抗生素的合理使用和问题2010.6.05

４．改变细胞膜通透性 革兰阳性菌的细胞壁对β-内酰 胺类抗生素可以通透，而革兰阴性菌的外膜对某些β-内 酰胺类抗生素不易透过，产生非特异性低水平耐药。
５．增强药物外排 在细菌的胞浆膜上存在主动外排系 统，是一组跨膜蛋白，细菌可通过此组跨膜蛋白主动外 排药物，从而形成了低水平的、非特异性的、多重性耐 药。
哌拉西林（氧哌嗪青霉素）对G- 杆菌，包括铜绿假单胞菌， 有很强的抗菌作用，较氨苄西林和羧苄西林强。对G+菌的作用 与氨苄西林相似，不耐酶，对产青霉素的金黄色葡萄球菌无效。 本类药物供注射的还有：磺苄西林、呋苄西林（呋苄青霉素）、 替卡西林（羧噻吩青霉素）、阿洛西林、性杆菌青霉素类
第四代头孢菌素：
供注射用的有头孢匹罗、头孢吡肟、头 孢利定等。
[体内过程] 凡能口服的头孢菌素类各药均能耐酸，胃肠
吸收好，其他均需注射给药。药物吸收后，能透入各组织
中，且易透过胎盘，在滑囊液、心包积液中均可获得较高 浓度。第三代头孢菌素多能分布至前列腺、眼房水和胆汁 中，并可透过血脑屏障，在脑脊液中达到有效浓度。头孢 菌素类一般经肾排泄。头孢哌酮、头孢曲松则主要经肝胆 系统排泄。多数头孢菌素的t1/2较短（0.5-2.0h），有的 可达3h，但第三代中头孢曲松的t1/2可达8h。
素后效应。
三、抗菌药物的作用机制：
１．抑制细菌细胞壁合成 细菌不同于哺乳动物细胞，外面有一层坚韧 而富弹性的细胞壁。细胞壁主要由肽聚糖（亦称 粘肽）构成，决定细菌的形状，保护细菌不被菌 体内的高渗透压（革兰阳性菌的渗透压较高，是 血浆渗透压的3-4倍）破坏。 β -内酰胺类药物能与细菌胞浆膜上的青霉 素结合蛋白结合，使转肽酶失活，阻止肽聚糖形 成造成细胞壁缺损

杀菌性抗菌药是指其血药浓度通常能超过致病菌的MBC， 而抑菌性抗菌药是指其血药浓度能超过致病菌的MIC，但 一般达不到MBC。

化疗指数：是衡量化疗药物临床应用价值和安全性
评价的重要参数，一般可用动物实验的LD50/ED50
或LD5/ED95的比值表示。

抗菌后效应（PAE）将细菌暴露于浓度高于MIC的 某种抗菌药物后，再除去培养基中的抗菌药物，去 除抗菌药后一定时间范围内（常以小时计）细菌繁 殖不能恢复正常，这种现象成为抗菌后效应或抗生
抗生素两类，后者是对天然抗生素进行结构改
造而获得的产品。

抗菌谱：抗菌药抑制或杀灭病原微生物的范围。
抗菌范围小的称为窄谱抗菌药，如异烟肼仅对结核
杆菌有效，对多数细胞甚至包括衣原体、支原体等
病原体有效的药物称为广谱抗菌药。抗菌谱是抗菌
药临床选药的基础。 抗菌活性：药物抑制或杀灭细菌的能力。可用 体外和体内两种试验方法测定，其中体外药物敏感
本类抗生素的活性基团也是β-内酰胺环，对青霉素类 有着相似的理化特性、生物活性、作用机制和临床了应用。 具有抗菌谱广、杀菌能力强、对β-内酰胺酶较稳定以及过 敏反应少等特点。
第一代头孢菌素：
供注射用的有头孢噻吩（先锋霉素Ⅰ）、头 孢唑啉（先锋霉素Ⅴ）、头孢乙氰（先锋霉素 Ⅶ）、头孢匹林（先锋霉素Ⅷ）、头孢硫脒（先 锋霉素18）、头孢西酮等。 供口服用的有头孢氨苄（先锋霉素Ⅳ）、头 孢羟氨苄等。供口服和注射用的有头孢拉定（先 锋霉素Ⅵ）。
２．影响胞浆膜通透性
细胞的胞浆膜（亦称胞质膜或细胞膜）位于细胞壁内 侧，紧包着细胞浆，具有物质转运、生物合成、分泌和呼 吸等功能。
真菌的胞浆膜含有麦角固醇；多粘菌素类药物结构中 的亲水基团可与胞浆膜中磷脂的磷酸基形成复合物，干扰 膜的生物学功能，因革兰阴性菌含有较多磷脂，故主要对 革兰阴性菌有效。多稀类抗真菌药则可与真菌胞浆膜上的 麦角固醇选择性结合，形成“微孔”或“通道”。胞浆膜 受损后，膜通透性增加，菌体内氨基酸、核苷酸、蛋白质、 盐和糖类等内容物外漏，导致细胞死亡。
第一节 β-内酰胺类抗生素
β -内酰胺类抗生素（β -lactam antibiotics） 是指化学结构中含有β -内酰胺环的一类抗生素。 包括青霉素类、头孢菌素类、非典型β -内酰胺 类和β -内酰胺酶抑制剂等。
一、β-内酰胺类抗生素分类
１、青霉素类按抗菌谱和耐药性分为5类：





窄谱青霉素类 以注射用青霉素G和口服用青霉素V 为代表。 耐酶青霉素类 以注射用甲氧西林和口服、注射用 氯唑西林、氟氯西林为代表。 广谱青霉素类 以注射、口服用安苄西林和口服用 阿莫西林为代表。 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 以注射用羧苄西林、 哌拉西林为代表。 革兰阴性菌青霉素类 以注射用美西林和口服用匹 美西林为代表。
二、耐酶青霉素类
本类药物通过改变青霉素化学结构的侧链，通过其空间位置 障碍作用保护了β -内酰胺环，使其不易被青霉素酶水解。 本类药物的抗菌谱同青霉素G，但抗菌活性较低，不及青霉 素G。本品不耐酸，只能肌内或静脉注射给药。临床主要用于 耐药菌株感染的治疗。供注射和口服的有：苯唑西林 （oxacillin，新青霉素Ⅱ）、萘夫西林（nafcillin，新青 霉素Ⅲ）、氯唑西林（cloxacillin）、双氯西林 （dicloxacillin）与氟氯西林（flucloxacillin）等，它们 共同的特点是耐酸、耐酶，但抗菌作用不及青霉素G。主要用 于耐青霉素G的金黄葡萄球菌感染，其中以双氯西林和氟氯西 林作用较强。
抗生素的概况及其 合理使用
重庆医科大学附属第一医院 临床药理教研室 周远大
一、抗菌药物的概念：

应用化学药物对病原体所致疾病进行预防或治疗称为化学 治疗（chemotherapy），简称化疗。病原体包括病原微 生物（细菌、螺旋体、衣原体、支原体、立克次体、真菌、 病毒等）、寄生虫及恶性肿瘤细胞。

化疗过程中所用药物称化疗药物，包括抗微生物药、抗寄
生虫药和抗肿瘤药。

抑菌药是指能抑制或杀灭细菌，用于预防和治疗细菌性感 染的药物，有些抗菌药也可用于寄生虫感染。
二、抗生素的概念：

抗生素（antibiotics）是微生物（细菌、真菌和 放线菌属）的代谢产物，分子量较低 （<5000），低浓度时能杀灭或抑制其他病原 微生物。抗生素包括天然抗生素和人工半合成
三、广谱青霉素类
本类药物的共同特点是耐酸、可口服，对G+和 G—都 有杀菌作用，疗效与青霉素G相当，但因不耐酶而对耐药金 色葡萄球菌感染无效。 氨苄西林（氨苄青霉素）是青霉素苄基上的氢被氨基取 代即为本品。虽耐酸可口服，但吸收不完全，严重感染仍 需注射给药。本品可与青霉素G有交叉过敏反应。 阿莫西林（羟氨苄青霉素）为对位羟基氨苄西林，口服 迅速吸收且完全，Tpake约为2h。血中浓度约为口服同样氨 苄西林的2.5倍。T1/2约1-1.3h。抗菌谱与抗菌活性与氨苄西 林相似。主要用于敏感菌所导致的呼吸道、尿路、胆道感 染以及伤寒治疗。对青霉素G过敏者禁用。
３．抑制蛋白合成 细菌核糖体为70S，有30S和50S亚基组成。 某些抗生素对细菌核糖体具有高度选择性，抑制 蛋白质合成，产生抑菌或杀菌作用。 ４．影响叶酸及核酸代谢 磺胺类，甲氧苄啶抑制四氢叶酸合成，导致 核酸代谢障碍，细菌生长繁殖受到抑制。喹诺酮 类药物抑制DNA回旋酶，阻碍细菌DNA复制而产生 杀菌作用。
青霉素V
青霉素V（Penicillin V，苯氧甲青霉素）为广泛使用的口服 青霉素类药，抗菌谱和抗菌活性同青霉素G。 最大的特点为耐酸，口服吸收好。成人口服本品250mg后约 60%由十二指肠吸收，45min左右达高峰浓度。但食物可减 少药物的吸收。血浆蛋白结合率为80%。T1/2约1-2h。 本品主要用于轻度敏感菌感染、恢复期的巩固治疗和 防止感染复发的预防用药。
[抗菌作用] 青霉素G的抗菌作用很强，在细菌繁
殖期低浓度抑菌，较高浓度即可杀菌。 [临床应用]本药肌内注射或静脉滴注为治疗敏感 的G+球菌和杆菌、G-球菌及螺旋体所致感染的首 选药。
[不良反应] 1． 变态反应 为青霉素类最常见的不良反 应，在各种药物中居首位，发生率达 1%-10%。最严重 的过敏性休克，发生率占用药人数的0.4-1.0/万，死亡率 约为1.0/万。 2．赫氏反应（Herxheimer reaction）应用 青霉素G治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热或炭疽等 感染时，可有症状加剧现象，表现为全身不适、寒战、发 热、咽痛、肌痛、心跳加快等症状。此反应可能是大量病 原体被杀死后释放的物质所引起的。 3．其他不良反应 肌内注射青霉素G可产生 局部疼痛，红肿或硬结。剂量过大或静脉给药过快是可对 大脑皮层产生直接刺激作用。
三、耐药机制
１．产生水解酶 β-内酰胺酶是耐β-内酰胺类抗生素细菌产 生的一类能使药物结构中的β-内酰胺环水解裂开，失去抗 菌活性的酶。
２．与药物结合 β-内酰胺酶可与某些耐酶β-内酰胺类抗生 素迅速结合，使药物停留在胞浆膜外间歇中，不能到达作 用靶位PBPS发挥抗菌作用。 ３．改变PBPS 可发生结构改变或结合量增加或产生新的 PBPS，使与β-内酰胺类抗生素的结合减少，失去抗菌作用。
重庆医科大学附属第一医院临床药理教研室
本类药物供口服和注射的还有：海他西林 （缩酮青霉素）、美坦西林；供口服的还有： 酞氨西林、匹氨西林（吡氨青霉素）和巴氨西 林等。
四、抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类
羧苄西林（carbenicillin ，羧苄青霉素）不耐酸，仅能注射 给药。抗菌谱与氨苄西林相似，特点是对G-杆菌作用强，尤其 是对铜绿假单胞菌有特效。常用于治疗烧伤继发铜绿假单胞菌 感染。不耐酶，对产青霉素的金黄色葡萄球菌无效。
第二节
青霉素类
青霉素类（penicillins）除 青霉素G为天然青霉素外，其余均
为半合成青霉素。本类基本结构
均含有6-APA和侧链（CO-R）。 β -内酰胺环为抗菌活性重要部分，
β -内酰胺环被破坏后抗菌活性即
消失。侧链则主要与抗菌谱、耐 酸、耐酶等药理特性有关。