抗结核药物的研究进展和发展趋势
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展近年来，结核病仍然是全球公共卫生问题之一。
虽然抗结核药物的使用能显著地减少结核病的死亡率和发病率，但依然存在一些问题，例如结核病的多药耐药和耐多药等问题，在世界范围内，这些问题已引起了人们的广泛关注。
抗结核药物主要包括：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙胺丁磺酸盐、链霉素和妥布霉素等。
然而，长期的使用已导致很多地区的结核杆菌已出现了耐药性，特别是多药耐药和耐多药结核病，这增加了治疗的难度和费用。
为了解决这些问题，人们正在努力研究更有效的抗结核药物。
以下是一些抗结核药物的最新研究进展：1. 库拉鲁丁库拉鲁丁是一种新型的抗结核药物，它在抗结核方面的效果比传统的抗结核药物更好。
大规模的试验已经证实了库拉鲁丁可以有效地治疗多药耐药结核病。
不仅如此，库拉鲁丁还能加快结核病患者的康复速度，这将使患者减少药物的使用时间。
2. 氨苄西林氨苄西林是一种强效的β-内酰胺类抗生素，是目前最常用的一类抗生素之一。
这种药物一度被认为在治疗结核病方面不起作用。
但是，最近的研究表明，氨苄西林可能对治疗结核病有益。
研究发现，在治疗多药耐药结核病方面，与传统的抗结核药物相比，使用氨苄西林与其他药物组合能取得更好的治疗效果。
3. 代帕米星代帕米星属于氨基糖苷类抗生素，是一种乙硫异烟脒药物类似物。
在治疗结核病方面，代帕米星比链霉素和其他氨基糖苷类药物更有效。
它还具有较小的副作用，这使得代帕米星在治疗多药耐药和广谱耐药性结核病方面有重要的作用。
4. 泰波烟酸泰波烟酸是一种类似异烟肼的药物，也属于硝基咪唑类抗生素。
最近的研究表明，泰波烟酸的抗结核效果比异烟肼更好，并且对多药耐药结核病患者的治疗也更为有效。
与异烟肼相比，泰波烟酸的副作用更少，这增加了它在临床实践中的使用。
总之，针对结核病的多药耐药和耐多药性问题，人们正在不断探索新的抗结核药物。
虽然这些药物在临床应用中还需要进一步的研究和验证，但这些治疗手段为结核病治疗技术的进一步发展提供了新的希望。
抗结核新药研究进展
抗结核新药研究进展陈大勇结核病是目前全球面临的公共卫生和社会问题。
据统计，全球每年新发病人1000万人，而每年死于结核病的患者高达300万人。
结核病的初始耐药率为28.1％，继发耐药率为41.1％。
因此，新型抗结核药物的研发已成为当务之急。
下面对抗结核新药的研究进展做一简介。
1．利福霉素类药物利福喷丁（Rifapentine）为利福平的环戊基衍生物，其体外抑菌作用比利福平强2～4倍，是一种长效抗结核药物，一周给药1～2次，每次500～600毫克。
近年对本品进行延长给药间歇至两周1次的可行性研究发现，该药的治疗结束痰菌阴转率为98.9％，故认为是一种价廉、高效、低毒且适用于临床督导给药的新药。
利福布丁（Rifabutin）的抗菌活性为利福平的2～4倍，对利福平敏感菌的MIC是低的（＜0.06微克/毫升），而对利福平耐药菌株的MIC则明显增高（范围为0.25～16.0微克/毫升）。
它与利福平存在交叉耐药，但它的MIC比较宽的范围又显示利福平耐药菌株对利福布丁有一定的敏感性。
本品的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力均强于后者，使其能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。
KRM1648（Benzoxazinorifamycin）系新合成的利福平衍生物，属于苯并(口恶)嗪利福霉素，由于本品比利福平有更强的杀菌作用，即使对利福平有耐药性，也能发挥一定的杀菌作用。
此外，正在研究中的还有F22、F22Q、CGP7074CGP27557等新型长效抗结核药物。
2．氟喹诺酮类药物由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低，约为1/106～1/107，同时，此类药与其它抗结核药物之间无交叉耐药性，并具有体内分布广、安全性高、不良反应少、价格相对低廉等特点，因已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。
氧氟沙星是第一个治疗结核病的氟喹诺酮类药物。
香港已将氧氟沙星与其它药物配伍，作为多耐药慢性肺结核病复治的常规药物。
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展随着全球结核病的发病率逐渐下降，研究抗结核药物的贡献也越来越重要。
抗结核药物的研究不仅有助于提高结核病的治疗效果，还能为开发治疗其他疾病的药物提供新的思路和方法。
本文将介绍一些目前抗结核药物研究领域的进展。
抗结核药物的分类目前，抗结核药物主要分为：1.第一线药物：包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、环丙沙星和乙胺丁醇。
2.第二线药物：包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、环酰脲类和多胺类药物等。
3.抗结核新药：主要包括利福平的新型衍生物、以及新型氟喹诺酮类、新型磷酸</sub>二酯酶抑制剂等。
抗结核药物的研究进展1.利福平的新型衍生物利福平是目前治疗结核病最有效的药物之一。
然而，由于长期使用和治疗不当等原因，对利福平具有耐药性的菌株越来越多。
因此，利福平的新型衍生物成为了研究的热点。
目前，利福平的新型衍生物主要有：（1）TBI-166：该化合物通过抑制细胞内的酰基载体蛋白A （AcpM）及其同源物（AcpS）来作用于结核分枝杆菌。
TBI-166的抗菌活性几乎与利福平相当，但其毒性却远远小于利福平。
（2）LJ-000591：该化合物是利福平的氟化衍生物。
它能够有效地与结核分枝杆菌内胆酚类蛋白结合，从而导致该菌死亡。
与利福平相比，LJ-000591的疗效略有改善，并且耐药性低。
2.以及新型氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物是一种针对革兰氏阳性和阴性菌的广谱抗菌药物，目前已被证实可以抑制结核分枝杆菌。
新型氟喹诺酮类的出现，使抗结核药物的治疗效果得到了进一步提高。
例如，BTZ043是一种新型氟喹诺酮类的化合物，它通过靶向结核分枝杆菌的ATP合成酶来杀死细菌。
不仅如此，BTZ043还可以杀死已经对利福平和异烟肼产生了耐药性的菌株。
3.新型磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶是一个广泛存在于细胞中的家族酶，它与多种生物学过程有关，如细胞凋亡、细胞周期控制、DNA复制等。
结核分枝杆菌的磷酸二酯酶IV（Pde4）在细菌代谢和生物学过程中也发挥着重要的作用。
结核病药物研发的进展、挑战和展望
文献标识码 ：Ａ
文章编 号：１０ ．７ １２ １）３０ ｌ．４ ０ １ ５ （０ ００ — １９０ ８
１ 介 绍
结核 药物研 发 的主要 目标 是 ：ａ敏感 药物对 活动 ）
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性 结核 的 短程 和 简化 治疗 ；ｂ ）改 良耐 药性 活 动 性 结
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短 程和 简化 治疗 。 成 功 完 成 上 述 目标 的 重 要 挑 战 需 要 考 虑 以下 因素 ： １结 核 分 枝杆 菌 生化 性 质 和 病 发机 制 的 复杂 ） 性 ，依 次 反 应 了 结核 病 治 疗 方案 的疗 程 长和 需求 多 种 药 物 复 合 ；２ 结核 病 研 发 过 程 十 年 间 的 空档 期 到 ） 今 日的 再起 ，造 成 结 核 专 家 ，现 场 经 验 ，相 关 试 验 室 和 管理 机 构 的 不足 ；３ 必须 建 立 短程 时 效和 简 ）在 易结 核 病 治 疗疗 程 时 ，全 球 公共 健 康 危 机 一 结核 病 的遏止 ，有 限资源 限制 了药物继 续研 发 。 尽 管 面 对 这 些 重 大挑 战 ，但 是 结 核 药物 的研 发 能 力 取 得 了 实质 性 进 展 ，十年 时 间 ，几类 新型 结 核
国外 医 药 抗 生 素分 册 ２ １ 年 ５ ０ ０ 月第 ３ 卷 第 ３ １ 期
结核病 药物研 发的进 展、挑 战和展望
吴 小林 编 写 ห้องสมุดไป่ตู้
（ 中国医药集 团总公 司 四川抗菌素工业研 究所，成都 ６ ０ ５ １０ ２）
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，早期治疗非常重要，可以避免病情恶化。
目前，现代医学已经发现许多能够抵抗结核分枝杆菌的药物。
本文将介绍一些已经研究出来，并且在临床中使用的抗结核药物，以及一些最新的研究进展。
传统抗结核药物异烟肼异烟肼是一种常用的抗结核药物。
通过抑制结核分枝杆菌胞壁合成而发挥药效。
它通常与其它药物一起用于结核病的治疗。
虽然异烟肼具有很好的治疗效果，但是在长期治疗过程中，极易导致肝脏损害和神经系统损害，提高了患者的风险。
利福平利福平是另外一种常用的抗结核药物。
它通过抑制蛋白质的生长，来杀死结核分枝杆菌，并且可以减少病菌的复制。
另外，利福平还可以用于预防结核病的发生。
但是，长期使用利福平也会导致一些副作用，比如肝功能受损，耳鸣等。
利福喷丁利福喷丁是一种能够抑制DNA合成的药物，也常常用于结核病的治疗。
它和异烟肼一样，通常用于结核病的复合治疗。
但是，使用利福喷丁一样会有一些不良反应，比如头晕，失眠等。
新型抗结核药物利福平-尼索韦利福平-尼索韦是一种新型抗结核药物，是结构独特的螺旋体抑制剂。
在临床试验中表现出的效果良好。
与传统药物相比，它对人体内其他酶的抑制较小，从而减少了其不良反应。
贝德福韦贝德福韦是一种广谱抗病毒药物，最近被应用于结核病的治疗。
该药物是一种核苷类似物，它可以与DNA结构亲和力较高，并与金黄色葡萄球菌之类的致病体起竞争作用，从而抑制其生长。
贝德福韦治疗结核病的剂量并不高，副作用较少，但是对应的药费相对较贵。
司睿匹林司睿匹林是一种能够杀死结核分枝杆菌的新型抗结核药物。
它的作用是通过干扰细胞内的ATP酶活性来诱导结核分枝杆菌细胞死亡。
与传统抗生素相比，司睿匹林具有更高的亲合力，因此其剂量要低很多，而且不易耐药。
研究进展我们现在已经进入了“抗药性时代”，或者说“抗菌素耐药时代”。
已知能够治疗结核病的抗生素数量有限，而且由于结核分枝杆菌的高度变异性，使得结核病的治疗变得更加具有挑战性。
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展摘要结核病是一种由结核分枝杆菌引起的慢性传染病，严重危害人类健康。
抗结核药物的研究进展有助于提高结核病的治疗效果和降低病情恶化的风险。
本文旨在综述近年来抗结核药物的研究进展，包括新型抗结核药物的开发、药物耐药性的监测和管理、联合治疗以及未来的发展方向等。
1. 引言结核病是一种严重危害人类健康的传染病，其主要病因是结核分枝杆菌。
尽管结核病的治疗方法已经存在很长一段时间，但由于结核分枝杆菌的耐药性和多重耐药性的出现，临床上治疗结核病的效果并不理想。
因此，抗结核药物的研究进展对于改善结核病的治疗效果具有重要意义。
2. 新型抗结核药物的开发近年来，研究人员对新型抗结核药物进行了广泛的研究。
其中，利福平是一种常用的一线抗结核药物。
尽管利福平具有较好的抗结核活性和良好的耐药性，但由于不良反应和治疗周期长的缺点，人们迫切需要寻找更好的替代药物。
最近，利福平的衍生物制剂已经进入了临床研究阶段，显示出潜在的抗结核活性和较好的耐药性。
3. 药物耐药性的监测和管理随着抗结核药物的广泛应用，耐药性的问题也日益严重。
为了及时发现和处理耐药菌株，科研人员不断改进耐药性检测方法。
目前，研究人员已经开发出一些快速、准确的耐药性检测方法，如分子生物学方法和基因测序技术。
此外，合理使用抗结核药物、遵守治疗规程以及加强监测管理也是减少耐药菌株出现的关键。
4. 联合治疗联合治疗是一种常用的治疗结核病的方法。
多种抗结核药物的联合使用可以达到更好的治疗效果。
在联合治疗中，药物的选择、剂量和治疗方案的制定都需要根据患者的具体情况来选择。
此外，联合治疗的时长也是关键因素，治疗时间过短可能导致病情反复，而治疗时间过长则可能增加患者的不适和经济负担。
5. 未来的发展方向随着科学技术的不断进步，抗结核药物的研究也将朝着更加精准、高效和安全的方向发展。
下一代抗结核药物的开发将侧重于寻找具有更强烈抗菌活性和更好耐药性的化合物。
同时，基于个体化治疗的研究也将成为未来的发展方向，通过基因测序和分子标记等技术，为每个患者制定个性化的治疗方案，提高治疗效果。
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，其传染性强，可引起肺部感染，还可能引起其他器官的感染。
结核病在全球范围内造成了很多人的死亡，严重影响了全球的公共卫生。
目前，世界各地的医学研究人员在不断地寻找更有效的抗结核药物，以便更好地控制这一疾病。
本文将介绍抗结核药物的研究进展。
一、第一线抗生素目前，对结核分枝杆菌的治疗通常会使用到四种不同的药物，也被称为第一线抗生素。
这些药物包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和乙胺丁醇。
这些药物通常会在一个疗程中同时使用，以最小化细菌产生抵抗的风险。
定期随访病人以确保抗生素的有效性是治疗结核病的关键。
在早期治疗中，使用这些药物的成功率很高。
不过，由于种种原因，很多病人出现了对这些药物的抗药性，这种现象被称为多药抗性结核病。
二、第二线抗生素当第一线抗生素对病人无效时，医生将会使用第二线抗生素。
虽然第二线抗生素在治疗方面较为有效，但是它们是严重的药物，因为它们通常会引起一些不良反应。
其中，眩晕、耳鸣、呕吐等毒副作用比较普遍。
目前，新型第二线抗生素的产生为治疗硫酸肼耐药结核病提供了可能。
三、新型抗结核药物最近，研究人员已经发现了一些新型的抗结核药物，这些药物在对细菌的杀死能力上比第一线和第二线药物更优秀，且对患者的损害也更小。
这为治疗结核病提供了新的希望。
1. 红霉素红霉素是一种广谱抗生素，它可用于治疗不同类型的传染病，包括结核病。
尽管红霉素已被多年使用来治疗肺结核，但其疗效仍未完全确定。
此外，红霉素也被发现能够控制结核分枝杆菌的生长。
2. 吡依红霉素吡依红霉素是一种新型抗生素，具有独特的化学结构，在细菌中的作用方式与异烟肼类似。
最近的研究结果表明，吡依红霉素对治疗多药耐药结核病具有很强的作用。
3. 沙替尼沙替尼是一种有选择性的抗结核药物，其作用机制是抑制细胞壁合成。
沙替尼被评估为具有治疗多药耐药结核病的潜力。
然而，沙替尼的毒副作用还在研究当中。
四、结语抗结核药物的研究一直处于不断发展的状态。
现代抗结核药物的研究进展
现代抗结核药物的研究进展【摘要】由于结核分枝杆菌耐药性的出现和艾滋病的蔓延，结核病已成为全球关注的健康问题，有效的控制结核病疫情面临严峻的考验。
本文主要介绍了抗结核新药的研究进展。
【关键词】结核病；结核分枝杆菌；抗结核药物据了解，结核病是患病率及死亡率最高的疾病之一，也是21世纪发展中国家引起死亡的主要疾病和发达国家再度活跃的疾病。
作为发展中国家之一的中国现有活动性肺结核病人约450万人，患病人数居世界第二位。
2001-2010年，我国肺结核报告发病人数始终位居全国甲乙类传染病报告发病数的前列。
目前，结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性[1]，随着人们对结核分枝杆菌本质的深入及新技术的发展，为抗结核药物的研究提供了条件。
现将现代抗结核药物的研究和发展情况评述如下。
1 开发新抗结核药物药实现的目标[2]1.1 短疗程：结核病史传染性疾病中治疗疗程较长的一个。
标准化的化学治疗，至少需要维持6-8个月，不仅患者的依从性难以保证，更是导致耐药性的发生。
而在现有的抗结核药物基础上进行超短疗程研究，难以达到满意的治愈率和复发率，亟需能缩短疗程并减少服药次数，数量的新型抗结核药物。
1.2 结合潜伏感染（LTBI）提供更有效的治疗：全世界约有20亿万人在一生中发展成活动性结核病。
虽然异烟肼是预防结核潜伏感染药物，也是WHO推荐的结核病和HW双重感染人群的有效药物，但却存在着严重的限制性，因此还有待于新药的开发。
1.3 高多耐药结核病（MDR-TB）[3]的疗效：MDR-TB的发生率在全球呈上升趋势，其治疗药物的选择受到极大的关注，目前只能应用异烟肼，利福平以外，价格相对昂贵不良反应多的二代药物，急需新的药物。
2 抗结核药物的研究进展2.1 蛋白质组学的应用加速药物的筛选：中国科学院微生物所张立新实验室使用带有绿色荧光蛋白（GFP）表达载体的牛型结核分支杆菌Mycobacterium bovis减毒株bacillus Calmette-Guérin，即BCG 菌株作为测试菌株，建立了BCG 高通量筛选模型作为抗结核病活性成分的筛选，本研究进一步通过细胞水平的实验验证了abyssomicin J在BCG细胞内会自发转变为atrop-abyssomicin C而发挥其抗结核活性的初步假设，并揭示了该类化合物可以克服atrop-abyssomicin C不稳定的缺点，本论文的发现这为将此类化合物开发成成为新一代稳定的抗结核前体药物提供了理论依据[4]。
抗结核药物的研究进展
❖ 广谱抗菌，对结核杆菌、麻风杆菌、革兰阳性球菌、耐药金葡菌有较强 抗菌作用
❖ 不良反应：
❖ 胃肠道刺激； ❖ 少见肝损伤，有基础肝病或与异烟肼合用时易发生 ❖ 致畸作用 ❖ 使用时激活肝微粒体酶，会降低某些药物的作用
乙胺丁醇Biblioteka 一、利福霉素类❖ 在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研 究一直十分活跃。随着RFP的发现，世界各国 出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生 了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物， 但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类 药物中最经典的抗结核药物。
❖ 1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）:RFP与 RBU存在交叉耐药
❖ 不良反应：
❖ 周围神经系统炎，Vitamin B6预防 ❖ 中枢神经毒性 ❖ 肝毒性：35岁以上及快代谢型患者（49.3％）多见，可以有
暂时性转氨酶升高。
链霉素
❖ 链霉素（streptomycin）
❖ 抗菌作用强大，对静止期细菌亦有强大作用 ❖ 毒性大 ❖ 易产生耐药性 ❖ 广谱抗菌 ❖ 不能用于口服（1%) ❖ 氨基甙类中抗结核作用最好的
❖ 乙胺丁醇（ethambutol）
❖ 一线用药 ❖ 抑菌药物/杀菌药物 ❖ 对链霉素或异烟肼耐药的结核杆菌仍然对本药物有效 ❖ 单用产生耐药性慢于其他药物 ❖ 砖红色粉末，使患者体液染色
❖ 抗菌机制：与二价金属离子如Mg2+结合，干扰菌体RNA合 成
❖ 不良反应：
❖ 视神经炎（服药2-6月），早日停药可消失 ❖ 排泄缓慢，有蓄积中毒危险（肾功能不全）； ❖ 少见肝损伤
抗结核药物的新纪元
❖ 2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得 了更进一步的发展，其中最引人注目的主要 是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以 后者更为突出。
新型肺结核药物研究进展及未来发展趋势展望
新型肺结核药物研究进展及未来发展趋势展望近年来，肺结核已成为全球最严重的传染病之一，给人类健康和社会发展带来了巨大威胁。
传统抗结核药物的长期应用逐渐出现耐药问题，迫使研究人员加大对新型肺结核药物的研发力度。
本文将对近年来新型肺结核药物的研究进展进行介绍，并展望未来的发展趋势。
一、第一类新型肺结核药物第一类新型肺结核药物主要包括呋塞米胺、利福平和康唑胺三种。
这些药物的研发主要是针对传统抗结核药物的耐药问题而进行的。
呋塞米胺通过抑制结核杆菌的酮酸还原酶，发挥杀菌作用；利福平则通过抑制结核杆菌的蛋白质合成，对多种耐药菌株有效；康唑胺则是一种依靠抗真菌作用来杀灭结核杆菌的药物。
然而，尽管这些药物在初步临床试验中表现出一定的杀菌活性和安全性，但由于其毒副作用和不良反应，使得它们在临床局限被应用，并无法完全替代传统抗结核药物。
二、第二类新型肺结核药物第二类新型肺结核药物的研究主要集中在抗结核的蛋白质和肽类药物上。
这些药物具有针对不同的靶点，从而对结核杆菌起到杀灭或抑制作用。
以同类肽(TLP)为例，它能够与结核杆菌细胞膜上的特异性受体结合，干扰细胞膜的带电状况，从而抑制结核杆菌的生长和多种耐药菌株的复发。
此外，还有一类叫做靶向T脂质的新型蛋白质药物，它能够在肺泡，支气管和组织液中积累，发挥杀菌作用。
这些药物的研发和临床前试验证明了它们在杀菌活性和抑菌效果上的潜力。
尽管第二类新型肺结核药物在相关的试验中取得了一些积极的结果，但仍然需要进行更多的研究，以进一步验证其有效性和安全性。
三、新型肺结核药物的未来发展趋势展望未来，新型肺结核药物的研发将主要集中在以下几个方面：1. 靶向机制的研究：针对结核杆菌内部的特定靶点，开发更加准确和有效的药物，以提高药物的杀菌活性和抑菌效果。
2. 药物组合的研究：因结核菌的耐药问题，研究人员将会探索多种药物的组合应用，以减少耐药性的发生，提高治疗效果。
3. 药物给药系统的研究：尽管新型肺结核药物在体内显示出了一定的疗效，但由于给药系统的局限，其在人体内的分布和药效等问题仍然有待解决。
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综 述文章编号:100128689(2005)0420250204抗结核药物的研究进展和发展趋势Trends and advances i n an tituberculosis agen ts陆宇 段连山L u Yu and D uan L ian 2shan(北京市结核病胸部肿瘤研究所, 北京101149)(Beijing T uberculo sis and T ho racic T umo r R esearch Institute , Beijing 101149) 摘要: 结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
缩短疗程,提高M DR 2TB 疗效及对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗是开发新抗结核药物要实现的目标。
口恶唑烷酮类、硝基咪唑并吡喃类等药物是近年发现的新药,利用功能基因组学,蛋白质组学等加速药物筛选、有效传递药物至靶位的药物载体、联合抗结核药物的免疫辅助治疗剂等也是抗结核病药物的发展趋势。
关键词: 结核; 抗结核药物; 药物筛选; 载体中图分类号:R 978.3 文献标识码:A收稿日期:2004207227作者简介:陆宇,女,生于1971年,博士,助理研究员。
主要从事抗结核药物药理学研究。
结核病是除A I D S 外引起死亡最高的感染性疾病,是严重的全球性健康问题。
抗结核药物是结核病化学治疗的基础,结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。
结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变,以异烟肼、利福平、吡嗪酰胺为核心的短程化疗曾取得令人瞩目的成就。
人类迈入新世纪的今天,现有的抗结核治疗方案还远远不够理想,严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
目前,结核病治疗的两大难题在于结核分枝杆菌的持留性和耐药性,人们对结核分枝杆菌本质认识的逐步深入及新兴技术的发展,为抗结核药物的研究提供条件。
现将抗结核药物的研究和发展情况介绍如下。
1 开发新抗结核药物要实现的目标[1]1.1 缩短疗程结核病是结核分枝杆菌引起的感染性疾病,在感染性疾病中结核病的治疗的一大特点是疗程过长。
标准短程化疗的前2个月的强化期使患者的菌负荷量大大降低,转为非传染状态,4～6个月的巩固期主要是消除持留状态的细菌以减少复发的危险,至少6～8个月的疗程使患者的依从性难以保证,进而易导致耐药性的发生。
在现有抗结核药物基础上进行超短化研究难以达到满意的治愈率和复发率。
如果高效的抗菌剂和 或灭菌剂能将疗程缩短到2个月或更短,将大大有利于提高患者的依从性,当然,一种能缩短总疗程并减少服药次数,服药数量的化合物将是最好的选择。
1.2 提高多耐药结核病(M DR 2TB )的疗效M DR 2TB 的发生率在全球呈上升趋势,M DR 2TB患者的治疗药物选择受到极大的关注。
但是,抗结核新药开发跟不上M DR 2TB 发生速度。
目前M DR 2TB 患者的治疗只能应用异烟肼、利福平以外的价格昂贵、不良反应多的二线药物。
改进M DR 2TB 的治疗急需新的药物。
1.3 对结核潜伏感染(L TB I )提供更有效的治疗估计全世界约有20亿的人口感染结核菌,1000～2000万人在一生中发展成活动性结核病。
在北美及一些L TB I 发生率低的地区,异烟肼是预防L TB I 的药物,异烟肼也是W HO 推荐的结核病和H I V 双重感染人群的有效药物,但却存在严重的限制性,L TB I 的治疗有待开发新的药物,以利显著降低结核病的发病率。
2 抗结核药物开发的困难在过去的20年,有1200种新药批准上市,但在发展中国家发现用于抗感染的不足1%,至于结核病,在制药工业中的积极性更是与需要不成比例[2]。
在美国、欧洲和日本的实验室,对抗结核新药的研究,已从过去的基本静止状态发展到一个活力相当大的时期,但是自利福平问世至今的30年没有一个新型化合物用于抗结核治疗。
除缺少商业利益外,开发有活性的新化合物并发展为临床有希望的抗结核药物还有困难。
结核分枝杆菌复杂的病理生理学使其能在机体以休眠状态存在很长时间甚至很多年,造成治疗困难。
目前由于对结核分枝杆菌这种状态的代谢机理的认识还不全面,造成对持留菌可能有抗菌活性的化合物在利用目前的药物筛选方法未能予以发现。
结核分枝杆菌基因组测序工作的完成,为新的药物作用靶点设计及缩短疗程的方法提供大量的资源,然而利用DNA序列信息并转化为最佳药物开发方法正在发展之中。
抗结核药物的临床开发过程漫长,一个新药从发现到临床应用,大概需要10年的时间,花费5～10亿美元,有效的临床试验为时长而且复杂。
因而在过去的30年间治疗结核病的新药注册的很少,现有的规定条例又不明确或标准化,一个新药至少要安全、有效,以及药品质量的可控性。
对于结核病来说,就意味着一个新治疗化合物要在多药治疗方案中与标准的6个月的短程方案做对照,一般临床试验要在治疗结束后的2年中观察复发率。
所以也急需一种考核疗效的标记物,以缩短临床试验的周期。
3 抗结核新药研究开发的状况及趋势尽管存在困难,近年来抗结核药物的研究开发获得进一步的发展,发现了一些有苗头的新化合物,开发的前景也很广阔[3]。
3.1 近年研究和开发的抗结核药物3.1.1 利福霉素类 利福喷丁于1998年在美国获得批准用于治疗结核病。
利福布丁获准用于H I V合并结核病不能应用利福平的患者。
苯并口恶嗪利福霉素(rifalazil,KRM21648,RL Z)比利福平具有更强的杀菌作用,对结核分枝杆菌的M I C比利福平强64倍,而半衰期长达60h,在小鼠结核病治疗实验中RL Z加吡嗪酰胺的联合灭菌效果可与异烟肼与利福平的联合治疗效果相比拟,而在停药后复发率更低。
现进入 期临床研究。
但利福霉素类药物存在交叉耐药性,且有动物实验结果表明它们均对M DR2TB无效。
3.1.2 氟喹诺酮类(FQ s) 研究发现本类中第三代、第四代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核分枝杆菌活性,对非结核分枝杆菌亦有作用,目前环丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星等成为治疗M DR2TB的主要选择药物。
莫西沙星(m ox ifloxacin)(M I C0125Λg m l)[4]、加替沙星(gatifloxacin)(0125Λg m l)[5]和加仑诺沙星(garenoxacin)等第四代FQ s显示更强的抗结核活性,具有一定的开发潜力。
3.1.3 新大环内酯类药物(克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素) 这类药物是红霉素的衍生物,抗分枝杆菌的作用机制是菌体内核糖体的SO S亚基可逆性结合,干扰蛋白质的合成。
其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强。
与利福平和异烟肼有协同作用。
此类药物有良好的药动学特征,口服易吸收,组织穿透性好,组织细胞内浓度高于血药浓度,并有中等长的半衰期,新大环内酯类药物主要用于非结核分枝杆菌感染和耐多药结核病的治疗。
3.1.4 口恶唑烷酮类 本类属于新型的合成抗菌剂,具有广谱的抗分枝杆菌作用,作用机制是通过与50S 核糖体亚单位相结合抑制细菌蛋白质的合成,目前正从中开发抗革兰阳性耐药菌和抗分枝杆菌的新药。
其中PNU2100480在治疗小鼠结核感染中证实其疗效,剂量100m g kg时与异烟肼25m g kg的效果相当,此外在合并的实验中发现其作用与异烟肼和 或利福平在不同实验中的活性[6]。
另一药利奈唑酮(L inezo lid)在小鼠实验治疗中比PNU2100480和异烟肼稍差,已试用于耐药结核病的治疗并取得明显的疗效[7],但因有血液学毒性等及价格昂贵等问题而受限。
3.1.5 硝基咪唑并吡喃类 源于20世纪70年代印度研究者的发现。
CG I217341对耐药结核分枝杆菌的M I C为011～013Λg m l,体外抗结核活性近于异烟肼、利福平,动物实验结果亦然,与其他抗结核药物无交叉耐药,是有希望的抗结核药,正处于 期临床研究阶段。
本类中筛选出硝基咪唑并吡喃有效化合物PA2 824对敏感结核分枝杆菌和单耐利福平结核分之杆菌的M I C是01015～0125Λg m l,多耐药结核分枝杆菌对PA2824同样敏感,与现有的抗结核药物无交叉耐药性[8]。
体外实验发现PA2824在低氧环境下培养的非复制期结核分枝杆菌模型中有作用,其活性类似于甲硝唑,明显强于CG I217341和异烟肼(异烟肼对此模型中的结核分枝杆菌无作用)。
应用结核分枝杆菌报告荧光素酶表达的菌株的短期小鼠感染模型对50种以上的NA P s化合物的体内活性测定时发现,虽然PA2824的体外抗结核活性不是最强的,但在口服25m g kg剂量下具有最强的体内活性,说明PA2824具有较NA P s中其他化合物良好的药动学特征。
急性动物毒性实验LD50是1000m g kg,500m g kg连续口服28d,未出现明显不良反应。
PA2824对多耐药结核分枝杆菌、非复制持留性结核分枝杆菌均具有抗菌活性,说明NA P s可能具有新的作用机制[9]。
本类中筛选出的有效化合物为PA2824,它对药物敏感的结核分枝杆菌及耐利福平的结核分枝杆菌的M I C为01015～0125m g m l,对耐多药结核分枝杆菌也敏感。
它对缺氧条件下培养的结核分枝杆菌有杀菌活性。
治疗豚鼠气雾感染结核时,40m g kg每日一次连用30d时,其疗效与异烟肼治疗相当。
硝基咪唑并吡喃类已证明对持留状态和休眠状态的结核分枝杆菌有效,这类化合物的出现对改善非复制菌群的作用带来极大的希望,提示有可能成为缩短疗程的有效药物。
3.1.6 吩噻嗪类 氯法齐明(氯苯吩嗪,clofazi m ine, CFM)是一种用于麻风病的药物,近年来开始试用于耐药结核病的治疗。
CFM是一种吩嗪染料,通过与分枝杆菌的DNA结合抑制转录而产生抑制分枝杆菌生长的效果。
硫利达嗪(th i o ridazine)[10]是抗精神病药,服药后耐受性较好,氯丙嗪对敏感菌及耐药菌均有效在体外减慢结核分枝杆菌的生长。
此类药物对人体结核病的治疗作用尚有待进一步研究。
3.1.7 脂肪酸和分枝菌酸合成的抑制剂 是抗结核药物开发的一个新领域。
硫内酯霉素(th i o lactom ycin, TLM)在试管内小鼠巨噬细胞模型中显示,TLM有杀灭细胞内结核分枝杆菌作用并呈剂量依赖性。
辛磺酰基乙酰胺(N2octanesu lfonylacetam ide,O SA)对耐异烟肼和多耐药结核分枝杆菌的M I C分别为6125和1215Λg m l。
3.1.8 硫乙酰霉素[11] Glaxo2Sm ithk line公司抗结核药项目执行董事D uncan博士称,公司正与美国国立卫生研究所(N I H)合作开发一种天然抗结核药物——硫乙酰霉素,这种低分子量化合物在体内和体外均具有抗结核能力,对耐药结核分枝杆菌亦有作用,该研制始于2001年,进入临床应用可能尚需数年。