【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线

【终极解密】难溶性药物制剂关键性溶出曲线前言一者纪念这些年所走过的道路，二者旨在引导众人：如何顺利通过难溶性药物普通制剂生物等效性（BE）试验，以节省公司钱财与时间，因本人发现：依然有很多同仁在闷头盲干、闭门造车；依然在盲目迷信欧美公开的溶出度试验条件（很多都是烟雾弹），内心深感遗憾与焦虑，才如此「千叮咛、万嘱咐」、还请勿嫌弃本人唠叨。

回想这8 年，全行业耽溺于杂质研究，甚至已臻于「上天入地、走火入魔」之境界，若不是「仿制药质量与疗效一致性评价工作」的再次起航，若不是「部分国产仿制药安全无效的现实被各方高度重视」，也许大家仍在CDE 的带领下「大炼钢铁般地抠杂质」；且由于国家层面不重视药剂，使得仿制药BE 试验造假早已司空见惯、习以为常，导致本人8 年前就开始倡导的「通过溶出度深入研究撬动仿制制剂研发与品质提升」的专业观点被看作是「异类」，彼时，看到全行业的误入歧途深感痛心疾首、无可奈何，故唯有通过撰写文章来呼吁与呐喊，身不由己地在2013 年12 月又开办了杂质研究、第2个专栏。

现今，各专业网站都在讨论溶出、开拓药剂，众人也纷纷体会到本行业的高科技在「工业药剂学」上。

这其中，无论是赞同本人溶出度观点的、还是反对的，看着众人热火朝天地投入到制剂研发中，在下就由衷的感到欣慰与欢喜；且仅从专栏名称、已由「溶出度研究」改为「溶出‖一致性‖质量」这一点，就让本人依稀见到祖国制药产业的希望与未来，衷心祝愿国产制剂能尽快走出低谷，获得政府、医生和患者的全面认可。

最后，呈上该文，以飨众人，谢谢！谢沐风随笔案例1解读该案例研发人员遵循美国药典方法（0.5%SLS）剖析原研制剂溶出曲线，从水介质10min 和 6.8 介质20 min 就已85% 以上的结果便可洞悉：试验条件没有区分力，以该参比制剂溶出行为指导仿制制剂研发必将浅尝辄止，BE 试验失败情理之中。

针对此类BCS II 和IV 类普通制剂，本人多年前就曾撰文指出：1．无需考虑渗透性，由此BCS IV 类等同于II 类，均属难溶性药物（本篇仅讨论普通制剂）。

2．在桨板法/50rpm 或转篮法/100 转、不加表面活性剂情形下剖析参比制剂溶出曲线，如在任何介质中120 min 均达不到85%（《日本指导原则》规定360 min，但可调整至2 小时），则需放宽试验条件（否则保持现有条件），但该放宽（加入表面活性剂或加大转速）不应照搬照抄欧美公开的或进口药品的质量标准（因为很多都是「烟雾弹」），更不能以漏槽条件去推断表面活性剂加入浓度，而是应以45～120 min 达到85% 溶出量为「目标位」尝试摸索（加入浓度从0.01% 起始以1－2－5 级别递增；或是以既有质量标准中的浓度为起点、逐级降低），且以批内－批间精密度符合规定为另一评判指标来确立这条（或数条）溶出曲线；同时，曲线应呈平滑、缓慢上升趋势，不应有突跃和拐点。

本案例研究结果就是作者最终幡然醒悟的0.1% SLS：难溶性药物必定研究原料药粒度分布，以吻合上0.1%SLS 测得的参比制剂溶出曲线为目标的粒径就是我们期待结果，但该研究绝对无需采用人体试验来验证！3．参比制剂所具备的此种形状溶出曲线就是：(1) 体内外相关性（IVIVC）曲线；(2) 有区分力的曲线；(3) 力促仿制制剂生物等效性( BE ) 试验1 次性成功的曲线；(4) 也是此类原研药必定存在的「那根筋」；(5) 还是……这条「机密曲线」是日本国家药检所1993 年成立溶出度研究小组的「学术结晶」，并经数年实践得以验证的「科研成果」，故该机构在1998 年引领全国开展《药品品质再评价工程》时，就仅采用溶出度试验评价手段了。

本人2003 年8 月前去进修时，他们已是应用得炉火纯青。

我们可通过查询日本药审中心( PMDA ) 网站上任何1 个《仿制药研发申报资料概述（简称日本IF 文件）》找到该技术要点被贯彻实施的印证。

本人回国13 年，接触了几百个品种的原研制剂多条特征溶出曲线剖析工作，均验证了日本专家的论断。

令人深感遗憾的是，该案例研发人员却耽溺于：1．理念：唯美国马首是瞻，按美国公开的实验条件将仿制制剂溶出行为做到与原研制剂一致后就信以为真地开展预BE 试验了。

结果惨遭失败；且作者还使用「屡见不鲜」一词，可见被蒙蔽的次数还真不少！其实，本人多年前就已明确告知该位同仁「溶出度试验的要义与奥妙」，可对方不愿接受，还以此案例来否定溶出度试验的「作用强度」。

2．推荐：放下「多条溶出曲线均需与原研制剂一致」的执念，先小做 1 个BE 预实验也许是更好的选择。

在下认为：在有N 条溶出曲线与原研药不一致的前提下去开展人体试验（这也说明制剂研发人员的水平仍有待提升），就是「赌博行为」，因为目前国内（预）BE 实验费用高企、周期漫长，所以该建议并不现实（莫非都去印度做？让印度人赚得盆满钵满？），请各家制剂研发人员和研发总监自行斟酌决断。

3．观点：建立有预测力（与BE 相关）的溶出度方法，除了使其溶出介质与生理条件更加接近之外，只有通过获得BE 试验结果之后反推与体外溶出结果的关联性，才能验证和改进。

这种漠视日本专家研究成果，非要「以身试法」，非要事必躬亲开展人体试验去筛选处方，或是去验证某种理论（如IVIVC、从而排除掉自认为不重要的溶出曲线）的学术观点，不客气地讲、是一种不负责任的专业导向。

日本学者早在20 年多前就已找到并确立每一类口服固体制剂体内外相关性的、规律性的溶出曲线，并制订了详尽的《如何测得原研制剂多条特征溶出曲线指导原则》。

本人2009 年伊始、将编撰完成的10 万多字译稿置于丁香园「溶出度研究专栏」内供大家借鉴，只可惜先前行业不重视药剂（因为BE 试验没有失败的潜规则导致无人研究溶出！），现在又不愿撷取日方早已成熟的、直截了当的、单刀直入的方法与技巧，真是令在下唏嘘不已、扼腕叹息。

案例2解读研究单位1：看来国内「被烟雾弹迷惑、深受其害」的同仁还真不少：依然是盲目迷信美国FDA 公开的《溶出曲线数据库》中试验条件【桨板法、75 转，6.8 介质（该介质还是溶解度最大的介质，即是最无区分力的介质）】。

反观日本：任意翻阅截止目前批准的该品种（阿托伐他汀钙片）20 多家仿制药IF 文件，均有50rpm 条件下、比较至少4 个介质、溶出行为均一致的研究内容。

研究单位2：该企业明显在处方上投机取巧（加入过量吐温），这种做法在国内司空见惯。

但这些均可通过「有区分力的溶出度试验条件予以甄别」。

恕本人臆断：该企业自欺欺人、找了个没区分力的溶出度试验条件比较一致后就贸然去做预BE 实验，失败是自食其果。

所以，以上情形均非本人所述的「90%」范畴【任何产品，做好溶出（在有区分力的试验条件下）便可保证BE 试验至少90% 成功率】，因为在没有区分力的条件下开展的溶出比较没有任何意义，只能将研发引入歧途，浪费企业资金与公司时间。

为此，借此文大声疾呼：研发工作比拼的是智慧与思考，绝非使蛮劲儿和轴劲儿，更不是钱财和人数；同时，工作中切忌闷头盲干、闭门造车，一定要抽出时间阅读大量相关文献与资料、拓展专业视角，做到「磨刀不误砍柴工」。

根据以上案例，恕在下顾盼自雄：倘若这些研发人员能够提前看到本人撰写的「烟雾弹文章」和「有区分力的溶出曲线」，就会恍然大悟的，随后厘清思路，多快好省地 1 次性完成BE 试验；公司老总也就无需捶胸顿足、追悔莫及了。

案例3巴西卫生监督机构从上万例BE 实验样本中随机抽取500 个进行统计，结果BCSI 和III 药物1 次性BE成功率均超过90%，但BCSII 药物仅为65%。

解读其实，BCSI 和III 类普通制剂是完全可豁免BE 试验的品种，不知为何巴西同仁（包括研发人员和药监局技术审评人员）如此劳民伤财、大动干戈？寄望在我国最好不要发生。

对于BCS II 类，恕本人「以小人之心妄加猜测」：巴西研发人员一定是参照美国公开的溶出度试验条件才得到如此令人沮丧的结果；若是参照日本IF 文件中有区分力的试验条件（PMDA 极为重视溶出，企业根本不敢糊弄），相信此类药物也能轻松达到90% 以上（BCS IV 类药物同理）。

案例4解读「体外溶出/ 释放行为不一致、但体内生物利用度一致」的客观事实当然存在，但日本PMDA 与美国FDA 不同，为保证仿制药在临床上能够彻底替代原研药，当出现以上情形时（4.5介质中溶出行为不一致），尤其是针对较为特殊的缓控释制剂时，会要求企业在开展BE 试验时必须采用「胃酸缺乏人群（体内pH 值接近4.5）或适应症患者」作为受试者，以保证仿制制剂在该条件下的溶出行为与原研制剂的显著性差异不会影响到此类患者体内生物利用度与原研药的不同；倘若BE 实验成功，审评通过；若失败，做退审处理。

面对国家设定的如此科学严谨的要求，不知该案例研发人员或国内有相同观点的同仁还敢贸然实施代价不菲的BE 试验吗？所以在日本，仿制药企业一般均是「老老实实、心无旁骛」地将仿制制剂所有溶出曲线均做到与原研制剂一致后再去开展BE 试验（此举极大地促进了工业药剂学发展和制造业提升），随后便可「舒舒服服」地采用正常的、年轻力壮的小伙子作为试验对象了，随之而来的就几乎均是 1次性成功的水到渠成和镇定自若！PMDA 更是「开恩」般地出台了扶植企业政策：以体外溶出行为比较得详尽充分为前提，当8～12 例预BE 试验结果就已十分理想时，允许试验提前结束，这可颇有些「给罪犯松绑」的意味啊！不信，请登录日本橙皮书网站，这种情形比比皆是。

反观我国目前的指导原则，尚未确立体外溶出比较结果与受试者差异化的相关性规定，导致仿制制剂研发依然会有缺陷，临床上依然会出现相比于原研制剂而言、对于某类患者的质量问题。

友情提示(1)「n值越小，要求越高」是数理统计学原理决定的。

将这一理念应用于溶出度测定，日本允许：如n＝6 时结果良好、已具代表性，则无需再测定至n＝12，因为结果肯定理想。

（2）日本药监局设定的技术门槛是全世界最为严格的。

所以，国内企业纷纷剑指美国FDA 并已小有斩获，却至今未有1 个在日本获得仿制药批准文号的口服固体制剂品种。

总结本人确实从来没有「压过片子、灌过胶囊」，但「美食家不需要会烹饪」。

此番与望开鹏等同仁联手，将此类原研制剂「核心性、机密性溶出曲线」公布于众，可谓已将原研药剖析得「体无完肤」。

衷心寄望：未来国内企业能够把握住该要点，切勿再犯以上相同错误，力促BE 试验1 次性成功，事半功倍地完成仿制药一致性评价工作，在下也会深感经世致用的欣悦与舒展了。

最后，以一则小故事来结束本文：「乔布斯的寿司往事」一文近期很火，其中有这样一段描述：第一，纯手工制作的寿司和集高科技精华的苹果智能手机之间，其实有一种无形的相似之处——极至简约。