最新抗结核药物研究进展
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展近年来，结核病仍然是全球公共卫生问题之一。
虽然抗结核药物的使用能显著地减少结核病的死亡率和发病率，但依然存在一些问题，例如结核病的多药耐药和耐多药等问题，在世界范围内，这些问题已引起了人们的广泛关注。
抗结核药物主要包括：异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、乙胺丁磺酸盐、链霉素和妥布霉素等。
然而，长期的使用已导致很多地区的结核杆菌已出现了耐药性，特别是多药耐药和耐多药结核病，这增加了治疗的难度和费用。
为了解决这些问题，人们正在努力研究更有效的抗结核药物。
以下是一些抗结核药物的最新研究进展：1. 库拉鲁丁库拉鲁丁是一种新型的抗结核药物，它在抗结核方面的效果比传统的抗结核药物更好。
大规模的试验已经证实了库拉鲁丁可以有效地治疗多药耐药结核病。
不仅如此，库拉鲁丁还能加快结核病患者的康复速度，这将使患者减少药物的使用时间。
2. 氨苄西林氨苄西林是一种强效的β-内酰胺类抗生素，是目前最常用的一类抗生素之一。
这种药物一度被认为在治疗结核病方面不起作用。
但是，最近的研究表明，氨苄西林可能对治疗结核病有益。
研究发现，在治疗多药耐药结核病方面，与传统的抗结核药物相比，使用氨苄西林与其他药物组合能取得更好的治疗效果。
3. 代帕米星代帕米星属于氨基糖苷类抗生素，是一种乙硫异烟脒药物类似物。
在治疗结核病方面，代帕米星比链霉素和其他氨基糖苷类药物更有效。
它还具有较小的副作用，这使得代帕米星在治疗多药耐药和广谱耐药性结核病方面有重要的作用。
4. 泰波烟酸泰波烟酸是一种类似异烟肼的药物，也属于硝基咪唑类抗生素。
最近的研究表明，泰波烟酸的抗结核效果比异烟肼更好，并且对多药耐药结核病患者的治疗也更为有效。
与异烟肼相比，泰波烟酸的副作用更少，这增加了它在临床实践中的使用。
总之，针对结核病的多药耐药和耐多药性问题，人们正在不断探索新的抗结核药物。
虽然这些药物在临床应用中还需要进一步的研究和验证，但这些治疗手段为结核病治疗技术的进一步发展提供了新的希望。
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展抗结核药物的研究进展关键词：结核病；化学治疗；药物抗结核药物是结核病化学治疗（简称化疗）的基础，而结核病的化学治疗是人类控制结核病的主要手段。
结核病化疗的出现使结核病的控制有了划时代的改变，全球结核病疫情由此得以迅速下降。
最早出现的有效抗结核药物当数链霉素（SM）。
它发现于20世纪40年代，当时单用SM治疗肺结核2～3个月后就可使临床症状和X线影像得以改善，并可暂获痰菌阴转。
对氨水杨酸（PAS）被应用于临床后发现，SM加PAS的治疗效果优于单一用药，而且可以防止结核分支杆菌产生耐药性［1］。
发明异烟肼（INH）后，有人单用INH和联用INH+PAS或SM进行对比治疗试验，再一次证明了联合用药的优势［2］。
于是在此基础上产生了著名的结核病“标准”化疗方案，即SM+INH+PAS，疗程18个月～2年，并可根据药源和患者的耐受性将PAS替换为乙胺丁醇（EMB）或氨硫脲（TB1），俗称“老三化”［3］。
70年代随着利福平（RFP）在临床上的应用以及对吡嗪酰胺（PZA）的重新认识，在经过大量的实验后，短程化疗成为结核病治疗的最大热点，并取得了令人瞩目的成就［4，5］。
当人类迈入2000年的今天，抗结核药物的研究已经获得了更进一步的发展，其中最引人注目的主要是利福霉素和氟喹诺酮这两大类药物，尤以后者更为突出。
一、利福霉素类在结核病的化疗史上，利福霉素类药物的研究一直十分活跃。
随着RFP的发现，世界各国出现了研制本类新衍生物的浪潮，相继产生了数个具有抗结核活性的利福霉素衍生物，但杀菌效果都不如RFP，RFP仍是利福霉素类药物中最经典的抗结核药物。
1.利福布丁（rifabutin，RFB，RBU）：RBU对RFP敏感菌的最低抑菌浓度(MIC)是低的（<0.06 μg/ml），而对RFP耐药菌株的MIC 明显增高（0.25～16.0 μg/ml）。
此结果显示RFP与RBU存在交叉耐药；这么宽的MIC范围，又提示RFP耐药菌株对RBU有不同程度的敏感性，敏感比例高达31%。
抗结核新药研究进展
抗结核新药研究进展陈大勇结核病是目前全球面临的公共卫生和社会问题。
据统计，全球每年新发病人1000万人，而每年死于结核病的患者高达300万人。
结核病的初始耐药率为28.1％，继发耐药率为41.1％。
因此，新型抗结核药物的研发已成为当务之急。
下面对抗结核新药的研究进展做一简介。
1．利福霉素类药物利福喷丁（Rifapentine）为利福平的环戊基衍生物，其体外抑菌作用比利福平强2～4倍，是一种长效抗结核药物，一周给药1～2次，每次500～600毫克。
近年对本品进行延长给药间歇至两周1次的可行性研究发现，该药的治疗结束痰菌阴转率为98.9％，故认为是一种价廉、高效、低毒且适用于临床督导给药的新药。
利福布丁（Rifabutin）的抗菌活性为利福平的2～4倍，对利福平敏感菌的MIC是低的（＜0.06微克/毫升），而对利福平耐药菌株的MIC则明显增高（范围为0.25～16.0微克/毫升）。
它与利福平存在交叉耐药，但它的MIC比较宽的范围又显示利福平耐药菌株对利福布丁有一定的敏感性。
本品的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力均强于后者，使其能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。
KRM1648（Benzoxazinorifamycin）系新合成的利福平衍生物，属于苯并(口恶)嗪利福霉素，由于本品比利福平有更强的杀菌作用，即使对利福平有耐药性，也能发挥一定的杀菌作用。
此外，正在研究中的还有F22、F22Q、CGP7074CGP27557等新型长效抗结核药物。
2．氟喹诺酮类药物由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低，约为1/106～1/107，同时，此类药与其它抗结核药物之间无交叉耐药性，并具有体内分布广、安全性高、不良反应少、价格相对低廉等特点，因已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。
氧氟沙星是第一个治疗结核病的氟喹诺酮类药物。
香港已将氧氟沙星与其它药物配伍，作为多耐药慢性肺结核病复治的常规药物。
抗结核病新药研发进展
抗结核病新药研发进展抗结核病新药研发进展结核病是一种由结核分枝杆菌引起的传染病，主要影响肺部，但也可以影响其他部位。
据世界卫生组织的统计数据，2019年全球有10百万人患有结核病，其中有1.4百万人死亡。
结核病问题仍然是世界面临的健康挑战之一。
现有的结核病药物疗法需要长期治疗，并且长期的药物使用会导致耐药性出现。
本文将介绍一些新的抗结核病药物的研发进展。
BedaquilineBedaquiline是一种新型结核病药物，于2012年获得欧盟批准，并于2013年在美国上市。
它是第一个被世界卫生组织推荐的结核病药物，用于治疗多药耐药结核病和广泛耐药结核病。
Bedaquiline通过抑制ATP合成降低菌体代谢，从而达到抗击结核菌的作用。
据研究表明，Bedaquiline治疗广泛或多药耐药结核病的疗效显著，获得了全球医学专家的认可。
PretomanirPretomanir是一种结核病新药，于2019年5月获得美国FDA批准上市。
它与Bedauiline和Linezolid组合使用，三药联合治疗对于治愈多药耐药结核病的患者有很大的帮助。
Pretomanir通过抑制mycolic acid合成来杀死结核菌，并显著提高了治愈患者的疗效。
研究表明，Pretomanir联合使用Bedauiline和Linezolid，可以缩短治疗的周期，减少药物使用的时间和副作用。
SutezolidSutezolid是一种治疗结核病的新型药物。
它和生物反应修饰剂Liniskin组合使用，可以显著缩短治疗时间和副作用时间。
Sutezolid具有广泛的抗微生物谱，对多种微生物菌株具有杀菌作用，同时具有良好的组织渗透性，可以在肺部和外周组织中起到作用。
有研究显示Sutezolid可以在八周内治愈多重耐药结核病。
TBAJ-587TBAJ-587是一种针对结核病的新型药物。
它通过抑制蛋白质合成从而杀死结核菌，研究显示，TBAJ-587能够在低浓度下杀死菌体，减少治疗的时间和副作用。
新型抗结核药物的研究进展
氟 喹诺酮 类药 物 中的第 三 、 药 物有 不少具 有 较强 的抗 结核 四代
分枝 杆菌 活性 。环丙 沙 星 已作 为抗结 核 药应 用于 临床 ， 司帕沙 星属
于第 三代 喹诺 酮类 药物 ， 核 杆 的作用 与异 烟肼 、 福平 相 当 ， 对结 利 由 于 其具 有光 毒 性 ， 床应 用受 到 一定 限制 ； 临 莫西 沙 星 、 加替 沙 星［ ６ １ 和
罗 红霉 素 、 阿奇 霉素 、Ｉ４ ８其 中罗红 霉 素抗 结核 分枝 杆 菌作 用最 Ｇ２４ ，
强。 与利福平 和异烟肼 有协 同作 用 。 Ｉ４８由 Ａ ｂｔ 司开发 ， Ｇ ２４ ｂｏ 公 ｔ 现处 于 临床前研 究 阶段。此类 药物有 良好 的药动 学特征 ， 口服易 吸收 ， 组
织穿透 眭好 ， 组织 细胞 内浓度高 于血 药浓度 ， 有 中等 长的半 衰期 。 并 ２ 氨基糖 苷类 ． ４ 此类 药物 中应用 较多 的有 阿米 卡星 、 异帕 米星 、 巴龙 霉素 。 中 其 阿米 卡星是 卡那 霉素 引入 氨基 羟 丁酰链 的半合 成 品 ， 体外 抗结 核 杆 菌 的活性 高于卡 那霉 素 ， 主要 用 于抗耐 药 结核 杆菌 。异 帕米 星是 庆 大 霉 素 Ｂ和 卡那霉 素 Ａ 的结合 物 ，对 耐阿 米卡 星的结 核杆 菌有效 。 巴龙霉 素是从 链 霉菌 培养 液 中获得 的一 种 氨基糖 苷类 药 物 ， 链霉 与
天然 抗结 核药物 —— 硫乙 酰霉 素 ， 种低 分 子量化 合 物在 体 内和体 这
外 均 具有 抗 结核 能力 ， 耐 药结 核 分枝 杆 菌亦 有 作用 ， 研 制始 于 对 该 ２０ 年 ， 计进 入 临床应用 尚需数 年。 ０１ 估
１ 肽类 ． ３
抗结核药物的研究进展
抗结核药物的研究进展随着全球结核病的发病率逐渐下降，研究抗结核药物的贡献也越来越重要。
抗结核药物的研究不仅有助于提高结核病的治疗效果，还能为开发治疗其他疾病的药物提供新的思路和方法。
本文将介绍一些目前抗结核药物研究领域的进展。
抗结核药物的分类目前，抗结核药物主要分为：1.第一线药物：包括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、环丙沙星和乙胺丁醇。
2.第二线药物：包括氨基糖苷类、氟喹诺酮类、环酰脲类和多胺类药物等。
3.抗结核新药：主要包括利福平的新型衍生物、以及新型氟喹诺酮类、新型磷酸</sub>二酯酶抑制剂等。
抗结核药物的研究进展1.利福平的新型衍生物利福平是目前治疗结核病最有效的药物之一。
然而，由于长期使用和治疗不当等原因，对利福平具有耐药性的菌株越来越多。
因此，利福平的新型衍生物成为了研究的热点。
目前，利福平的新型衍生物主要有：（1）TBI-166：该化合物通过抑制细胞内的酰基载体蛋白A （AcpM）及其同源物（AcpS）来作用于结核分枝杆菌。
TBI-166的抗菌活性几乎与利福平相当，但其毒性却远远小于利福平。
（2）LJ-000591：该化合物是利福平的氟化衍生物。
它能够有效地与结核分枝杆菌内胆酚类蛋白结合，从而导致该菌死亡。
与利福平相比，LJ-000591的疗效略有改善，并且耐药性低。
2.以及新型氟喹诺酮类氟喹诺酮类药物是一种针对革兰氏阳性和阴性菌的广谱抗菌药物，目前已被证实可以抑制结核分枝杆菌。
新型氟喹诺酮类的出现，使抗结核药物的治疗效果得到了进一步提高。
例如，BTZ043是一种新型氟喹诺酮类的化合物，它通过靶向结核分枝杆菌的ATP合成酶来杀死细菌。
不仅如此，BTZ043还可以杀死已经对利福平和异烟肼产生了耐药性的菌株。
3.新型磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶是一个广泛存在于细胞中的家族酶，它与多种生物学过程有关，如细胞凋亡、细胞周期控制、DNA复制等。
结核分枝杆菌的磷酸二酯酶IV（Pde4）在细菌代谢和生物学过程中也发挥着重要的作用。
肺结核治疗新进展
肺结核治疗新进展
肺结核是一种由结核分枝杆菌引起的传染病。
以下是肺结核治疗方面的新进展：
新型抗结核药物：近年来，新型抗结核药物如利福平和康替普等已经上市。
这些药物可以缩短治疗时间并提高治愈率，同时减少了药物的毒副作用。
个体化治疗：针对不同的患者，结核病菌的耐药性和治疗方案的个体化是越来越受到重视。
基于分子诊断技术，可以对患者的耐药性进行快速检测，从而针对性地选择治疗方案。
免疫治疗：近年来，免疫治疗也成为了肺结核治疗的新进展。
通过调节患者的免疫系统，可以提高治疗效果和预后。
例如，利用抗肿瘤坏死因子α抑制剂可以降低肺结核患者的肺部炎症和纤维化。
社会支持和心理干预：肺结核患者的治疗不仅涉及到药物治疗，也包括社会支持和心理干预。
例如，通过提供充足的营养和住房改善患者的生活条件，同时通过心理干预来降低患者的压力和焦虑。
总的来说，肺结核治疗方面的新进展包括新型抗结核药物、个体化治疗、免疫治疗以及社会支持和心理干预等。
这些新进展有望提高治疗效果和预后，同时降低药物毒副作用和治疗费用。
抗结核药物的研究新进展
结核病 （ ｂ ｒｕｏｉ Ｔ ） ｔ ｅ ｌｓ ， Ｂ 是结核分 枝杆菌 （ ｃ ｂ — ｕ物 （ Ｖｓ联 用 能有 效 治疗 Ｈ Ｖ／ Ｂ感染 ； ＡＲ ） Ｉ ＭＴ
ｃ ｒ ｍ ｔｂｒｕ ｓ ， Ｂ ￣ 起 的仅次 于艾滋病 （ Ｉ Ｓ ｔ ｉ ｅｃ ｌ ｉ ＭＴ ） ｌ ｅｕ ｕ ｏｓ ＡＤ ）
Ｏ Ｃ ６ ６ ３ ＭＣ ０ 、Ｌ 一 ８ ８ Ｓ 一 ０ 。 Ｐ 一７ ８ 、Ｔ ２ ７ Ｌ ３ ５ 和 Ｑ １９
关键词：结核病 ；抗结核药物 ；结核分枝杆菌；多耐药结核病
中 图 分 类号 ：Ｒ ７ － ９ ８３ 文献 标 识 码 ：Ａ
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抗结核药物研究进展
任立歆
作者单位: 300074 天津市儿童医院
随着迁移人口的增加、获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的流行、耐药菌株的出现,使结核病又成为危害人类健康的头号杀手。
据WHO估计每年约有200万人死于结核病,尤其是在A IDS 感染严重流行的地区。
我国是全球22个结核病高负担国家之一,在数十年的临床应用中,传统药物均出现不同程度的耐药性,影响临床治疗效果。
2000年全国结核病流行病学抽样调查报告显示,获得性耐药率由1984 /1985年的15.9%增至2000年的30% ,耐多药率为10.7% ,其中初始耐多药率为7.6% ,获得性耐多药率为17.1%。
严峻的结核病回升形势要求加速新型抗结核药物的研究开发。
现将抗结核药物研究进展介绍如下。
利福霉素类
一、利福喷汀( rifapentine)
利福霉素类药物的衍生物,具有广谱抗菌作用,抗菌谱同利福平,试管中抗菌活性比利福平高2～10倍, 向细胞内移动性为利福平的10倍, 对各种生长状态和各种生长环境的结核分枝杆菌均有杀灭作用,是全效杀菌药。
利福喷汀的蛋白结合率可达98% ～99% ,口服吸收好,清除半衰期较利福平延长4～5倍[1] ,在组织中停留时间较长,更适于间隔给药,具有长效强杀菌作用[2]。
每周1次服药每次450～600 mg, 9个月联合化疗疗程结束时,痰菌阴转率、病变治疗有效率和空洞闭合率与利福平每日联用组治疗效果一致,表明临床治疗效果与利福平相似。
二、利福布汀( rifabutin)
螺哌啶利福霉素s的衍生物,作用机制为抑制RNA聚合酶,干扰DNA生物合成。
口服吸收快, 4 h 达到峰值。
在人体组织分布良好,在肺组织的浓度比血浆浓度高5～10倍,尿液浓度比血浆浓度高100倍。
利福布汀的亲脂性、透过细胞壁和干扰DNA生物合成的能力高于利福平,使之能够集中分布在巨噬细胞内且具有较强的活性。
该药血清t 1/2约为16 h,主要用于耐药结核杆菌和非结核分枝杆菌病的治疗。
利福素类之间有交叉耐药现象,利福平和利福喷汀之间存在着完全交叉耐药,利福布汀与利福平之间为非完全交叉耐药,据报道31%利福平耐药株对利福布汀仍然敏感,因此,利福平耐药株可酌情使用利福布汀。
氟喹诺酮类药物
第三和第四代氟喹诺酮类药物中有不少具有较强的抗结核杆菌作用,对巨噬细胞内外的结核杆菌均有活性,主要作用于细菌DNA复制过程中的DNA旋转酶[3] ,干扰细菌DNA合成,导致DNA 降解和细菌死亡[4]。
由于结核杆菌暴露于氟喹诺酮类药物时自发突变率很低,为1 /107～1 /106 ,与其它抗结核药之间无交叉耐药性,因此这类药物已成为治疗耐药结核杆菌感染的主要药物之一。
一、氧氟沙星(ofloxacin)
氧氟沙星对结核分支杆菌的最小抑菌浓度(M IC) 0.5～2.0μg/ml,最低杀菌浓度(MBC)为1.0～2.0μg/ml[5] ,在下呼吸道组织、胎盘、羊水和乳汁中的浓度要高于血清浓度,巨噬细胞内外M IC十分相近。
该药在体内基本不代谢,以原形随尿排出。
氧氟沙星与吡嗪酰胺( PZA)在巨噬细胞中产生协同作用。
二、环丙沙星( cip rofloxacin)
环丙沙星对结核分支杆菌的M IC为0.125～2.0μg/ml,组织浓度特别是尿液、胆汁和前列腺浓度要高于血浓度30多倍,对前列腺炎和前列腺结核疗效明显。
目前已经作为抗菌药和抗结核药物应用于临床。
由于环丙沙星体内抗结核活性弱于氧氟沙星,应用不如氧氟沙星广泛。
三、左氧氟沙星( levofloxacin)
氧氟沙星的左旋异构体,对结核分支杆菌的M IC为0.78μg/ml,MBC为1μg/ml,抗结核杆菌的活性为氧氟沙星的2倍。
左氧氟沙星口服吸收迅速,且不良反应发生率低[6]。
由于左氧氟沙星有良好的抗结核活性、优良的药动学、较高的安全性和与其他抗结核药物无交叉耐药性等优点[7] ,左氧氟沙星正逐步取代氧氟沙星成为耐多药结核病的主要治疗药物。
新型大环内酯类药物
此类药物是内酯环大小或取代类型与红霉素不同的半合成衍生物, 具有抗结核杆菌作用,其活性高于红霉素。
作用机制是与细胞内核蛋白体的50S亚基可逆性结合,干扰细菌蛋白质的合成。
新型大环内酯类药物主要有罗红霉素(Roxithromycin) ,阿奇霉素(Azithromycin)和克拉霉素(Clarithromycin) ,其中罗红霉素抗结核分枝杆菌作用最强。
这些药物的共同特点是对酸稳定, 有良好的药动学特征,口服易吸收,组织穿透性好,药物在组织和细胞内浓度远高于血药浓度,并都具有t1/2长等特点。
此类药物与利福平和异烟肼有协同作用,主要用于抗非结核分枝杆菌和耐多药结核杆菌。
噁唑烷酮类
此类化合物是全合成抗菌药,具有广谱的抗结核杆菌活性,其作用机制是通过与50S核糖体亚基相结合来抑制细菌蛋白质合成[8]。
美国普强公司合成了2个高效新化合物依哌唑胺和利奈唑胺作用于细菌蛋白质合成的最早期,对革兰氏阳性菌作用较强[4]。
经过一系列结构改造合成的PNU100480在治疗小鼠结核感染中证实其疗效,剂量100 mg/kg时与异烟肼25 mg/kg的效果相当[9] ,并与抗结核一线药物无交叉耐药性,在治疗结核病方面很有潜力。
氨基糖苷类药物
一、阿米卡星(Amikacin)
阿米卡星是卡那霉素引入氨基羟丁酰链的半合成品,体外抗结核活性高于卡那霉素,卡那霉素因毒性较大不适合用于长期抗结核治疗,已逐渐被阿米卡星所替代。
美国胸腔协会已- 将该药列入耐多药结核杆菌感染的主要治疗药物中,是复治化疗方案中常用的有效药物[10]。
但是阿米卡星也有耳、肾毒性,老年人或有肾脏疾病的患者需慎用。
疗程一般2～3个月,要监测听力和肾功能的变化。
二、巴龙霉素( Paromomycin)
巴龙霉素是从链霉菌的培养液中获得的一种氨基糖苷类药物,具有抗结核作用, 与链霉素和卡那霉素交叉耐药,可用于耐多药结核杆菌感染的治疗。
三、异帕米星( isepamicin, ISM)
庆大霉素B和卡那霉素A的结合物,抗菌活性不如阿米卡星,但对耐阿米卡星的结核菌株有效。
硝基咪唑类
硝基咪唑类经过结核杆菌F420因子活化后可抑制细菌蛋白质和细胞壁脂质层的合成,与现有药物杀菌作用不同,它对对数增殖期和处于休眠状态的结核杆菌都有杀菌作用,研究人员希望此药的开发可以缩短结核病的治疗周期。
该类药物中52硝基咪唑衍生物是新的抗结核药物,具有相当好的开发前景。
另一化合物为PA2824,在小鼠与豚鼠结核杆菌感染实验模型上进行短期与长期口服治疗试验中,获得了与异烟肼相同或更好的疗效,正在进行临床试验。
参考文献
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