免疫型复发性流产

抗磷脂抗体综合征(antiphospholipid syndrome，APS)
• 是指由抗磷脂抗体(antiphospholipid antibody，APL) 引起的一组临床征象的总称。
• APL抗体是一组能与多种含有磷脂结构的抗原物质
发生免疫反应的抗体，主要有狼疮抗凝物(lupus anti-coagulant，LA)、抗心磷脂抗体(anti-cardiolipid antibody，ACL抗体)、抗磷脂酸抗体和抗磷脂酰丝 氨酸抗体等。 • 与APL抗体有关的临床表现，主要为血栓形成、习 惯性流产、血小板减少和神经精神症状等。APS是 SLE病人中常见的临床表现。
3．肾上腺皮质激素（泼尼松）：
抗心磷脂抗体效价高或系统性红斑狼并发复发性流
产的患者
5mg/d治
机制:
泼尼松具有抑制单核细胞和巨噬细胞吞噬活性，并抑制淋巴 细胞产生抗体作用
4.大剂量丙种球蛋白（免疫球蛋白）：
但目前认为此种疗法并不比上述方法疗效好，且静脉输注血液 制品治疗费用较昂贵，并有潜在血源性感染的危险，临床上已不 大使用。
– 1970-1979年 Beer开始LIT的实验动物研究
四、 RSA淋巴细胞免疫治疗（2）
• LIT治疗适应症
– 对于RSA、多次IVF失败的患者，首先应排除
解剖、内分泌、感染、遗传、自身免疫等因素
– 男方未感染乙肝、丙肝、爱滋、梅毒等传染病
– 对该类患者进行封闭抗体检查阴性
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四、 RSA淋巴细胞免疫治疗（3）
曲军英 2018－10－10
一、定义
• 自然流产：当妊娠28周前非人工因素 终止，胎儿体重1000克以下，发生率 15-20% • 复发性流产：自然流产连续发生3次或 以上
二、复发性流产常见病因
• • • • 染色体异常 黄体功能不足 宫颈机能不全 免疫功能异常： 同种免疫型复发性流产 自身免疫型复发性流产
APS病因
• 感染因素（主）
已经证实感染在诱发APS中的作用, 发病过程可能涉及分子模拟、 超抗原过度激活免疫系统、抗原扩展、旁观者激活和亲淋巴细 胞病毒感染等免疫机制 分子模拟可以触发自身反应性T细胞的初始激活或记忆性T 细 胞的增殖 而超抗原可以再次激活自身反应性T 细胞, 从而导致病情恶化 或复发 表位扩展可能与慢性感染时导致的自身免疫损伤有关
• LIT的副作用
到目前为止，未发现对母、儿的副反应。
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治疗监护
• 孕妇情况：D-D、PAGT、自身抗体(ACL)
• 胎儿情况：孕7、9、12、20、30周监护， 特别是脐动脉血流量、羊水
三、妊娠期的同种免疫耐受
• 同种免疫
由于HLA基因的遗传多态性，个体之间细胞膜表面 的HLA抗原分子相容性概率很低，构成了同种免疫。
• 封闭抗体 blocking antibodies，BA
五、抗磷脂综合征的诊断标准 国际抗磷脂抗体会议
第八届（1999年日本Sapporo） 第九届（2006年澳大利亚）
包括：1、在妊娠10周胎死宫内
2 、妊娠10周前无法解释的反复流产 3、由于胎盘功能不足在孕34周以前早产
六、治疗
1．阿司匹林：抗磷脂抗体阳性患者
小剂量25mg/d，并根据血小板聚集试验结果调节用量
三、与流产有关的免疫功能异常
抗磷脂抗体
自身免疫性
RSA免疫因素
抗核抗体和抗DNA抗体 抗精子抗体
同种免疫性
抗体特别是 另外还可能与存在 强烈的凝血活 有关， 等。 血栓形成
APL
直接造成血管内皮细胞损 抑制滋养细胞的功能，影响胚胎着床
流产
同种免疫性
主要是
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三、与流产有关的自身免疫功能异常
• 环境因素 • 遗传因素
抗磷脂抗体通过多种途径促进血栓形成 作用于血管内皮上的PL , 抑制花生四烯酸的释放
及前列腺素产生, 从而促血管收缩及血小板聚集; 与血小板PL 结合, 诱导血小板的黏附与活化 与β2 GPI的结合抑制了β2 GPI的抗凝血活性。 A PL 影响胎盘绒毛表面PA P1 的表达, 使胎盘局 部抗凝能力下降, 易于形成血栓。 APL刺激滋养细胞合成血栓素，促进血栓形成。
母-胎耐受
• 母-胎免疫紊乱结局——RSA
–封闭抗体形成不足 滋养细胞伪装无效 –滋养细胞不能生长、分化 滋养细胞死亡 –激活II、III、IV、V免疫紊乱
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三、封闭抗体的检测
• BA 类型
– 抗温B细胞抗体 – 抗冷B细胞抗体 – 抗特异性抗体 – 抗滋养层及淋巴细胞交叉反应抗原抗体 – 抗Fc受体的抗体 – 抗父体的补体依赖性抗体
四、抗磷脂抗体水平与流产的相关性
• 抗磷脂综合征（antiphosphlipid syndrome， APS）
是指抗磷脂抗体（antiphosphlipid antibody，APLA）阳性 并伴有血栓形成或病理妊娠的一组临床征象。抗磷脂综合症 的主要病理改变是由磷脂/β2 GPI复合物及其抗体引起的。
• 治疗流程（1）
男方按预约早晨空腹抽血20～30ml，严格无 菌操作下分离提取淋巴细胞，调整淋巴细胞 浓度；当日下午注射夫淋巴细胞于女方皮下。
3～4周后，重复免疫治疗，3次为一个疗程。 完成1疗程后复查封闭抗体，仍为阴性者进 入第2疗程，最多3疗程,治疗期间避孕。 BA＋，进入计划妊娠，妊娠后加强1疗程， 并监测BA
1、非器官特异性自身抗体：
非器官特异性自身抗体是指针对存在于不同组织的共同抗原的抗 体。如抗磷脂抗体（APA）、抗核抗体（ANA）、抗DNA抗体 等
2、器官特异性自身抗体。
器官特异性自身抗体是指只针对某个特异性器官组织自身抗原的 抗体，如抗精子抗体（ASA），抗卵巢抗体（AOA）、抗子宫 内膜抗体（AEA）和抗甲状腺抗体、抗平滑肌抗体等。在这些 自身抗体中，对于抗磷脂抗体与流产关系的研究最为深入，
20g/次 3-4次/月
5.甲强龙冲击疗法：
40mg-120mg 个体化治疗
临床分型和处理原则
第一组：APL阳性，无妊娠失败史，无血栓栓塞 史，同时有或者无自身免疫病。 处理原则：教育：疾病的危险性，低剂量ASA 第二组： APL阳性，有两次或两次以上流产 处理原则：教育：疾病的危险性， A方案：孕期ASA 80-100mg； B方案：孕前ASA 80-100mg，孕期80-100mg +LMWH 第三组：APS继发于SLE或其他自身免疫性疾病， 有或无血栓栓塞史 处理原则：教育：疾病的危险性，个体化治疗（如 糖皮质激素个体化治疗），每天给予LMWH+ 低剂量ASA,华法林孕6周前停药
机制：
(1)抑制血小板聚集，大剂量抑制凝血酶原形成。 (2)可升高血液中IL-3含量，IL-3有助于滋养细胞增生和侵蚀
2．低分子肝素：血栓史和死胎史的复发性流 产患者
5000U—10000u/d 皮下注射。
机制：
(1)低浓度肝素有抑制血小板聚集作用。 (2)高浓度肝素可抑制凝血酶。 (3)肝素能直接结合β2GP－1
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四、 RSA淋巴细胞免疫治疗（5）
• LIT后的局部表现
–第一次注射部位可有红、肿、痒等反应，可38℃± –第二次注射部位的反应比第一次轻。
• 有效维持时间
–通常维持终生 –免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴 性 或不足者再次强化。 –80％RSA或IVF失败夫妇在12个月内妊娠；60％在3个 月内妊娠；15％需进行第三次免疫。
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三、封闭抗体的检测
• 封闭抗体的检测方法
– 细胞毒试验 – ELISA法 – 流式细胞术
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治疗手段——淋巴细胞免疫试验
封闭抗体作为一种保护抗体，对妊娠维持 作用较大。 使用父方淋巴细胞诱导BA产生，可有效提 高妊娠成功率。
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三、淋巴细胞免疫试验 • 标本： 患者不抗凝全血、丈夫抗凝和不抗凝全血各1管 • 方法 1、对照管：丈夫抗凝血100μ+丈夫血清50μl+CD 3 、 CD 4 、CD 8 单克隆抗体20μl 2、测定管：丈夫抗凝全血100μ+患者血清50μl+CD 3 、 CD 4 、CD 8 单克隆抗体20μl 孵育30min，加入红细胞溶解液3ml，PBS洗涤1次； 流式分析对照管和测定管CD +3/CD +4 /CD +8 细胞比例 • 计算公式 封闭效率（%）= 对照管 - 测定管CD比例 • 结果判断 1、三项中只要有一项出现负值，提示封闭抗体缺乏 2、封闭抗体阳性：三项全部正值，提示正常
抗磷脂抗体干预受精卵发育、着床和胚胎生长
抑制细胞滋养细胞分化为合体滋养细胞，使胎盘βHCG合
成和分泌减少 抑制滋养细胞增殖 减弱滋养细胞侵蚀能力，干扰子宫螺旋动脉血管重铸
抗磷脂综合征(APS）
• • • • 反复动脉、静脉血栓 习惯性流产 血小板减少 抗磷脂抗体 (aPL) a. 抗心磷脂抗体 (aCL) b. 狼疮抗凝物 (LAC)
– 理论上可以将BA 理解为一种特异的抗－抗体，起到了 封闭抗体保护抗原的作用。 – 母体对妊娠胚胎作为异体抗原的辨识，能刺激母体产生 足够以维持妊娠所需的 BA。
• 正常母-胎免疫状态
父源性HLA抗原 妊娠成功 母体免疫系统 母-胎耐受
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封闭抗体
三、妊娠期封闭抗体缺乏
• 正常母-胎免疫状态
父源性HLA抗原 母体免疫系统 封闭抗体
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四、 RSA淋巴细胞免疫治疗（1）
• 淋巴细胞免疫治疗概况
（Lymphoeyte immunology therapy, – 1978年 用于RSA妇女 – 流产次数越多或IVF失败次数越多，免疫紊乱 越严重 – 自身免疫问题（APL阳性，ANA阳性），使 LIT的有效性减少60％ 。
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LIT）