仿制药非临床安全性再评价

治疗慢性和复发性疾病（包括过敏性鼻炎、抑郁症和焦虑 症），而需经常间歇使用的药物； 某些可能导致暴露时间延长的释药系统；

短期接触或非经常使用的药物（如麻醉药和放射性同位素 标记的显影剂），通常不需进行致癌试验。
进行致癌试验考虑的因素
遗传毒性：
明确有遗传毒性的化合物, 要求进行致癌试验。
病人群体：


生存期较短的病人群(如 2～3 年之内，如用于晚 期全身性治疗的抗肿瘤药物）,不要求进行致癌试 验。 当抗癌药物能有效地延长生命, 并有产生继发性肿 瘤的可能以及用于非肿瘤病人治疗时, 通常需要进 行致癌试验。
致癌实验给药途径

动物的给药途径应尽可能与拟用的临床途径相一致；
不同给药途径下代谢及系统暴露量相似，可采用其中 一种给药途径开展致癌试验； 应充分关注与临床给药途径相关的组织器官（如与吸 入剂使用相关的肺部）中受试药是否得到充分暴露；
（化合物C为是创新的，其半衰期较短）
药物致癌性研究

致癌试验的目的：是考察药物在动物体内的潜在致癌作用。
1、体外实验、动物毒性试验和人体应用中出现的潜在致癌性因素 均可提示是否需要进行致癌试验。 2、国际上拟长期使用的药物已经要求进行啮齿类动物致癌试验。 3、临床前的遗传毒性试验、毒代动力学试验和毒性机理研究的数 据有助于判断是否需要进行致癌试验和解释研究结果与人体安全 性的相关性。 4、致癌试验耗费大量时间和动物资源，只有当确实需要通过动物 研究评价人体中药物暴露所致的潜在致癌性时，才应进行致癌试 验。
* 聚山梨酯 80 （ 0.5% 以上）能引起豚鼠 I 型过敏和类过敏反 应
生物仿制药的安全评价
生物仿制药：生物制品注册分类15类 必须具备：1、完整的质量 2、确切的安全 3、真正的有效 安全评价试验：18#、19#、20#、 21#、25#、26#资料
生物仿制药的安全评价
1、免疫原性和免疫毒性研究（重点） 潜在风险：（1）中和抗体，降低和 丧失生物活性。（2）产生免疫毒性， 造成严重的不良反应和过敏反应。 2、大分子药物的药代动力学（难点） 改变药代动力学，使得疗效变得更强 或者变弱，导致严重的问题。 如：胰岛素，效果变强，导致低血糖； 如果变弱，不能降低高血糖。
TK的动物实验方法

动物实验的类型
单独试验或者伴随试验

给药途径
与临床途径相同，特殊情况：对难以反复多次给药的途径，根据 药代信息采用替代给药途径；

给药剂量
低剂量：无毒副作用剂量，动物暴露等于或略超过人的最大暴
露；中剂量：根据安评试验的需求是低剂量暴露的几倍；高剂量：
根据安评研究的考虑而设。

采样安排
实例
左旋泮托拉唑注射液 1、在印度首选上市，国内仿制； 2 、按 3.1 类新药申报。安全评价必须左旋、右旋、消 旋进行相应的比较。 3、难道和工作量远超过创新药。
药物毒代动力学
一般原则：
在GLP实验室中进行。 在长期毒性试验中，伴随毒代动力学研究
（用全部动物或有代表性的部分动物，也可以另设分
药物致癌试验必要性的技术指导原则

药物致癌试验必要性的技术指导原则，
（国食药监注[2010]129号）

ICH S1A：药物致癌试验必要性的指导原则； ICH S1B：药物致癌试验；
ICH S1C：药物致癌试验的剂量选择；
FDA：啮齿类动物致癌性试验设计和结果分析统计学考虑； FDA：致癌性试验设计方案的提交；
药物致癌试验剂量选择原则


适当超过人体治疗剂量的一个安全范围；
能被耐受而无明显的慢性生理功能失调，并 且生存情况良好； 根据侧重于药物性质和动物适用性和人体数 据；


能阐明数据与临床应用的关系。
药物致癌试验应考虑的因素
以下几个因素表明药物存在潜在致癌性， 可能需要进行致癌试验。


已证明与人有相关致癌性的结构类似的药物。


药代动力学分布数据可提供受试药是否得到充分暴露
实例
某单位仿制一个细胞毒抗癌药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、刺激性试验： GLP资质单位的结果：低剂量相当于人临床等效剂量。 高剂量高于临床5倍，每组8只兔子，设恢复期，观察可逆 性。评价：有刺激性反应，恢复期后恢复。 某单位（非GLP资质）的结果：高于临床剂量6倍。每组 3只，评价：无刺激反应。
新药研发中的毒性发现
临床前阶段 : 毒性问题是新药开发失败的主要原因， 约占全部开发失败的40％；
临床阶段: 临床药效则成为开发失败的重要原因， 约占Ⅲ期临床试验失败的75％；
20世纪10大药害事件

甘
汞：
汞中毒， 铊中毒， 粒细胞缺乏症， 肝肾损害， 肾损害、溶血，
（1）局部刺激性试验（血管、皮肤、粘膜、肌
肉等） （2）溶血试验 （3）过敏试验（主动和被动）
实例
某单位仿制一个头孢类抗生素药物（注射剂）
安全评价结果： 单位的结果： 1、过敏性试验： GLP资质单位的结果：低剂量高于临床剂量5倍（相当于人 临床等效剂量）20-30%动物死亡。高剂量高于临床10倍， 50-60%的动物死亡，每组8只，剩余动物评价高于临床剂量 5倍（相当于人临床等效剂量）无过敏反应。 某单位（非 GLP 资质）的结果：高于临床剂量 10 倍。每组 6 只，无动物死亡记录，评价无过敏反应。
1400
ng/mL Plasma
1200 1000 800 600 400 200 0
3
5
7
9
11 Day
15
不同给药方案的毒性反应不同
图. 某化合物不同剂量给药方法的血浆药物水平。 （化合物为脂溶性，它的PK 半衰期较长）
TK支持合理的给药间隔、给药方案
图 . 化合物C在不同给药程序的血样药物水平。
刺激性试验注意点
血管刺激性： 1 、动物数量：兔，每组 8 只；单次给药 4 只，多次给药 4 只， 可逆性观察2只（单次和多次各留1只）。 2、可逆性观察：必须进行恢复期观察。
肌肉刺激性： 1、取材方法：给药部位1.0cm*1.0cm,纵切面 2、显微镜观察：必须详细观察注射部位
仿制药的安全评价试验的注意点

我国药害大事记
齐二药事件（2006-05）——亮菌甲素注射剂
鱼腥草事件（2006-06）——鱼腥草有关的注射剂 欣弗事件（2006-07） ——克林霉素磷酸酯注射剂 佰易事件（2007-03）——血液制品（白蛋白）注射剂 华联事件（2007-07）——甲氨蝶呤注射剂（阿糖胞苷） 博雅事件（2008-06）——免疫球蛋白注射剂 完达山事件（2008-10）——刺五加注射液
组或者卫星组专门进行毒代动力学研究）
毒代动力学研究通常与毒性试验相同的三个
剂量
动物毒性试验拟用的相同给药途径和药物剂型，
比较暴露程度与毒性之间的关系
毒代动力学研究的应用范围
最基本的毒代动力学试验（通常与毒性试 验并行或者伴随） 在毒性试验的第一天和最后一天给药后测定 多时间点血药浓度，计算AUC和其它动力学参 数。 应用范围： 单次毒性试验 长期毒性研究 生殖毒性研究 遗传毒性研究 致癌性研究
其构效关系提示有致癌危险性的药物。


在重复给药的毒性试验中有癌前病变的药物。
在组织内长期潴留的母体化合物或代谢产物导致 局部组织反应或其他病理生理学变化的药物。
进行致癌试验考虑的因素
用药期限和暴露量 ：
预期临床用药期至少连续6个月的药物； 某些类型的化合物可能不会连续用药达 6 个月，但可能以 间歇的方式重复使用；
药物发现及研发过程
LO CE
靶标 确认
发现阶段
非临床阶段
临床阶段
I期 II期 III期
投放市场 Ⅳ期
CS
FHD
PD
Submission
从药物发现到投放市场,都要对药物进行毒理研究
6-15 年
LO= 先导化合物优化 CS=候选药物选择 PD=产品决策 CE=候选药物评价 FHD=首次用于人 Submission=申报
死亡585人 死亡1万人 死亡2082人 死亡107人 死亡500人
醋 酸 铊： 氨基比林： 磺 胺 酏： 非那西丁： 碘二乙基锡 反 应 停： 氯碘喹啉： 心 得 宁：
神经毒性、脑炎、失明， 死亡110人 海豹样畸形儿10000多， 死亡5000人 骨髓变性、失明、受害7856人，死亡5% 眼-皮肤-粘膜综合征， 受害2257人
异丙肾气雾剂： 严重心律失常、心衰， 死亡3500人
21世纪10大药物不良反应事件
头孢曲松钠的安全使用问题（与钙使用，婴儿死亡） 静脉输注人免疫球蛋白引起丙肝抗体阳性率增加 甲磺酸培高利特撤市（心脏瓣膜病） 马来酸替加色罗撤市(心肌梗死、脑卒中） 含钆造影剂的安全问题（肾源性纤维化病） 罗格列酮的安全性受质疑（心梗和心源性死亡） 注射用甲氨蝶呤、阿糖胞苷中混入长春新碱（N受损） 感冒药禁用于2岁或以下儿童（死亡） 哺乳妇女服用可待因可能导致婴儿发生严重不良反应 硫酸普罗宁与胸腺肽注射剂可引起严重不良反应
仿制药非临床安全性再评价

新药研究概况
仿制药的安全评价试验 模仿药（Me Too 药）的安全评价试验
毒代动力学试验
致癌试验试验
我国新药创制专项全面实施
新药发现研究 临床前研究 临床研究 产业化
上 市
500个 候选药物
200个 临床前研究药物 GCP 8个新药安全评价中心（GLP） 100个 临床研究药物 26个新药临床研究中心（GCP） 10个综合性创新药物研究开发技术平台 39个企业为主体的药物技术创新平台 99个关键技术研究 21个创新药物孵化基地