治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展
加兰他敏治疗阿尔茨海默症的研究进展
由于加兰他敏的溶解性较差 ,故通常将其制成氢溴酸 盐 ,以增加其溶解性 ,已研究的剂型有口服液 、注射液 、普通
药学与临床研究 Pharm aceu tica l and C lin ica l R esearch 第 16卷
片 、缓释片 、分散片 、胶囊剂 、乳膏剂等 。张松林 [18 ]以乳糖 为填充剂 ,交联聚维酮和羧甲基淀粉钠作为崩解剂 , 3%聚 维酮为粘合剂 ,研制了氢溴酸加兰他敏分散片 。钱南萍 [19 ] 建立了氢溴酸加兰他敏分散片溶出度的测定方法 ,发现和 水及 5%乙醇相比 ,它在 011 mo·l L - 1的盐酸溶液中溶出度 较高 , 确 定 转 速 为 75 r·m in - 1 , 溶 出 时 间 为 45 m in。刘 玮 [20 ]用正交设计优选处方 , 以单硬脂酸甘油酯 、Eudragit L100255为主要缓释材料 ,研制其缓释片 ,结果氢溴酸加兰 他敏缓释片在 24 h 内呈现良好的缓释特征 ,释药行为符合 H iguchi方程 。陈昂 、贺芬 [21 ]采用离子交换吸附技术 ,用丙 烯酸树脂 RS100修饰结合有氢溴酸加兰他敏的树脂表面 , 制成缓释混悬液 ,试验表明其体外释药速率明显减慢 ,与溶 液剂相比 ,缓释混悬液的药时曲线较平稳 , Cmax降低 , Tmax延 长 ,有一定的缓释效果 。
20世纪60年代加兰他敏商品名为强肌片尼瓦林片剂主要用于治疗脊髓灰质炎小儿麻痹症后遗症肌肉萎缩术后肠肌麻痹尿潴留及重症肌无力等症也可用于儿童脑型麻痹外伤性感觉运动障碍多发性神经炎及脊神经根炎等的治疗
药学与临床研究 2008年 2月
P ha rm a ce u tica l a nd C lin ica l R e se a rch 2008, 16 (1)
黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病作用机制研究进展
黄连解毒汤治疗阿尔茨海默病作用机制研究进展黄连解毒汤是中医传统清热解毒代表方剂,近年来临床上黄连解毒汤多用于治疗阿尔茨海默病,本文分别从抗炎、抑制免疫反应,抗氧化及清除自由基的作用,抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用,对β淀粉样蛋白和tau蛋白毒性的干预作用以及抑制淀粉样前体蛋白基因的过表达等5个方面对其治疗机制进行论述。
标签：黄连解毒汤；阿尔茨海默病；综述阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一种在老年期发生以进行性痴呆为主要特征的中枢神经系统退行性疾病,临床以认知、记忆障碍不断加重、日常生活能力逐渐下降,伴随各种神经精神症状与行为障碍为主要表现,是继心血管疾病、恶性肿瘤和中风之后威胁老年人生命的又一重大疾病。
AD属中医“愚痴”、“痴呆”、“善忘”、“神呆”、“文痴”等范畴。
虽然历代医家对AD发病认识并未形成系统,但已认识到该病的基本病机为“髓减脑消,神机失用”,即年老脏腑虚衰,肾精亏虚,脑髓失养,导致神机失用,发生痴呆。
王氏[1]认为,脑为“清灵之府”,最忌秽气浊毒,当脏腑虚衰或外邪侵袭时,人体脏腑功能失调,气血津液运行失常,体内痰浊、瘀血等不能及时排出,郁蒸腐化,化热成毒,浊毒内生。
内盛浊毒一旦形成后,其最大特点是败坏形体、耗伤脏腑经络。
脏腑虚衰,则虚气流滞,水津输布和气血运行失常,生痰生瘀,痰瘀相互胶固,痰阻血难行,血瘀痰难化,痰瘀交阻化毒为害,败坏形体,导致脑窍壅塞,神机失用而发为痴呆。
黄连解毒汤由黄连、黄芩、黄柏、栀子组成,临床研究表明该方治疗AD有较好疗效[2-3]。
AD的发病涉及许多环节,近年来相关机制研究较多,兹就黄连解毒汤治疗AD的机制研究综述如下。
1抗炎、抑制免疫反应McGeer等[4]首先提出AD发病机制可能是脑内免疫和炎症反应不适当激活的结果,超强的免疫反应可“方向错误”性地攻击神经组织,造成细胞损伤和死亡。
AD脑组织病理研究发现,病变部位小胶质细胞及星形细胞高度活化,有许多补体产生,一些炎症细胞因子、急性期反应物质、蛋白酶及蛋白酶抑制剂增高,这些充分说明炎症反应与AD的病变间有着密切的关系。
阿尔茨海默病治疗新进展
阿尔茨海默病治疗新进展阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要表现为认知功能障碍以及失去自理能力。
全球范围内，AD为老年人死亡的第六大原因。
目前，AD的治疗手段还有待进一步研究和探索，但是随着研究人员对于AD病因、发病机制的深入了解，不少新的治疗方法也应运而生。
本文将为您介绍最新的AD治疗进展。
一、药物治疗现有的药物治疗主要涉及到乙酰胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitor，AChEI）和N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂（N-methyl-D-aspartate receptor antagonist，NMDAra）。
AChEI类药物主要通过增加神经递质乙酰胆碱，从而提高病人的认知能力和生活品质；NMDAra类药物则作用于神经元的胞内信号途径，从而发挥神经保护作用。
目前，各类药物的疗效和副作用仍面临着争议。
新型的药物正在不断探索之中，以期可得到更加的疗效。
二、胰岛素疗法近年来，越来越多的研究人员逐渐关注到了胰岛素对AD的潜在作用。
AD病人体内的胰岛素水平通常较低，而胰岛素的神经保护功能能够通过多种途径来发挥作用，如促进神经元生长、抗氧化作用、清除β淀粉样蛋白等。
研究人员通过实验发现，胰岛素疗法可以显著改善AD病人的认知能力，抑制疾病的进展。
三、磁共振声学治疗磁共振声学治疗（magnetic resonance guided focused ultrasound，MRgFUS）是一种创新的治疗方法，其通过聚焦声波来达到治疗目的。
磁共振声学治疗最显著的优势是非侵入性，不会对神经系统产生副作用。
研究人员利用这种治疗方法成功地将AD病人的脑部β淀粉样蛋白清除，从而改善了病人的认知功能。
虽然该方法仍需要进一步的研究，但是它为AD病人的治疗提供了一个全新的思路。
四、基因治疗AD病因的研究表明，许多AD患者的遗传基因与疾病的发生有着密切的关系。
老年痴呆症(AD)小鼠模型的建立及中药金银花治疗效果的实验研究
能力降低；中药复方制剂通过排铝、提高抗氧化能力治疗后对老年痴呆症有明显疗效。
关键词：铝；老年痴呆症；乙酰胆碱酯酶；抗氧化能力
一、 引言
老年痴呆症（ ＡＤ） ，又称阿尔茨海默病，是一组病因未明
ｍｉｎｕｍ Ａｌ ３＋ ｉｎ ｍｉｃｅ （ ｘ±ｓ）
组别
谷丙转氨酶（ Ｕ ／ Ｌ）
脑铝 Ａｌ ３＋（ ｎｇ ／ ｍＬ）
正常组
４０．５８±２１．８２
１０９．００±２７．３３ ★★
５８．０６±２２．１１
模型组
治１组
１３．７０±２．３１
４４７．００±３７６．４３
６０．３３±１６．５０
治２组
１８５．７１±３１．５５
小鼠取脑，称脑重量，制成脑匀浆，离心取上清，分别测定脑中乙酰胆碱酯酶（ ＡｃｈＥ） 、超氧阴离子自由基（ ） 清除率、谷胱甘肽
等含量。 结果：正常组、模型组、治疗 １ 组、治疗 ２ 组依次为，脑乙酰胆碱酯酶（ ＡｃｈＥ） 活力：０．６０±０．０９、０．５５±０．１０、０．６７±０．１２、０．７８
±０．１４（ Ｕ ／ ｍｇ．ｐｒｏｔ ） ，Ｐ＜０．０５，Ｐ＜０．０１ 差异有统计学意义；模型组明显降低；超氧阴离子自由基（ ） 清除率％ ：２１．４５±６．０１、７．９６±
综 述
按试剂盒说明书；清除率测定利用比色法。 铝含量，用电极
法测定；丙二醛测定，硫代巴比妥酸（ ＴＢＡ） 反应比色测定其
含量，因此又称（ ＴＢＡ） 法。 具体操作按试剂盒说明书。
（ 三） 统计学处理
·１７４·
胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展
胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展胆碱（acetylcholine，Ach）是一种在中枢神经系统和周围神经系统中起重要作用的化学物质。
阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）是一种进行性退化性疾病，主要表现为记忆力减退、认知能力下降和行为异常等症状。
多年来，研究人员一直在探索胆碱与阿尔茨海默病之间的关联，并且取得了一系列重要的研究进展。
本文将重点介绍胆碱与阿尔茨海默病发生机制的关联研究进展。
胆碱假说（cholinergic hypothesis）是最早提出的关于阿尔茨海默病发病机制的假说之一。
该假说认为，阿尔茨海默病患者的脑内胆碱含量显著降低，导致大脑中胆碱能神经元功能异常，从而引发病理变化。
进一步研究发现，胆碱能神经元的退化与阿尔茨海默病的认知损害程度密切相关。
因此，提高脑内胆碱含量和改善胆碱能神经元功能，成为阿尔茨海默病治疗的重要策略之一。
胆碱酯酶抑制剂（acetylcholinesterase inhibitors，AChEI）是目前临床上常用的阿尔茨海默病治疗药物。
AChEI能够阻断胆碱酯酶的活性，从而抑制胆碱的降解，增加胆碱在突触间隙的浓度，提高胆碱能神经元的兴奋性。
通过临床试验发现，AChEI可有效改善阿尔茨海默病患者的认知能力、行为症状和生活质量。
然而，长期应用AChEI后，患者的病情逐渐恶化，表明AChEI并不能治愈阿尔茨海默病。
近年来，研究人员逐渐深入探索胆碱与阿尔茨海默病之间的关联，并提出了其他可能的发病机制。
炎症反应在阿尔茨海默病的发生和发展中具有重要作用。
一些研究发现，炎症反应会引起胆碱能神经元的损伤和胆碱释放的异常，进而导致阿尔茨海默病的发生。
此外，胆碱还与淀粉样蛋白β（amyloid-β，Aβ）的代谢和清除有关。
研究显示，Aβ沉积会导致胆碱能神经元受损，而胆碱能神经元的退化又会进一步促进Aβ的沉积，形成恶性循环。
因此，研究胆碱与Aβ之间的相互作用对阿尔茨海默病的治疗具有重要意义。
植物来源的生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展
植物来源的生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂研究进展一、本文概述随着全球对医药领域的深入研究，生物碱类化合物因其独特的药理活性和广泛的生物活性，已成为新药研发的重要来源。
特别是植物来源的生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂，在医药领域中的应用前景尤为广阔。
这类化合物能够通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，从而增加乙酰胆碱的含量，进一步影响神经传导，对于治疗某些神经系统疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等具有重要的理论和实践意义。
本文旨在全面综述近年来植物来源的生物碱类乙酰胆碱酯酶抑制剂的研究进展，包括其提取工艺、作用机制、构效关系以及临床应用等方面的研究，以期为未来相关药物的研究和开发提供参考。
二、乙酰胆碱酯酶及其抑制剂概述乙酰胆碱酯酶（AChE）是一种水解酶，其主要功能是催化神经递质乙酰胆碱（ACh）的水解，从而终止胆碱能神经的突触传递。
在生物体内，AChE在神经-肌肉接点、中枢神经系统以及外周神经系统等多个部位发挥关键作用，对于维持神经系统的正常功能至关重要。
因此，AChE也成为了许多神经性疾病，如阿尔茨海默病、帕金森病等的重要治疗靶点。
乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是一类能够抑制AChE活性的化合物，通过抑制ACh的水解，增加突触间隙中ACh的浓度，从而增强胆碱能神经的传递功能。
自20世纪50年代以来，人们就开始了对AChEI 的研究，并发现了多种具有抑制AChE活性的化合物，如毒扁豆碱、他克林等。
然而，这些药物在临床应用中存在一些副作用，如他克林的肝脏毒性等，限制了其应用。
近年来，随着天然产物研究的深入，从植物中发现的乙酰胆碱酯酶抑制剂逐渐受到人们的关注。
植物来源的AChEI具有多样性和复杂性，其化学结构和抑制机制各异，为开发新型、高效、低毒的AChEI 提供了丰富的资源。
例如，从某些药用植物中提取的生物碱类化合物，就被发现具有显著的AChE抑制活性，并显示出良好的神经保护和治疗潜力。
因此，对植物来源的乙酰胆碱酯酶抑制剂进行深入研究和开发，对于寻找新型神经性疾病治疗药物具有重要意义。
AChE抑制剂类抗AD药物的研究进展
平 、脑 益嗪 （ 桂益嗪 ）和 盐酸氟 桂嗪 （ 比灵 ） ）抗氧 化剂 ：维 生素 Ｅ，丙炔 苯 丙胺 （ 西 ；６ 司 来 吉林 ） ７ 神经 营养 剂 ： 经 生长 因子 ， 源 性神经 营养 因子 ，脑活 素 ，血活 素 （ 维治 ） ； ） 神 脑 脑 ；
酰 胆碱 酯 酶抑制 剂 来获得 乙酰胆碱 上 调 ， 与通过 抑制 淋 巴细胞 增殖 和前 炎症 细胞 因子 产 生而
发 生 的抗 炎作用 是 相关 的 。 种活 性是 通过ｃ 烟碱 型胆碱 受 体来介 导 的 。 Ａ 中被 公认 的 这 ｃ ７ 在 Ｄ
炎症 部 分 中发现 了小胶质 细 胞是最 主 要 的 Ａ 特 征物质 。ＡＣ Ｅ 乙酰胆 碱 酯酶抑 制剂 ）新 Ｄ ｈ Ｉ（ 作用 的确定 ，强调 了胆 碱 能神 经系 统 的平衡 在 神经 障碍 中的重 要性 【－ ２。 ｏ 鉴 于 Ａ ｈ 抑制 剂在 ＡＤ 治疗 中的重要 作用 ，本文对 ＡＣ 抑 制 剂类抗 Ａ 化 合物 ，尤 Ｃ Ｅ Ｅ ｈ Ｄ 其 是天 然来 源 的 ＡＣ 抑 制 剂及 其衍 生物 的研 究进展 进行 总 结和 归纳 。 Ｅ ｈ
而且也是其他形式的老年痴呆症 （ 如血管性痴呆 ， 帕金森氏痴呆症， 老年性痴呆症或与多发 性 硬化 症 、唐 氏综合症 相 关 的身体 和认 知症 状 ）持续有 效 的治疗 方法 。胆碱 酯酶 抑制 剂还 能 够有助于防￣１淀粉样 蛋白的形成 。 ３ ． 最近的调查表明， 外周的乙酰胆碱酯酶促进１淀粉样蛋 ３ ． 白的聚 集［－］ 将在 Ａ 的发 展 中发挥 重要 作用 。而且 最近 的一 项研 究表 明，通 过 使用 乙 １２ ，这 ８０ Ｄ
艾斯能治疗阿尔茨海默病的临床及实验研究
艾斯能治疗阿尔茨海默病的临床及实验研究目的：艾斯能及高压氧单独或联合治疗老年性痴呆的临床疗效及艾斯能对患者TGF-β1的影响。
方法：86名受试者，随机分为两组，分为服用艾斯能组(42名)和吡啦西坦组（44名）。
起始剂量艾斯能1.5 mg，bid，早饭和晚飯时口服，用药时间为16周，每4周增加1.5 mg，bid；艾斯能组在治疗前1天和治疗结束后第2天清晨抽空腹静脉血3 ml。
结果：治疗前后艾斯能组MMSE评分有改善，吡啦西坦组无改善；治疗后两组比较艾斯能组疗效优于吡啦西坦组；服用艾斯能组在治疗后TGF-β1（生长转化因子）上升。
结论：艾斯能治疗老年性痴呆具有良好的疗效，应用艾斯能后痴呆患者TGF-β1增加。
标签：ΑD；TGF-β1；艾斯能老年时期发生的痴呆为老年期痴呆(elderly dementia, ED)。
按病因ED又可分为：以进行性、退行性临床和病理脑病为特征的老年性痴呆(alzheimer disease, ΑD)和由脑血管病所致的血管性痴呆(vascular dementia, VD) 。
阿尔茨海默病（AD）是老年人的常见病，随着人口老龄化，AD患病率逐渐上升。
其能影响患者的认知功能、记忆功能、语言功能、视空间功能、社会生活能力、个人生活自理能力和情感人格等，给患者、家庭和社会带来很大的负担。
为了观察艾斯能和高压氧对ΑD患者的临床疗效及治疗前后TGF-β1的变化，现报道如下：1 对象与方法1.1 试验对象符合DSM-IV（第四次修订诊断与统计手册）和NINCDS/ ADRDA（美国国立神经病及卒中研究所）制定的AD诊断标准、50岁以上阿尔茨海默病患者，共入组86名受试者，随机分为两组，分为服用艾斯能(42名)组和吡啦西坦组（44名）。
1.2 试验药物及给药方法艾斯能（重酒石酸卡巴拉汀）为口服胶囊，由诺华公司提供。
吡啦西坦为口服片剂，400 mg。
用药时间为16周，每4周随访1次。
起始剂量分别为艾斯能1.5 mg，bid，早饭和晚饭时口服；吡啦西坦800 mg，po，tid。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
治疗AD药物中抑制AchE活性成分的研究进展摘要：本文将对当前治疗老年痴呆症（AD）的主流方法进行简要介绍，并重点阐述治疗AD药物中所含有的抑制乙酰胆碱酯酶（AchE）的活性成分及其构效关系。
随着中药制剂工业的发展，越来越多的中草药被发现含有治疗AD的有效成分，本文也将对本类中药中所含的有效成分进行分析[1]。
关键词：老年痴呆症（AD）； AchEI；中药；构效关系21世纪是人类生命科学发生重大革命及进展的时代，人类期望在21世纪中对一些重大疾病有所突破。
由于人口急剧增加，人类面临的一个巨大挑战是老年痴呆症的发病及治疗问题。
老年痴呆症（AD）亦称阿尔茨海默病，指的是一种持续性高级神经功能活动障碍，即在没有意识障碍的状态下，记忆、思维、分析判断、视空间辨认、辨认等方面的障碍，常发生于50岁以上的老年人。
目前全世界患病人数已超过1800万。
我国患病人数约有500万，是世界上患病人数最多的国家；而在美国，AD继心、脑血管疾病、癌症之后，居成人死因的第四位，因此被称为“2l世纪病”。
目前世界上对AD有效的治疗手段有：1、基因疗法：在进一步明确遗传因素、发病机理的基础上，可使用基因疗法导入正常基因或用不同神经生长因子基因来治疗病变；2、针灸疗法：可分为体针、穴位注射以及针药并用三种方式；3、药物疗法：药物设计的作用点是对抗脑代谢异常的环节和损伤脑细胞的因素。
正在使用及试验的药物有：胆碱酯酶抑制剂、防止神经纤维微管蛋白缠结药物、抗β淀粉样蛋白沉积药、抗氧化剂、非甾体类抗炎制剂、激素替代疗法、蛋白水解酶抑制剂等[2]。
作为AD治疗的一线药物，目前临床上使用的胆碱酯酶抑制剂主要是乙酰胆碱酯酶抑制剂（AchEI）。
其通过抑制乙酰胆碱酯酶的活性，阻止内源性胆碱的降解，从而延长乙酰胆碱对大脑中胆碱受体的作用，增强胆碱能神经递质的作用，从而提高AD患者的胆碱神经功能。
所以对AchEI及其机理的研究成为抗AD药物研究中最活跃的领域。
目前已经上市的胆碱酯酶抑制剂有5种，分别是他克林(Tarcfine)、多奈哌齐(Donepezil)、利伐司替明(Rivastigmine)、加兰他敏(Galanthamine)和石杉碱甲(HuperzineA)[3]。
研究证明，中草药中含有治疗AD的有效成分。
因此中医药治疗AD有巨大的潜力，应当总结和发掘重要有效成分，建立统一的疗效观察指标和定量疗效评定的药物模型，在攻克老年痴呆病的进程中为人类提供新的希望。
1各类AchEI 的构效关系1.1第一代和第二代AchEI1.1.1他克林(Tarcfine)：第一代抗胆碱酯酶抑制剂，具有中枢可逆性。
本品作用时间较长，脂溶性高，易透过血脑屏障，可抑制血浆及组织中的AchE ，直接作用与胆碱能毒蕈碱型M 受体及烟碱型N 受体，通过M1受体促进Ach 释放，他还有阻断钾离子通道，抑制单胺氧化酶活性和组织单胺类神经递质摄取的作用该药是所有ChE 抑制剂中治疗病例最多，疗效最肯定的一个[4]。
但是本药物的毒副作用，尤其是肝毒性非常明显。
因此可通过一系列的改造得到优良的药物。
（1）苯环改造：A 环一般由芳杂环改造，常见的是噻吩环、吡唑环、吡啶环、氢化呋喃环、-D 恶嗪环等。
（2）环己烷改造：即C 环的改造，缩环与扩环或者在环系上连有取代基或C 环稠和等。
他克林的脂肪环改造中以卜羟基他克林(维那克林)为基础，它比他克林抗乙酰胆碱的作用更强，而副作用较小。
此外还有卤代物，如由氟、氯、溴等取代的化合物。
N NH 2N O O NH 2A B C N S NH 2A B C N O NH 2A B C（3）侧链氨基改造：在氨基上引入烷基、苄基、芳基、氯乙酰基、环丁基等。
其次是“他克林的二联体”，在改造的过程中人们认识到他克林侧链氨基用支链或脂肪作为桥联基时对于改进他克林毒性的重要性。
这种改造是根据碳链的延长或缩短起决定作用。
从中找到疗效高、毒副作用小的化合物。
1.1.2多奈哌齐（Donepezil ）：第二代抗胆碱酯酶抑制剂，同样具有中枢可逆性，是目前已经上市的5个AchE抑制剂中唯一能同时作用于AchE 外周和中心催化位点的抑制剂。
多奈哌齐对中枢神经元乙酰胆碱酯酶有特异性，通过可逆性抑制AchE 引起的乙酰胆碱水解而增加AchE 的浓度，因而增强了胆碱作用，从而发挥其治疗作用。
与第1代治疗AD 的药物他克林相比，多奈哌齐对中枢胆碱酯酶有更高的选择性和专属性，改善了轻度至重度病人的认知能力和临床综合功能，不良反应少，是一种良好耐受的药物[5]。
在原药的基础上，科学家通过各种方式对其进行结构的改造了，得到了一系列药效更佳，毒副作用更少的药品。
（1）引入卤素原子：在多奈哌齐的2位引入氟原子或氯原子，得到的化合物1-15a ，1-15b 抑制AChE 活性比多奈哌齐更高。
N NH 2A B C N NH 2A B C N NH 2A BC N NH 2A B C（2）利用生物电子等排原理改造：利用生物电子等排原理，用苯并异嚼唑取代茚酮环，得到化合物1-16a，其体外抑酶活性比多奈哌齐强2.9倍。
但是它在体内容易代谢失活。
该小组对它进一步改造，得到化合物1-16b，它对AChE具有更高的活性和选择性，从而使它具有了较好的治疗指数。
（3）通过连接链将不同化合物结合：将N-苄基哌啶或N-苄基吡咯烷和嘌呤通过一定的连接链进行骈合，合成得到了化合物1-17到1-19，它们显示了中等的AchE抑制活性。
构效关系结果显示，8-取代的化合物比7-取代的化合物活性高一个数量级；在连接链上插入氧原子有利于提高苄基哌啶衍生物的活性；在苄基片断的间位引入任何的取代基均不能提高抑酶活性。
1.1.3加兰他敏(Galanthamine)：第二代抗胆碱酯酶抑制剂，从石蒜科植物中提取得到，具有中枢可逆性。
研究表明它对烟碱样乙酰胆碱受体具有变构激活效应，除了胆碱能神经传导外，还可以激活MARK、PI3K等细胞信号转导通路，发挥抗炎功效；另外对谷氨酸，去甲肾上腺素等于记忆和情绪有关的神经递质的释放也有促进作用。
最新研究报名它还可以对抗由过氧化氢所致的氧化损伤，从而起到保护神经的作用[6]。
1.2. 其他AchEI除了上述几种重要的药物外，还有一些药物在临床上对老年痴呆症具有良好的疗效，例如：1、庚烯毒扁豆碱(Heptylstigmine)：中枢可逆性、较弱选择性抑制作用；2、石杉碱甲(Huperzin,HA)：具有很强的选择性抑制作用；3、美曲磷脂(Metrifonate)：以前药形式经体内转化发挥药效；4、HA'(10)―Ta'：可逆性抑制，具有强效的高选择性。
1.3. 构效关系分析1.3.1他克林分子中的活性片段（Ta’）的二聚物分析认为其分子作用机理是利以Ta'分子中的羰基氧原子较易与AchE分子中肽链上组氨酸残基——咪唑环上的仲胺基形成氢键缔合，从而使HA'(10)―Ta'整个分子更容易贴近酶分子，因此其分子中带有正电荷和负电荷的极性基团就比较容易同酶酯解部位——丝氨酸的羟基和谷氨酸的羰酸阴离子分别形成氢键和离子键结合，从而阻止酶水解Ach。
1.3.2.以上所有AchE药物的共同化学结构上述药物都含有极性的亲电基——包括二价碳离子、季胺、叔胺或仲胺，偶极分子烃或环烃中带正电荷的碳或氧原子；亲核基包括醛、酮、酸、酯的羰基氧原子，酚、醇、羧羟基的氧原子；疏水键和疏水性连接区——包括碳链(共轭或非共轭)，碳环(包括与亲核取代基共轭的环内双键)，氮杂环和芳烃[7]。
2治疗AD中药抑制AchE活性成分2.1治疗AD中药分类传统中医对神经退行性疾病已经有了相当程度的认识和医疗实践。
中医典籍中可查到有关理、法、方、药的描述，治疗AD的方药数以千计。
可以按照改善脑代谢及神经递质传到的中药、改善脑循环的中药、改善自由基代谢的中药三方面将本类中药分类。
1、改善脑代谢及神经递质传到的中药药理研究证实：人参、党参、山茱萸、山药、益智仁、黄芪、远志、生地、熟地、白芍、天麻、绞股蓝、茯苓、何首乌、淫羊藿、枸杞子、五味子、刺五加、菟丝子、女贞子、葛根等21种中药能调节大脑中枢神经，改善脑代谢和中枢神经递质的传递，能增强学习和记忆能力。
2、改善脑循环的中药现代药理研究表明：丹参、当归、川芎、赤芍、桃仁、红花、三七、水蛭、郁金、牛膝等中药能扩张脑血管，增加脑血流量，改善大脑缺血、缺氧状况，增加脑部营养，有助于老年痴呆症的治疗。
3、改善自由基代谢的中药药理研究证实，人参、黄芪、党参、三七、丹参、何首乌、当归、郁金、枸杞子、川芎、红花、酸枣仁、银杏叶、茶叶等中药能抗氧化，清除自由基，能减少脂褐素在大脑中的堆积，延缓衰老进程而改善学习和记忆能力。
2.2抑制AchE活性成分的筛选采用薄层法AchE抑制试验，对上述单味药材和方剂中的主要药材进行抑酶活性筛选，又可将药物分为强抑酶活性、较强抑酶活性、较弱抑酶活性、极微弱抑酶活性以及无抑酶活性5类。
结果如下表[8]：2.3药物中的有效结构根据上述方药的使用频率，从实验结果中选择抑酶活性较强的中药及用于治疗AD的代表方剂。
分析其中的有效成分结构，结果如下表[9]：2.4对药物有效结构的分析与小结通过列出上述几种强效药物的有效结构，总结出用于治疗AD的AchEI的化合物结构应该符合：分子中含有氮、氧或烯键的亲核基团和能形成过渡态正碳离子的亲电性基团，其邻位没有吸电子基或能造成空间位阻的较大取代基；分子中含有正碳离子过渡态的亲电基团；整个分子应有疏水键和疏水区，没有季胺结构，易通过BBB(血脑屏障)。
研究表明，在使用中草药治疗AD的过程中，疗效的体现并非各单味药的单独作用，而是多种中药的协同效应；无论是复方、单味药还是提取的活性部位，中草药都体现出具有多靶点、多系统和多方面的协调作用，而AD远不是一种胆碱能神经元改变所引起，且一种神经递质可与多种疾病相关，因此中草药在治疗AD方面又显示出较单纯的AchEI药物无可比拟的特点。
3小结以上内容对当前主要AchEI药物活性成分进行了分析，并简单介绍了具有治疗AD功效的中药。
我们可以了解到对AchEI及其机理的研究成为抗AD药物研究中最活跃的领域。
虽然目前还没有找到令人完全满意的抗AD药物，但我们应当看到药物研究的进步。
同时随着现代药理学、药物化学、药效学实验方法的不断进步，分子生物学等相关学科的飞速发展，中西医紧密结合的完善，药物治疗AD将具有更广阔的前景。
随着更多靶点的发现，更深入的AD病理机制得到阐释，特别是研究思路的转变以及更多新型药物的出现，尤其是对中药的开发，相信会找到令人满意的药物，攻克人类AD。
参考文献：[1]金虹，黄天俊.治疗老年痴呆的中药抑制AchE活性成分构效关系的研究[C].广州：广州译文出本社，2006：12-17[2]王君. 21世纪攻克老年痴呆症的展望[C].北京：北京出版社，1999:684[3]申艳红.茚酮及类黄酮AChE抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D].浙江：浙江大学药学院，2008:348-353[4]郭盈杉，张忠敏.抗老年痴呆药——乙酰胆碱酶抑制剂进展[J].河北化工，2008,31（3）:14-16[5]吴伟洁，许青.多奈哌齐治疗阿尔采末病[J].中国新药与临床杂志，2000,19（1）:49-51[6]申艳红.茚酮及类黄酮AChE抑制剂的设计、合成及生物活性研究[D].浙江：浙江大学药学院，2008:348-353[7]金虹，黄天俊.治疗老年痴呆的中药抑制AchE活性成分构效关系的研究[C].广州：广州译文出本社，2006：12-17[8]胡海燕，朱未名，黄向东. 中医药治疗老年痴呆症的实验研究进展[C].成都：中医杂志，2006:228-229[9]梁东辉，黄国志.论老年痴呆症的本虚标实及中西医结合诊治[C].广州：第八次全国中西医结合虚证与老年医学学术研讨会论文集，2005：380-381。