 1W I1在机体中的免疫调节作用及机制，以期为感染、肿瘤和自身免疫性疾病的治疗提供新思路。
[关键词]白细胞介素4诱导蛋白1(I L4I1);免疫调节；肿瘤免疫逃逸；自身免疫性疾病；髓鞘再生；综述[中图分类号]R392. 9, R392.l l，R593. 2, G353.ll [文献标志码]AThe role of IL4I1 in immunoregulation ：An updateLIU Wenqian,D O N G Chengya,LIU Xiangrong*National Center of Clinical Medicine for Neurological Diseases, Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University, Beijing 100070, China* Corresponding author, E-m ail：Ixrpumc@[Abstract]Interleukin^ induced 1protein (IL4I1), a secreted amino acid oxidase produced by antigen presenting cells, oxidizes phenylalanine to phenylpyruvate. It has been found that IL4I1 exerts an immunosuppressive function by inhibiting the proliferation and differentiation of T cells as well as limiting the proliferation of B cells. IL4I1 is involved in host defense against infection. As a gene related to poor prognosis in cancers, IL4I1 participates in tumor immune escape. IL411promotes remyelination via regulation of the different phenotypes of microglia in the autoimmune demyelinating diseases, but the detailed mechanism still remains unknown. W e summarize the role and mechanism of IL4I1 in the immune regulation to provide new ideas for the treatment of infections, cancers and autoimmune diseases.[Key words] interleukin^ induced gene 1(IL4I1) ；immune regulation；tumor immune escape；autoimmune disease；remyelination；review白细胞介素4诱导蛋白1(interleukin~4induced 1 protein,II4I1)是一种L型氨基酸氧化酶，因其可以 在细胞因子白细胞介素4(interleukin4，IL4)诱导下 表达而命名。
白细胞介素的作用原理及应用
白细胞介素的作用原理及应用白细胞介素，也称为白细胞生长因子，是人体内的一种细胞因子。
它主要由T细胞和B细胞分泌，能够调节免疫反应和促进细胞生长。
白细胞介素的研究在医学领域中非常重要，由于其在免疫反应中的作用，目前已广泛应用于治疗多种疾病。
白细胞介素的作用原理白细胞介素是一种蛋白质分子，通过结合细胞表面的受体来发挥生物学作用。
白细胞介素主要影响外周免疫细胞，如淋巴细胞、巨噬细胞和粒细胞等。
在身体抵抗病原体入侵的过程中，白细胞介素可以促进细胞间的相互作用，包括T细胞和B细胞的活化、增殖和分化等。
它可以增强机体的免疫力，提高身体对细菌、寄生虫和病毒等病原体的抵抗能力。
白细胞介素主要有四种类型：IL-1、IL-2、IL-4和IL-6。
每种类型的白细胞介素具有不同的生物学功能，也有不同的治疗应用。
IL-1主要参与炎症反应和热休克反应，对心脑血管疾病、肿瘤和自身免疫性疾病等具有治疗作用。
IL-2是最早被发现的白细胞介素，具有调节T细胞的增殖和分化作用，可以被用于治疗某些癌症、病毒感染和自身免疫性疾病等。
IL-4主要参与免疫反应的调节，可以促进B细胞的增殖和分化，对治疗过敏性疾病、自身免疫性疾病、肿瘤等有一定的临床应用。
IL-6是一种相对较新的白细胞介素，对于炎症反应和组织修复过程有重要作用，同时还参与了免疫细胞的增殖和分化。
目前，IL-6已广泛应用于治疗风湿性关节炎、多发性骨髓瘤和白血病等疾病。
白细胞介素的应用白细胞介素作为一种重要的生物制剂，在医学领域中有着广泛的应用。
其临床应用主要包括以下方面。
1. 免疫调节治疗由于白细胞介素具有多种免疫调节作用，因此被广泛应用于免疫性疾病的治疗。
目前已经证实，IL-2和IL-4可以被用于治疗一些自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎等。
2. 抗肿瘤治疗白细胞介素作为一种免疫调节剂，可以增强机体的抗肿瘤免疫力，因此被应用于肿瘤的治疗。
目前，白细胞介素主要被用于治疗晚期肾癌、黑色素瘤和膀胱癌等。
白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展
第59卷 第2期2023年04月青岛大学学报(医学版)J O U R N A LO FQ I N G D A O U N I V E R S I T Y (M E D I C A LS C I E N C E S)V o l .59,N o .2A pr i l 2023[收稿日期]2021-03-25; [修订日期]2023-03-31[基金项目]山东省新旧动能转换重大工程重大课题攻关项目(鲁发改重大办[2018]1268号);山东省重大科技创新工程项目(2018C X G C 1404)[第一作者]王贞丽(1971-),女,硕士,副主任药师㊂E -m a i l :q d -w z h e n l i @163.c o m ㊂[通信作者]丁会芹(1987-),女,博士,高级工程师㊂E -m a i l:d i n g h u i q i n @k l t ph a r m.c n ㊂白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展王贞丽1,秦欢2,王建刚3,丁会芹2,3(1 中国人民解放军海军青岛特勤疗养中心质量管理科,山东青岛 266071;2 青岛大学基础医学院;3 康立泰生物医药(青岛)有限公司)[摘要] 白细胞介素-10(I L -10)是抗炎细胞因子,近年来,大量研究显示I L -10兼具免疫刺激和免疫抑制的双重作用㊂本文分析了I L -10发挥双重免疫调节作用的机制与主要抗炎作用通路,综述了I L -10在炎性疾病中的治疗潜力及I L -10的药物开发方向㊂[关键词] 白细胞介素10;免疫调节;炎症;基因治疗[中图分类号] R 979.5 [文献标志码] A [文章编号] 2096-5532(2023)02-0313-04d o i :10.11712/jm s .2096-5532.2023.59.061[开放科学(资源服务)标识码(O S I D )][网络出版] h t t ps ://k n s .c n k i .n e t /k c m s 2/d e t a i l /37.1517.R.20230522.1154.011.h t m l ;2023-05-23 17:09:07A D V A N C E S I NT H ED U A LI MM U N O R E G U L A T O R YR O L EO FI N T E R L E U K I N -10A N DI T SA P P L I C A T I O NI N A N T I -I N F L A M -M A T I O N WA N GZ h e n l i ,Q I N H u a n ,WA N GJ i a n g a n g ,D I N G H u i qi n (Q u a l i t y M a n a g e m e n tS e c t i o no fQ i n g d a oS p e c i a l S e r v i c eS a n a t o r i u m C e n t e r o f P L A N a v y ,Q i n gd a o 266071,C h i n a )[A B S T R A C T ] I n te r l e u k i n -10(I L -10)i s a na n t i -i nf l a mm a t o r y c y t o k i n e ,a n d i n r e c e n t y e a r s ,a l a r gen u m b e r o f s t u d i e sh a v e s h o w n t h a t I L -10h a s t h e d u a l r o l e o f i mm u n o s t i m u l a t i o n a n d i mm u n o s u p p r e s s i o n .T h i s a r t i c l e a n a l yz e s t h em e c h a n i s mo f t h e d u a l i mm u n o r e g u l a t o r y r o l e o f I L -10a n d t h em a i n a n t i -i n f l a mm a t o r y p a t h w a y s o f I L -10a n d r e v i e w s t h e t h e r a p e u t i c p o t e n t i a l o f I L -10i n i n f l a mm a t o r y d i s e a s e s a n d t h e f u t u r e d i r e c t i o n f o r d r u g d e v e l o pm e n t .[K E Y W O R D S ] i n t e r l e u k i n -10;i mm u n o m o d u l a t i o n ;i n f l a mm a t i o n ;g e n e t i c t h e r a p y30年前,人们首次发现白细胞介素-10(I L -10),认为其是T h 2细胞分泌的标志性细胞因子㊂在I L -10发现初期,人们便证明它可以抑制T h 1细胞产生炎性细胞因子[1],以及通过下调主要组织相容性复合体Ⅱ(MH C -Ⅱ)抑制单核细胞的抗原递呈能力,从而阻止T 细胞特异性增殖[2]㊂但随着研究的深入,人们逐渐发现I L -10不仅具有抗炎的免疫抑制作用,同时又有免疫刺激作用,这可能是阻碍I L -10临床应用的重要原因㊂本文通过对I L -10免疫双重作用的分析及抗炎作用的机制研究进展进行综述,分析I L -10抗炎方面的治疗潜力,旨在为I L -10抗炎作用的临床应用和药物开发提供参考依据㊂1 I L -10结构与来源I L -10是由两个非共价键结合的单体组成的同型二聚体分子,分子量约36000,每个单体由160个氨基酸组成,在单体之间存在两个二硫键连接㊂I L -10主要由活化的T 细胞㊁单核细胞㊁巨噬细胞㊁树突状细胞㊁自然杀伤细胞和B 细胞分泌,其中T 细胞是I L -10的主要来源[3]㊂值得注意的是,近年来研究显示,一些非造血细胞(如上皮细胞)也能够产生I L -10,当内源性和外源性递质(例如脂多糖㊁儿茶酚胺和c AM P 升高药物)激活这些细胞时,I L -10就会释放出来[4]㊂2 I L -10在免疫反应中的双重作用及影响因素早先的研究认为,I L -10的主要作用是抑制炎症反应㊂然而,近些年的研究结果却表明I L -10可能存在免疫双重作用,即在某些情况下促进炎症反应的发生而非抗炎,这一作用可能是阻碍I L -10在炎症性疾病中应用的原因之一㊂例如,R E N N I C K 等[5]研究发现,I L -10缺陷型小鼠自发性发展为炎症性肠病(I B D ),体内产生大量促炎细胞因子;而过表达I L -10的小鼠可以抵抗葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎,这表明内源性I L -10能够预防I B D 的发生㊂此外,I L -10在胰腺炎[6]㊁糖尿病[7]㊁脓毒症[8]动物模型中均表现出了抑制炎症作用㊂然而临床研究结果却与预期相反,给予重组人源I L -10(r h I L -10)病人临床症状并没有显著地改善,且疗效在病人间存在较大差异,r h I L -10对疾病严重程度高㊁内源性I L -10血清水平低病人的疗效高于疾病严重程度低㊁I L -10血清水平高的病人[9];此外,低至中剂量的r h I L -10给药可改善病人临床症状,而高剂量r h I L -10全身给药促进疾病进展,这与血清促炎细胞因子水平升高有关[10]㊂以上研究结果提示,I L -10的免疫双重作用取决于炎症程度和I L -10剂量,此外还与靶细胞类型㊁免疫反应阶段等有关系㊂2.1 I L -10作用于不同靶细胞介导不同的免疫效应I L -10在免疫系统中的作用可以分为固有免疫与适应性免疫两个方面㊂在固有免疫中I L -10作用于抗原递呈细胞Copyright ©博看网. All Rights Reserved.314青岛大学学报(医学版)59卷(A P C s),主要诱导免疫抑制反应㊂A P C s如巨噬细胞(Mø)和树突状细胞(D C s)表达高水平的I L-10受体(I L-10R),并在激活后进一步上调其表达[11],A P C s中I L-10信号通路的一般功能是维持免疫稳态,抑制促炎反应㊂因此,在固有免疫中I L-10发挥抗炎作用㊂而适应性免疫中I L-10发挥免疫双重作用,这取决于T 细胞的异质性㊂T细胞主要参与适应性免疫,不同于A P C s 本身高表达I L-10R,T细胞一般在激活后才上调I L-10R,即在幼稚T细胞中表达最低,在记忆T细胞中表达最高[12]㊂因此,I L-10影响T细胞在不同炎症阶段的功能㊂一方面, I L-10在炎症过程中直接抑制C D4+T细胞亚群的促炎效应[13]㊂F o x p3高表达的C D4+T细胞是重要的促炎细胞,其表面表达C D40L蛋白,能够激活B细胞从而促进炎症的发生[14]㊂此外I L-10还可影响F o x p3+调节性T细胞(F o x p3+ T r e g)的稳定性,抑制炎症的发生㊂而1型调节T(T R1)细胞是一类F o x p3低表达的C D4+T细胞,其特征是表达多种共抑制受体(L A G-3㊁T I M-3㊁P D-1㊁C T L A-4㊁T I G I T)但不表达C D40L,研究发现I L-10能促进T R1细胞的稳定性和功能,发挥抗炎作用[15]㊂此外,I L-10还能够抑制T h17细胞的分化[16]㊂另一方面,I L-10调控C D8+T细胞可能发挥相反的效应,肿瘤内C D8+T细胞经I L-10诱导后释放I F N-γ和颗粒酶/穿孔素,I F N-γ一般可促进炎症,但也有报道认为其与I L-10可能在免疫抑制中起协同抗炎作用;另外,I L-10还刺激C D8+T细胞的细胞毒性功能以及记忆免疫的形成,发挥促炎作用[17]㊂2.2 T细胞中I L-10的浓度与功能的关系在健康志愿者体内进行的I L-10临床试验显示,在脂多糖(L P S)诱导内毒素血症的情况下,高剂量的r h I L-10除了能够抑制A P C s和C D4+T细胞活化外,还可诱导细胞毒性C D8+T细胞活化[18]㊂提示I L-10的双重功能不仅依赖于靶细胞,还依赖于I L-10的浓度,即A P C s和C D4+T细胞在低浓度和高浓度I L-10水平时均可以被控制,而C D8+T细胞则需要高浓度I L-10才能被激活㊂但是I L-10在什么情况下激活相同靶细胞(如C D8+T细胞㊁T h1细胞和T h17细胞)的促炎或抗炎信号还需要进一步的研究㊂此外,I L-10的细胞来源和辅助因子(如其他细胞因子)是否会影响I L-10的双重功能尚不清楚㊂在肿瘤治疗研究方面,N A I N G等[19]选择晚期实体瘤病人作为研究对象,聚乙二醇修饰的I L-10(P E G-I L-10)以1~ 40μg/k g剂量每日一次皮下给药,研究药物安全性和耐受性,结果表明P E G-I L-10可激活全身免疫反应,免疫刺激细胞因子升高,血清中转化生长因子β降低,其中1例葡萄膜黑色素瘤病人和4例肾细胞癌病人以20μg/k g剂量治疗8周后病情缓解㊂而在炎症性疾病的研究方面,F E D O R A K 等[20]应用r h I L-10(1~20μg/k g)治疗轻度至中度活动性克罗恩病病人,结果显示5μg/k g剂量的治疗效果最佳㊂此外T I L G等[21]研究显示,应用20μg/k g剂量r h I L-10皮下注射治疗克罗恩病会导致病人血清I F N-γ水平升高,不仅没有观察到对克罗恩病的临床疗效,反而观察到发热㊁头痛等副作用㊂以上结果提示低剂量I L-10可抑制C D4+T细胞发挥抗炎作用,用于治疗炎症疾病;而高剂量I L-10可诱导C D8+T 细胞活化,抗炎作用减弱,但可用于抗肿瘤治疗㊂3I L-10抗炎作用相关级联通路I L-10作用于靶细胞后发生何种反应取决于细胞表面I L-10R的参与和细胞内的信号级联[22]㊂I L-10R由α㊁β两个亚基组成,I L-10Rα主要表达于白细胞,与I L-10高亲和性结合,而I L-10Rβ则是广泛表达的,与I L-10辅助性结合㊂与I L-10Rα亚单位相关的J a n u s激酶(J A K)和与I L-10Rβ亚单位相关的酪氨酸激酶(T Y K)在I L-10的作用下发生磷酸化,然后激活信号转导蛋白和转录激活蛋白(S T A T s)同源/异源二聚化并移位到细胞核中,进而调节免疫反应,如降低MH C-Ⅱ的表达,减少A P C s分泌促炎细胞因子,以及上调参与调节巨噬细胞失活的肌腱膜纤维肉瘤基因B型蛋白,从而抑制炎性因子的表达㊂研究表明,除经典的J A K-S T A T 级联通路外,I L-10还可以通过激活磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸-3-激酶(P I3K)/A k t级联通路,增强抗凋亡因子B c l-2和B c l-x l的表达,同时降低c a s p a s e-3的表达水平,从而阻止细胞凋亡[23]㊂E D D I E I P等[24]提出了另一条与I L-10代谢有关的机制通路:I L-10抑制L P S诱导的葡萄糖摄取和糖酵解,并促进氧化磷酸化;此外,I L-10通过激活S T A T-D D I T4通路抑制雷帕霉素靶蛋白(m T O R)靶点的活性来控制细胞代谢,并认为I L-10的这种代谢控制对炎症的控制至关重要㊂因此,与其多重来源一样,I L-10也靶向多种细胞和通过多种分子途径来抑制或刺激免疫反应[22]㊂4I L-10的抗炎应用研究进展4.1外源性I L-10蛋白治疗鉴于I L-10具有广泛的抗炎作用,人们首先想到通过应用外源性I L-10治疗疾病,目前已在多种动物模型或临床试验中证实了重组I L-10蛋白对疾病的疗效㊂MA Z E R等[25]通过建立小鼠脓毒症模型研究显示,I L-10一方面抑制单核细胞产生T N F-α,降低炎症反应;另一方面激活适应性免疫促进T细胞产生I F N-γ,激活机体抗感染反应,表明I L-10不论是对先天性免疫的抑制作用还是对适应性免疫系统的刺激作用均对脓毒症具有积极的治疗作用㊂K R I S HN A-MU R T H Y等[26]对小鼠急性心肌梗死模型研究显示,造模后第0㊁1㊁3㊁5㊁7天皮下注射50μg/k g重组I L-10可改善心室功能,减轻心肌纤维化,降低小鼠死亡率㊂HO S等[27]建立了角膜缝线诱导的大鼠角膜新生血管模型,结膜注射小鼠重组I L-10蛋白10μg/L治疗,结果表明I L-10可以抑制炎症反应并抑制血管生成,证明I L-10具有治疗病理性角膜炎的潜力㊂T I N S L E Y等[28]的研究显示,连续向孕鼠腹腔注射r h I L-10可减轻其子痫样症状㊂Z HA O等[29]用不同浓度I L-10处理小鼠视网膜色素上皮细胞(R P E),结果显示I L-10可抑制R E P细胞增殖和迁移,下调炎症因子分泌,表明I L-10Copyright©博看网. All Rights Reserved.2期王贞丽,等.白细胞介素-10的免疫双重作用及抗炎应用进展315具有改善风湿性视网膜脱离的潜力㊂尽管外源性I L-10蛋白治疗在动物实验中表现出了不错的效果,然而在临床试验中却并未表现出良好的疗效㊂原因可能是由于I L-10半衰期短,药代动力学不确定,作用机制复杂,很难通过简单地提供外源性I L-10蛋白来达到临床需求㊂4.2I L-10抗体药物治疗I L-10全身性给药不仅治疗效果不佳,还容易引起不良反应,新的开发策略倾向于I L-10的靶向给药㊂例如,由意大利P h i l o g e n公司开发的单克隆抗体-细胞因子融合蛋白F8-I L-10(D e k a v i l)就是基于抗体的药物传递策略,由人F8抗体(靶向纤维连接蛋白结构域A)与I L-10融合,能够在疾病部位传递和积累细胞因子,在治疗类风湿性关节炎(R A)和I B D中很有前景[30]㊂F R A N Z等[31]研究显示,F8/I L-10在慢性排斥反应发展过程中有治疗效果㊂G A L E A Z Z I等[32]在临床试验中应用F8/I L-10与甲氨蝶呤联合治疗R A,与安慰剂组相比显示出较好的疗效㊂Q I A O等[33]则开发了基于西妥昔单抗的I L-10融合蛋白,能够延长I L-10半衰期并有助于I L-10肿瘤靶向递送,具有更好的抗肿瘤效果㊂I L-10抗体药物解决了单独使用重组I L-10蛋白给药特异性差的问题,是未来新药开发的一个有效途径㊂4.3I L-10基因治疗基因治疗和基因编辑(基因的功能修饰)代表了人类疾病治疗的未来方向㊂I L-10的基因治疗同样成为了近年来主要的研究方向㊂C Y P E L等[34]在肺移植前使用编码I L-10的腺病毒载体(A d h I L-10)进行基因治疗以修复原发性移植物功能障碍导致的供体肺损伤,结果显示A d h I L-10治疗后肺功能(动脉氧压和肺血管阻力)有显著改善,促炎细胞因子表达向抗炎细胞因子表达转变,肺泡-血液屏障恢复完整性㊂O I S H I等[35]研究也显示,慢病毒I L-10基因疗法增加了肺移植模型小鼠I L-10的表达,具有积极作用㊂为了对抗移植排斥反应,J E O N G等[36]构建了携带巨细胞病毒I L-10(v I L-10)基因重组腺病毒载体,治疗供体大鼠1h后进行皮肤异体移植,结果证明移植物中的v I L-10基因提高了移植物存活率并减少急性排斥反应,证明I L-10基因治疗是预防移植排斥反应的一种有效的免疫抑制方法㊂此外,结肠炎小鼠模型直肠给药编码I L-10的慢病毒载体和腹腔注射编码I L-10的质粒均安全地穿透局部黏膜组织,对小鼠结肠炎有治疗作用[37]㊂将编码h I L-10质粒注入去卵巢大鼠牙龈,能抑制牙槽骨吸收,抑制促炎细胞因子的表达,治疗牙周炎[38]㊂不同于以上研究中直接使用I L-10基因载体,有研究构建了慢病毒C X C L10载体,以C X C L10启动子基因间接调节I L-10的过表达,结果显示R A病人滑膜细胞产生的炎症细胞因子减少,该研究提供了一种适用于R A的诱导型局部基因治疗方法㊂综上所述,I L-10是一种具有抗炎和促炎特性的多效细胞因子,炎症程度㊁I L-10剂量㊁靶细胞类型㊁免疫反应阶段等均可影响I L-10的抗炎效应㊂外源性重组I L-10蛋白已经在众多炎症性疾病动物模型中表现出了良好的药理作用,近年来,随着抗体药物与基因治疗的发展,研究者们开始致力于I L-10融合蛋白药物㊁抗体药物或基因治疗药物的开发㊂本综述聚焦在I L-10免疫调节双重作用的因素与I L-10成药性研究上,旨在为I L-10抗炎药物开发提供参考㊂[参考文献][1]F I O R E N T I N O DF,Z L O T N I K A,MO S MA N N T R,e ta l.I L-10i n h i b i t sc y t o k i n e p r o d u c t i o nb y a c t i v a t e d m a c r o p h a g e s[J].T h e J o u r n a l o f I mm u n o l o g y,1991,147(11):3815-3822.[2]N E UMA N N C,S C H E F F O L D A,R U T Z S.F u n c t i o n sa n dr e g u l a t i o no fTc e l l-d e r i v e d i n t e r l e u k i n-10[J].S e m i n a r s i n I m-m u n o l o g y,2019,44:101344.[3]WA N GXT,WO N G K,O U Y A N G WJ,e t a l.T a r g e t i n g I L-10f a m i l y c y t o k i n e s f o r t h et r e a t m e n to fh u m a nd i s e a s e s[J].C o l dS p r i n g H a r b o rP e r s p e c t i v e si n B i o l o g y,2019,11(2):a028548.[4]O U Y A N G W J,O G A R R A A.I L-10f a m i l y c y t o k i n e s I L-10a n d I L-22:f r o mb a s ic s c i e n c e t o c l i n i c a l t r a n s l a t i o n[J].I mm u-n i t y,2019,50(4):871-891.[5]R E N N I C K D M,F O R T M M.L e s s o n s f r o m g e n e t i c a l l y e n g i-n e e r e da n i m a lm o d e l s.Ⅻ.I L-10-d e f i c i e n t(I L-10(-/-)m i c ea n d i n t e s t i n a l i n f l a mm a t i o n[J].A m e r i c a n J o u r n a l o fP h y s i o l o-g y G a s t r o i n t e s t i n a la n d L i v e r P h y s i o l o g y,2000,278(6):G829-G833.[6]林荣贵.白介素-10对重症急性胰腺炎大鼠血脑屏障损伤的影响及机制研究[D].福州:福建医科大学,2018.[7]赵辉.过表达I L-10的脂肪间充质干细胞促进糖尿病小鼠慢性创面愈合的研究[D].北京:北京协和医学院,2019. 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IL-12及其免疫调节作用
白细 胞介 素 １ （ ｔｒ ｕ ｉ一２ Ｉ 一２ 又 名细 胞 ２ ｉ ｅｌ ｋｎ １ ，Ｌ １ ） ｎ ｅ
毒 淋 巴 细 胞 成 熟 因 子 （ｙｏｏ ｉ ｌｍｐ ｏ ｙｅｍａｕ ｃ ｔｔｘｃ ｙ ｈ ｃ ｔ ｔ— ｒｔ ｎｆｃｏ ， Ｌ Ｆ ， 称 为 自然 杀 伤 细 胞 刺 激 因 ａｉ ａｔｒＣ Ｍ ）也 ｏ
素 产 生 ； 与 其 他 细 胞 因 子 协 同成 为 重 要 的 免 疫 治 疗 因子 。 能
关 键 词 ：Ｌ １ ； 疫 调 节 Ｉ一 ２ 免
中图 分 类 号 ： ８ ２ ４ ￥ ５ ． 文 献 标 识 码 ： Ｂ 文章 编 号 ： ０ ７５ ３ （ ０ ０ ０ — １ ｌＯ １ ０ ０ ８ ２ １ ） ２０ １ －４
子 （ ａ ｕ ａ ｉ ｅ ｅｌ ｔ ｌｔｏ ａ ｔ ｒ ＮＫＳ ， ｎ ｔ ｒ ｌｋｌ ｒｃ ｌ ｓ ｉ ａ ｉｎ ｆ ｃｏ ， ｌ ｍｕ Ｆ） 是
基酸组 成 ， 含 ７个 半 胱 氨 酸残 基 和 ３个 潜 在 的 糖 包 基 化位 点 。单 独将 ｐ ５ ｐ ０的 ｃ ＮＡ转 染 Ｃ ｓ ３ 或 ４ Ｄ ｏ 或 Ｃ ＨＯ细 胞后 均只 能得 到对 应 的单 条链 ， 只有共 转染 才 能得 到生 物活性 的 Ｉ 一２ ｐ ５异 源二 聚 体 ） ４ Ｌ１ （ ７ 。ｐ ０
Ｉ 一２是 由美 国学者 Ｗｉ ａ 从 Ｅ Ｉ１ ｓ ｒ ｔ Ｂ病 毒转 染 人
Ｂ淋 巴 母 细 胞 系 Ｒ ＭＩ ８ ６的 培 养 液 中 发 现 的 ， Ｐ 一 ６ ８ 并
２ Ｉ －２对 免疫 细胞 的调 节 作 用 Ｌ１
２ １ Ｔ ｌＴｈ 活 性 的 作 用 调 节 ． ｈ／ ２
因子 有一 定 的同 源性 ， 且 与 其 他 许 多 细胞 因子 一 并 样 ， 丰 富 的 ａ螺 旋 。ｐ ０亚 基 与 促 红 细胞 生 成 素 有 一 ４
遗传学知识：基因与免疫的互动
遗传学知识：基因与免疫的互动基因与免疫的互动一直是遗传学研究的重要领域之一。
从个体基因的遗传特征到免疫系统的抗病能力，都受到基因的影响。
本文将就基因与免疫的互动进行深入思考和探讨。
一、基因对免疫系统的影响基因携带的遗传信息可以影响免疫系统的抗体产生和细胞免疫功能。
人类基因组中有许多与免疫系统相关的基因，包括免疫调节因子、免疫信号通路因子、细胞表面受体等。
因此，遗传变异和突变可能会导致免疫系统功能失调和自身免疫疾病的发生。
例如，白细胞介素-10(IL-10)是一种具有免疫调节作用的细胞因子，它可以抑制细胞免疫和体液免疫反应。
IL-10基因的多态性与自身免疫疾病、感染、肿瘤等疾病的发生有密切关系。
CD282是Toll-Like receptor 2(TLR2)的人类基因，它在体内起着识别微生物病原体和启动免疫反应的重要作用。
而TLR2的活性过高或者降低都可以导致免疫系统的失调和相应疾病的发生。
二、免疫对基因的影响除了基因对免疫系统的影响外，免疫系统在维持稳态环境和抵御入侵病原体的过程中也对基因表达有调控作用。
因此，免疫系统与基因的互动是相互的、复杂的。
许多研究表明，免疫反应过程中诸如单核细胞、巨噬细胞、脾细胞和淋巴细胞等在某些情况下能够影响基因的表达水平。
他们通过影响转录因子的激活和废用、转录后的RNA处理和翻译等的生物过程，来影响基因的表达。
多巴胺受体D4（DRD4）在免疫反应中发挥重要作用。
DRD4携带的不同等位基因同种异构体会影响其对多巴胺信号的敏感性，从而影响易感性、抗病率和免疫反应水平。
三、基因敲除技术在免疫学中的应用基因敲除技术是利用现代生物技术工具来研究特定基因对个体发育、生长和疾病机制的影响。
其主要方法是采用RNA干扰或基因编辑技术靶向特定基因基序序列的突变或剪切，达到特定基因失活的目的。
这项技术已经广泛应用于免疫学研究领域。
例如，在了解T细胞功能和自身免疫耐受过程的研究中，科学家们使用基因敲除技术操纵不同的基因，来研究其对T细胞的分化、增殖、转录因子激活、细胞凋亡和免疫应答能力的影响。
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Th17与Treg可以相互转化，形成免疫网络。IL-6、 IL-23水平升高时，Treg自我分化为Th-17，IL-17 分泌释放增强，炎症反应持续存在和加重。在集体 炎症反应中，当Th17增加时常提示Treg减少。
IL-6和TGF-β的作用机制
TGF-β通过细胞膜上的TGF-βRⅠ/TGF-βRⅡ活 化下游分子SMAD2/3/4,并导致初始CD4+T细胞转录因 子Foxp3+和RORγt上调,因此TGF-β能同时启动Th17 细胞和CD4+CD25+Treg的分化。
IL-6通过细胞膜上受体gp130/IL-6Ra活化下游 分子TAT3、STAT1,在TGF-β协同作用下, STAT-3可 上调RORγt表达及抑制Foxp3的表达,诱导初始CD4+T 细胞分化为Th17,促进IL-17的表达和分泌,同时抑制 初始CD4+T细胞CD4+CD25+Treg细胞的分化。
Th-17受到细胞因子的调节
• Th17发育成熟后,细胞的稳态、增殖及IL-17的释放主要 由IL-17、IL-23及IL-21调节。
• IL-23：由DC及其他抗原呈递细胞分泌的细胞因子IL-23 可以激活JAK-STAT信号途径,引起JAK2、Tyk2的磷酸化, 从而促进STAT3磷酸化，激活STAT3而促进IL-17的分泌。 另外，IL-23不像其他T细胞存活因子(如IL-7)一样持续 产生,因此,Th17细胞的长期存活依赖慢性炎症。
IL-17D：是一种新的分泌型细胞因子,能刺激内皮细胞产生
IL-6、IL-8、GM-CSF（粒细胞集落刺激生物因子）,可以抑制 髓样造血祖细胞向红细胞分化。
IL-17E：与IL-17A同源性最小,只有15%~20%,主要促进靶细胞
分泌IL-6、IL-8、G-CSF,招募中性粒细胞聚集。
IL-17F：与IL-17A最相近,有50%的同源性,染色体定位相近。
IL-17作用的信号转导途径
IL-17R分布广,CD56+NK细胞、单核细胞、人肺表皮细胞系A549 等都有IL-17R的表达。
IL-17与IL-17R结合后,主要通过3种途径传导信号： I. 利用TRAF6、NIK和IKK-α活化NF-κB, NF-κB的核定位信号暴
露出来后,NF-κB快速易位入核,与靶基因启动子处的κB位点结 合,启动转录及蛋白合成。 II.可以通过有丝分裂原活化的蛋白激酶(mitogen actived protein kinase,MAPK)信号通路传导信号,其中最主要的是细胞 外调节蛋白激酶(ERK)、c-Jun氨基末端激酶(JNK)、P38通路 III.通过JAKS/STATs途径传导信号,IL-17可以诱导JAK1/2/3、 TyK2以及STAT1~4的磷酸化活化,其中JAK2最为重要,活化的STAT 自胞质进入胞核,促进各种因子的转录。
IL-17B：基因定位于5q32-34,人IL-17B基因区域与常染色体
隐性遗传病Charot-Maric-Tooth脱髓鞘病有关。
IL-17C：基因位于16q24,氨基酸序列与IL-17有26%~28%的相
似性,能与单核细胞结合,释放肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL1β,但不能刺激成纤维细胞释放IL-6,也不能与IL-17R结合。
IL-17家族及分化调节作用
• IL-17家族成员主要有6个。 • 分别是IL-17A(IL-17) IL-17B
IL-17C IL-17D(IL-27)
IL-17E(IL-25) IL17F
IL-17A：为家族主要成员是活化的Th17细胞产生的由155个氨
基酸组成的同型二聚体,相对分子质量为32 000,N端含有一个 19~23个氨基酸残基的信号肽,染色体定位于6p12。与单纯疱 疹病毒与小鼠的细胞毒性T淋巴细胞某些蛋白有一定的同源性。
白细胞介素（IL）-17是近年来发现的一种促炎症性细胞 因子，是一种含有155个氨基酸的糖蛋白。
通过与受体的特异性结合发挥生物学作用，与炎症发展、 免疫应答、免疫排斥等多种生物学活性有关。
人类白细胞介素17（hIL-17）是一种炎症前因子，其家族 成员在自身免疫性疾病、移植排斥反应及炎症中起着重要 作用。
IL-17的免疫调节作用 及相关临床病症
10级七年临床4班 1001146 刘泽阳 2012-12
白细胞介素（IL）-17的概念
Th17细胞亚群的分化调节
IL-17家族及分化调节作用ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
IL-17的相关临床病症 类风湿关节炎(RA)
腰椎间盘退变 溃疡性结肠炎(UC)
白细胞介素（IL）-17的概念
主要由Th17细胞分泌
• IL-17普遍存在于Th17细胞、γδT细胞、CD8+记 忆性T细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、单核细 胞中,但是主要来源于Th17细胞群。
Th17细胞亚群的分化调节
由天然CD4+T细胞分化而来。 抗原呈递细胞（如DC）位于初始CD4+T细胞
分化途径上游： 炎症刺激环境+DC+Treg→Th17 抗原刺激信号+DC产生的IL-12→Th1 抗原刺激信号+DC产生的IL-4→Th2
Th-17细胞与CD4+CD25+Treg（调节性T细胞） 的分化相互抑制和排斥
图 9-3 CD4+Th 细胞亚群形成及其产生的细胞因子和主要功能
Th-17与CD4+CD25+Treg
IL-6和转化生长因子β（TGF-β）是Th17和 CD4+CD25+Treg细胞分化的关键因子。
机体免疫系统未被激活时，TGF-β有利于Treg的形 成，成为抗炎症调节性T细胞，抑制炎症形成，并 组织自身免疫性疾病的发生。
• IL-21 ：Th17细胞分泌的IL-21通过自分泌环路,促进 STAT-3和RORγt表达,促进Th17细胞的增殖,是Th17细胞 生物学效应放大的主要机制。
• 综上所述，TGF-β和IL-6首先启动Th17分 化,随后Th17自分泌产生IL-21扩大分化规 模增加Th17细胞数量,IL-23则在分化后期 维持Th17稳定分化成熟起着重要作用。