抗结核药物现状及复方制剂研发关注点
抗结核病新药研发进展
药肺 结核 治疗有效 的抗 结核病新药。 开发抗结核 病 新药 的主要 目标 包 括寻找 快速作 用 药
物， 以期 能够缩短 现行肺 结核长治疗期 ， 及开发对耐药结核
杆 菌有 活性药物 、 对持 续性 和休 眠性结核杆 菌均具 活 开发
性药物等。尽管 目前 抗结 核病药 物开发管 线有限 ， 但还 是
・
５４ １
上海医药
２０ ０ ８年
第２ ９卷
第 １ 期 １
ｌ 硝基 咪唑 类化合 物 由 Ｒ ３４ ｖ５７基 因编码 酶的催化下被结核杆菌代谢性地激活 ， 许多硝基眯唑类化 合物 （ 别是咪 唑并 嗯唑和 咪唑并 进而才 能发挥 抗 结核杆 菌 活性 。Ｏ Ｃ一 ６６３在 ５ｍ ／ ｇ 特 Ｐ ７８ ｇ ｋ
（ Ｃ ＝００ ６ ｇｍ ） ＭＩ ．０ ／ Ｌ
・ ・
二芳基 喹啉类化合 物／ Ｍ ２ ７ Ｔ Ｃ ０
・
对耐药结核杆菌有优异的体外活性
ｍ ） Ｌ
（ Ｃ ＝ ００ － ．９ ＭＩ ． １ ０ ０
・
在结核杆菌感染小 鼠和天竺 鼠中呈 良好的体内活性
・
对休眠性结核杆菌具有体 内杀菌活性 Ｔ ２ ７正处 Ｉ ＭＣ ０ Ｉ Ａ期临床研究阶段 对多药耐药结核杆菌有好的体外活性 治疗多药耐药肺结核患者有效
抗结核病新药研发进展
肺结核仍是全球最 常见和最 严重 的感染性 疾病 之一 。 世界 卫生 组织 估 计 ， 球 每年 新诊 出肺 结核 病 例数 约 达 全
８０ 人 ， ８万 每年 有近 １０万人 死 于该 病 。肺 结 核 的发生 率 ６ 逐 年上升 ， 而多药耐药（ 特别是 泛耐药 ） 结 核的发生 率也 肺 在全球许 多地 区持续升高 ， 由此成 为全球 一大严 重公共 卫 生问题 。相 比之下 ， 新药 的开 发却滞 后于 肺结 核的治疗 和 预 防需求 。 自４ ０多年前 利福 平 （ｉｍ ｉ） ｒａ ｐｎ 上市后 ， ｆ 全球 范 围内仅批 准了利福布丁 （ｉｂ ｔ ） ｒａｕｉ 和利 福喷丁 （ｉ ｐｎｉ ） ｆ ｎ ｒａｅｔ ｅ ｆ ｎ 菌感染患者化学 预防及 对难治性肺结核即多药耐药和泛耐
抗结核药品固定剂量复合剂(FDC)使用情况简介的知识
生产情况
使用情况
中国从上世纪九十年代初开始使用FDC，主要 在结核病专科医院中使用。
近年来，部分省市根据结核病防治项目的要求， 以及本地的实际情况，在结核病防治规划中尝 试性地开始了FDC的使用
目前全国近10%肺结核患者在接受FDC治疗。
使用情况
2004－2005年，黑龙江省由第一轮中国全球 基金结核病项目提供FDC，用于初治涂阳肺 结核患者治疗。
但板式药为标准剂量，没有考虑患者个体的年龄 和体重差异，因服用统一的抗结核病板式药而导 致的医疗意外事件时有发生。
2005～2008年9月全省结核病防治规划 医疗纠纷（意外）发生的时间分布
年度
发生原因 发生数
肝毒性 误诊 过敏反应 急性肾衰 失眠 其他
死亡
2005 15
5
5
2006
7
3
3
2007 12
从2005年开始，浙江省对部分患者使用FDC； 至2008年底，浙江省使用FDC的数量占全省 使用抗结核药品数量的50％
湖南、广东等省也开展了小规模使用。
使用情况
为探讨中国FDC采购、供应、管理的 模式，并为制定全国使用FDC的指南 提供依据，2008年中国疾控中心结核 病预防控制中心组织在黑龙江、河南、 浙江、重庆等4省市，每个省市选一 个地市，开展FDC试点使用工作
7
1
3
2008 19
7
5
3
合计 53
22 14
6
2
1
2
5
1
4
1
5
3
5
2
1
7
19
医疗纠纷（意外）发生的主要原因是肝毒性，占41.5%, 其 次是误诊,占26.4%.
中国抗结核药品固定剂量复合剂(FDC)使用情况介绍
使用情况
2004－2005年 2004－2005年，黑龙江省由第一轮中国全球 基金结核病项目提供FDC FDC， 基金结核病项目提供FDC，用于初治涂阳肺 结核患者治疗。 结核患者治疗。 从2005年开始，浙江省对部分患者使用FDC； 2005年开始，浙江省对部分患者使用FDC FDC； 年开始 至2008年底，浙江省使用FDC的数量占全省 2008年底，浙江省使用FDC 年底 FDC的数量占全省 使用抗结核药品数量的50 50％ 使用抗结核药品数量的50％ 湖南、广东等省也开展了小规模使用。 湖南、广东等省也开展了小规模使用。
2005～2008年 2005～2008年9月全省结核病防治规划 医疗纠纷（意外） 医疗纠纷（意外）发生的时间分布
发生原因 年度 2005 2006 2007 2008 合计
发生数
肝毒性 误诊 5 3 7 7 22 5 3 1 5 14
过敏反应
急性肾衰 失眠
其他 2 1
死亡 5 4 5 5 19
15 7 12 19 53
患者分类
板式组合药( 板式组合药(元)
FDCs(元) FDCs(元
初治肺结核 New patient 复治肺结核 Retreatment patient
150 198
280 370
使用效果分析
FDC与板式组合药比较： FDC与板式组合药比较： 与板式组合药比较 2月痰菌转阴及治愈率相当 不良反应发生率没有差异 患者的治疗依从性FDC FDC好于板式药 患者的治疗依从性FDC好于板式药
中国抗结核药品固定剂量复合 FDC） 剂（FDC）使用情况介绍 Use of Anti-TB Fixed-Dose AntiFixedCombinations in CHINA
结核病防治现状及预防控制策略
结核病防治现状及预防控制策略1. 引言1.1 背景介绍结核病，是由结核分枝杆菌引起的一种传染病，可影响全身各器官，以肺部结核最为常见。
据统计，全球每年有约1000万人感染结核分枝杆菌，其中约150万人死于结核病。
结核病不仅对患者的健康造成威胁，也给社会经济发展和全球公共卫生安全带来严重影响。
在我国，结核病一直是一种严重的传染病，尤其在一些贫困地区和人口密集地区流行较为严重。
随着医疗技术的发展和防治策略的不断完善，我国的结核病防治工作取得了一些进展，但仍存在一些挑战和问题，比如结核病患者的管理不够规范和严谨，宣教和社会支持力度不足等。
加强结核病防治工作，提高患者的生活质量和治疗效果，已成为当前的重要任务之一。
本文将从结核病流行病学特点、结核病防治现状、预防控制策略等方面进行探讨，旨在为进一步加强结核病防治工作提供参考和借鉴。
1.2 研究目的本文旨在通过对结核病防治现状及预防控制策略的分析，探讨如何有效应对结核病的流行，提出相关的改进措施和建议。
具体研究目的包括：了解结核病的流行病学特点，探讨当前结核病防治的现状，分析结核病预防控制策略的有效性，探讨如何强化结核病患者的管理，以及加强结核病宣教和社会支持的重要性。
通过对这些问题的研究，旨在为改善结核病防治工作提供科学的参考和建议，使结核病防治工作能够更加有针对性、有效性和持续性，最终达到减少结核病患者数量、提高治愈率和降低结核病传播风险的目的。
【2000字】2. 正文2.1 结核病流行病学特点结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，全球范围内具有较高的流行病学特点。
据统计数据显示，结核病主要集中在发展中国家和一些贫困地区，其中印度、中国和俄罗斯等国家是结核病的高发地区。
结核病在人群中的传播性较强，尤其是在人口密集的城市中更容易传播。
结核病患者中，以青壮年人群为主，尤其是那些免疫力较弱或患有艾滋病等疾病的人更容易感染结核病。
结核病的传播途径多样，主要通过空气飞沫传播，易在密闭环境中传播给周围的人群。
抗结核药物的研究进展和发展趋势
综 述文章编号:100128689(2005)0420250204抗结核药物的研究进展和发展趋势Trends and advances i n an tituberculosis agen ts陆宇 段连山L u Yu and D uan L ian 2shan(北京市结核病胸部肿瘤研究所, 北京101149)(Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute , Beijing 101149) 摘要: 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。
口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。
关键词: 结核; 抗结核药物; 药物筛选; 载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A收稿日期:2004207227作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。
主要从事抗结核药物药理学研究。
结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,是严重的全球性健康问题。
抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。
结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。
人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。
结核病药物行业市场分析
结核病药物行业市场分析结核病是一种由结核分枝杆菌感染引起的慢性呼吸道疾病，主要通过空气飞沫传播。
全球范围内，结核病是一种严重的公共卫生问题，每年导致数百万人患病，数百万人死亡。
结核病的治疗主要依赖于抗结核药物，药物行业在结核病市场中担负着重要的角色。
结核病药物市场的规模可观，根据市场研究报告的数据，2024年全球抗结核药物市场规模约为93亿美元。
然而，由于2024年新冠疫情的爆发，许多国家的卫生资源都集中用于应对新冠肺炎，结核病的诊断和治疗受到了一定的影响。
此外，结核病病例的增加和耐药性结核菌的出现也对药物行业提出了新的挑战。
结核病药物市场在制药公司中具有一定的竞争力。
在全球范围内，有几家大型制药公司专注于开发和销售抗结核药物，其中包括强生、格兰特制药、拜耳等。
这些公司在不断进行产品创新和研发投入的同时，也面临着市场竞争和价格竞争的压力。
近年来，应对多药耐药结核病成为结核病药物市场的一个重点。
多药耐药结核病是对常规抗结核药物耐药的一种形式，需要使用更高价值的抗结核药物。
全球范围内多药耐药结核病的病例逐年增加，因此对新型抗结核药物的需求也在增加。
此外，结核病治疗的个体化也成为了结核病药物市场的一个趋势。
结核病的治疗需要考虑到个体的特殊情况，例如个体的免疫系统状态、耐药性和其他基础疾病。
因此，研发和销售针对个体特殊情况的抗结核药物成为了市场的一部分。
在全球范围内，结核病药物市场仍然面临一些挑战。
首先，疫苗的研发和使用仍然是一个重要议题。
虽然目前存在结核病疫苗，如卡介苗，但其保护效果有限，需要更高效的疫苗来控制结核病的传播。
其次，药物价格也是一个重要问题，特别是在一些低收入国家，许多患者无法负担昂贵的药物治疗。
为了解决这个问题，一些组织在为低收入国家提供廉价药物。
总结来说，结核病药物市场面临着机遇和挑战。
在多药耐药结核病和个体化治疗的背景下，研发和销售新型抗结核药物为市场提供了机会。
然而，疫苗的研发和药物价格仍然是需要解决的问题。
抗结核病新药研发进展
抗结核病新药研发进展抗结核病新药研发进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，主要影响肺部，但也可以影响其他部位。
据世界卫生组织的统计数据，2019年全球有10百万人患有结核病，其中有1.4百万人死亡。
结核病问题仍然是世界面临的健康挑战之一。
现有的结核病药物疗法需要长期治疗，并且长期的药物使用会导致耐药性出现。
本文将介绍一些新的抗结核病药物的研发进展。
BedaquilineBedaquiline是一种新型结核病药物，于2012年获得欧盟批准，并于2013年在美国上市。
它是第一个被世界卫生组织推荐的结核病药物，用于治疗多药耐药结核病和广泛耐药结核病。
Bedaquiline通过抑制ATP合成降低菌体代谢，从而达到抗击结核菌的作用。
据研究表明，Bedaquiline治疗广泛或多药耐药结核病的疗效显著，获得了全球医学专家的认可。
PretomanirPretomanir是一种结核病新药，于2019年5月获得美国FDA批准上市。
它与Bedauiline和Linezolid组合使用，三药联合治疗对于治愈多药耐药结核病的患者有很大的帮助。
Pretomanir通过抑制mycolic acid合成来杀死结核菌，并显著提高了治愈患者的疗效。
研究表明，Pretomanir联合使用Bedauiline和Linezolid，可以缩短治疗的周期，减少药物使用的时间和副作用。
SutezolidSutezolid是一种治疗结核病的新型药物。
它和生物反应修饰剂Liniskin组合使用，可以显著缩短治疗时间和副作用时间。
Sutezolid具有广泛的抗微生物谱，对多种微生物菌株具有杀菌作用，同时具有良好的组织渗透性，可以在肺部和外周组织中起到作用。
有研究显示Sutezolid可以在八周内治愈多重耐药结核病。
TBAJ-587TBAJ-587是一种针对结核病的新型药物。
它通过抑制蛋白质合成从而杀死结核菌，研究显示，TBAJ-587能够在低浓度下杀死菌体，减少治疗的时间和副作用。
中国耐药性结核流行趋势不容乐观
中国耐药性结核流行趋势不容乐观中国是全球最大的结核病（TB）负担国之一，耐药性结核的流行趋势令人不容乐观。
耐药性结核是指对抗结核病菌常用药物的治疗无效的情况，其存在给中国的公共卫生系统和社会经济带来了巨大的挑战。
本文将分析中国耐药性结核流行的趋势，并探讨一些可能的解决方案。
首先，耐药性结核在中国的流行趋势日益严峻。
根据世界卫生组织（WHO）的数据，中国每年约有84万例结核病例，其中大约有5万例是经过积极治疗的多药耐药（MDR）或极耐药（XDR）结核病。
而据中国疾病预防控制中心的数据，中国的耐药性结核病例数量已经超过了全球同类病例数量的40％。
这令人担忧，因为耐药性结核通常需要更长时间和更昂贵的治疗，而且治愈率较低。
根据一项研究，中国的多药耐药结核病人的治愈率仅为54％。
造成耐药性结核流行的原因有很多。
首先，不规范的抗结核药物使用是一个主要因素。
在中国，结核病治疗通常在社区卫生机构进行，而不是在专门的结核病防治机构。
这导致了抗结核药物的滥用和不合理使用，例如错误的药物选择、剂量不足、治疗时间不足等，以及经常出现的患者未按时服药或中断治疗等。
这些因素都增加了结核病菌对药物的耐药性发展的风险。
其次，艾滋病与结核病的双重感染在中国也是一个让人担忧的问题。
艾滋病（HIV）病毒可以降低患者的免疫能力，使其更容易感染结核病菌。
这不仅增加了耐药性结核的发病率，而且使这些感染者更难以得到及时和有效的治疗。
根据中国疾病预防控制中心的数据，截至2019年底，中国约有9万例结核/HIV共感染者，而这个数字可能还被低估了。
为了应对中国的耐药性结核流行趋势，一些解决方案被提出。
首先，加强结核病防治体系的建设是至关重要的。
中国的结核病防治应该由专业的结核病机构来负责，包括确保严格的监测和报告、规范的诊断和治疗、以及强化的药物管理和供应链管理等。
同时，监管和监督抗结核药物的使用也是必不可少的。
其次，提高公众对结核病的认知水平也是一个重要的方面。
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发布日期20050615
栏目化药药物评价>>综合评价
标题抗结核药物现状及复方制剂研发关注点
作者鲁爽
部门
正文内容
审评三部鲁爽
摘要：目前一线抗结核药物的联合使用，仍然是临床常规防治结核病的有效手段。
为增加用药的顺应性并尽量较少耐药菌株的产生，抗结核复方制剂
的探索和使用得到了世界的公认。
对于这种复方抗结核药物的研制和开发也
要予以重视。
关键词：抗结核药物抗结核复方制剂生物利用度
自1882年结核杆菌被发现以来,人类发明了卡介苗和多种治疗结核病的化学药物，渴望阻止这种传染病对生命的危害，但是，历经了一个多世纪的奋
斗，对于结核病的防治一波未平一波又起。
20世纪80年代以来艾滋病的蔓
延,人口流动性的增加，耐药结核病菌的出现等多种因素,导致结核病进入90
年代后在世界范围死灰复燃。
据我国卫生部2005年6月10日公布的全国法
定报告传染病疫情显示，5月全国肺结核发病与死亡均居国内传染病首位。
WHO强烈推荐和努力推广DOTs（DIRECTERLY OBSERVED TREATMENT SHORT-COURSE）策略用于控制结核病，而在此策略中，药物发挥着其不可替代的作用[1]。
一、抗结核药物
目前，临床使用的抗结核化学药物基本分为一线和二线用药两类。
一线抗结核药物主要有利福平（rifampin,R）、异烟肼（isoniazid,H）、吡嗪酰胺（pyrazinamide,Z）、乙胺丁醇（ethambutol,E）、链霉素（streptomycin,S）。
继利福平之后，利福霉素类的利福喷汀和利福布汀也得到广泛应用。
二线抗结核药物有卷曲霉素、卡那霉素、阿米卡星、乙硫异烟胺、对氨基水杨酸、环丝氨酸、环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和氯苯吩嗪等[1][2][3]。
为了避免耐药的产生，尤其是为了防止耐多药结核病（MDR-TB）新病例出现，抗结核药物的单药治疗已经被多药联合使用所替代。
WHO依据不同患者推荐联合用药方案和疗程。
大致可分为三类：I、新的涂阳、新的涂片阴性伴广泛肺实质受累和新的严重的肺外结核患者，在强化治疗阶段，建议采用2个月每日联合使用HRZE，之后的4个月继续治疗阶段，每日服用HR。
Ⅱ、对于再治疗涂阳、复发、失败和中断后治疗的患者建议采用2个月每日给予SHRZE、1个月HRZE以及5个月HRE每日治疗的方案。
Ⅲ、针对除类别“I”以外的新的涂阳和新的较轻的肺外结核患者，每日给予RHZ2个月后，再继续每日4个月RH的治疗[1]。
在方案中，H、Z、R、S均为杀菌药，E起抑菌作用，可见在结核两个阶段的治疗中杀菌药必不可少。
确立了联合用药的基本方针，那么，如何提高患者用药的顺应性，使用药既简单又能够保证不漏服呢？从上世纪80年代，就已经有2种、3种或4种一线药物的复方制剂（fixed-dose combinations ，FDC）在40多个国家制剂注册，并得到广泛应用[4]。
在我国上市的抗结核复方制剂主要有不同规格的利福平和异烟肼以及利福平、异烟肼和吡嗪酰胺的复方片剂和胶囊剂，同时还有部分利福平、异烟肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇组方的复方制剂在研制之中。
二、研发抗结核复方制剂的关注点
人类对于抗结核药物的研究一直没有停止过，包括根据结核杆菌的生物学特性研制开发新的抗结核药物等。
但是，目前在抗结核治疗中，利福平、异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等仍然是一线用药，并以其联合使用为基本治疗方案。
这些抗结核药物的使用有着长久的历史，在临床上对这些药物有较好的认知程度，包括使用剂量、周期、不良反应等。
不论是仿制已经上市的抗结核复方制剂还是研制新的复方，除立题需要有切实的依据之外，处方中各组成成份的良好生物利用度将是临床疗效和较少耐药的重要保证，尤其是利福平的生物利用度更为重要。
这是因为，异烟肼、吡嗪酰胺、乙胺丁醇具有较好的水溶性，而利福平属于多晶型脂溶性大分子化合物，不同的晶型用于人体或动物时，其溶解度、血药浓度、尿药浓度均有明显差异。
利福平的晶型可分为I 型、II 型、SV 型及无定型四种, 主要取决于结晶溶剂。
利福平的晶型与其理化特性和生物利用度关系密切。
现已证明, 利福平的I 型和II 型为有效晶型, 其溶解速率基本一致, 但I 型晶体在
人体的生物利用度优于II 型晶体[5]。
如何确保抗结核复方制剂的生物利用度，首先在制剂工艺上要确保利福平不发生转晶，而且在进一步的人体试验中要把握以下三个关键点：1、建立合适的生物样本分析方法，如HPLC、LC－MS、LC-MS-MS等。
虽然抗结核复方制剂中各主药的理化性质和色谱行为有较大差异，但也不排除可以建立特异性强、灵敏度高、重复性和精密度均较好的生物样本分析方法，同时测定各成份的含量。
2、利福平分子结构为大环内酰胺，其分子组成中含有一个萘的母核，其受空气、光照等因素影响均可氧化，因此，试验操作注意避光、快速。
3、试验中需要选择良好的参比制剂，最好使用研发厂品种或主导品种。
因为只有可靠的基础才能够保证试验的可信性和成功率。
保证抗结核药物的质量是一个国家防治结核病的最基本环节，也希望有更多高质量的抗结核复方制剂为我国的结核病的防治作出贡献。
上述仅代表个人观点，欢迎交流和指正。
[1] GUIDELINES FOR THE CONTROL OF TUBERCULOSIS，WHO，1999
[2] CORE CURRICULUM ON TUBERCULOSIS，CDC，2003
[3] CLINICAL DRUG REFERENCE，CDE，2004
[4] FIXED-DOSE COMBINATION TABLETS FOR THE TREATMENT OF TUBERCULOSIS，WHO，1999
[5] 兰静，胡昌勤.制剂中利福平晶型的确定. 中国抗生素杂志，2003 ；6 ：347-350。