第二章 人类基因
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02 第二章 人类基因
在第一个外显子和最后一个外显子的 外侧是一段不被翻译得非编码区，成为侧 翼顺序 ( Flanking Sequence ) ，侧翼 顺序含有基因的调控顺序，包括启动子、 增强子、终止子等。
En
P3 P2 P3
转录起始点 P1 E1 GT
I1 AG
E2 GT
I2 AG
终止密码 E3
5’
5‘UT 起始密码 3’UT AATAAA
来源相同，结构相似，功能相关的基因，称 为基因家族 ( gene family )。基因家族中 的成员可以分布于几条不同的染色体上，也 可以集中在一条染色体上。
基因簇:集中成簇的基因称为基因簇 （ gene cluster ），它们位于同一染色体上 的同一位点。组蛋白基因簇则集群于 7q32-q36。
1 . 高度重复顺序 ( Highly Repetitive Sequence ) 2 . 中度重复顺序 ( Moderately Repetitive Sequence )
1 . 高度重复顺序
重复顺序的长度可以是 2、4、6、8 等几个 bp , 较长的顺序可以达到 200
bp , 但是重复的拷贝次数可以达到 106 以上。
（2）小卫星 DNA 和微卫星DNA 和微卫星DNA
在人类基因组存在着许多串联排 列的DNA序列。6-25个核苷酸串联重 复序列称小卫星DNA；2-6个核苷酸串 联重复序列称微卫星DNA。
（3）反向重复序列
DNA某些部位具有方向相反但序列相同的区 域，有两种情况： 两条互补序列在一条DNA链上反向平排列； 两b
~70%~80%
~20%~30%
编码
DAN
假基因
DNA 片断
内含子非 翻译顺序
串联重复顺序/ 串联重复顺序 或成簇重复顺序
En
P3 P2 P3
转录起始点 P1 E1 GT
I1 AG
E2 GT
I2 AG
终止密码 E3
5’
5‘UT 起始密码 3’UT AATAAA
来源相同，结构相似，功能相关的基因，称 为基因家族 ( gene family )。基因家族中 的成员可以分布于几条不同的染色体上，也 可以集中在一条染色体上。
基因簇:集中成簇的基因称为基因簇 （ gene cluster ），它们位于同一染色体上 的同一位点。组蛋白基因簇则集群于 7q32-q36。
1 . 高度重复顺序 ( Highly Repetitive Sequence ) 2 . 中度重复顺序 ( Moderately Repetitive Sequence )
1 . 高度重复顺序
重复顺序的长度可以是 2、4、6、8 等几个 bp , 较长的顺序可以达到 200
bp , 但是重复的拷贝次数可以达到 106 以上。
（2）小卫星 DNA 和微卫星DNA 和微卫星DNA
在人类基因组存在着许多串联排 列的DNA序列。6-25个核苷酸串联重 复序列称小卫星DNA；2-6个核苷酸串 联重复序列称微卫星DNA。
（3）反向重复序列
DNA某些部位具有方向相反但序列相同的区 域，有两种情况： 两条互补序列在一条DNA链上反向平排列； 两b
~70%~80%
~20%~30%
编码
DAN
假基因
DNA 片断
内含子非 翻译顺序
串联重复顺序/ 串联重复顺序 或成簇重复顺序
第二章、第三章、第四章人类基因及突变
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第三章：基因突变——DNA分子 结构的改变
突变（Gene mutation）: 在一定 内外环境因素的作用和影响下，
遗传物质发生的某些变化，包括染色体畸变 和基因突变。
18
第一节：诱发基因突变的因素
一、物理因素
紫外线
紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶 类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧 啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处 碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或 RNA链的碱基改变。
如：ψζ、ψα、ψβ
4.串联重复基因:
串联重复基因：45SrRNA、5SrRNA、各种tRNA基因以 及蛋白质家族中的组蛋白基因是呈串联重复排列的，这 类基因叫做~。
10
人类基因组组成
人类基因组：是指人的所 有遗传信息的总和，包括 两个相对独立而相互关联 的基因组：核基因组与线 粒体基因组。
2.可逆性：基因发生突变是可逆的。
例如A
a
3.有害性:基因突变会导致人类许多疾病的发生，人类大多 数遗传病是由于基因突变引起的。
24
4.稀有性：基因突变在自然界是稀有的。 血友病突变率：每代2.0x10-5
（每代100万个生殖细胞中有20次突变产生）
5.随机性:
6.可重复性:对于任何一个基因位点，突变以一定 的频率反复发生。
该突变可遗传并产生表型效应——引起疾病,多为 神经系统疾病。
35
动态突变
正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG … DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro AAs
动态突变 （CAG三核苷酸重复） AGT CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG … DNA Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln AAs
第三章：基因突变——DNA分子 结构的改变
突变（Gene mutation）: 在一定 内外环境因素的作用和影响下，
遗传物质发生的某些变化，包括染色体畸变 和基因突变。
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第一节：诱发基因突变的因素
一、物理因素
紫外线
紫外线的照射可使DNA顺序中相邻的嘧啶 类碱基结合成嘧啶二聚体，最常见的为胸腺嘧 啶二聚体（TT）。在复制或转录进行时，该处 碱基配对发生错误，从而引起新合成的DNA或 RNA链的碱基改变。
如：ψζ、ψα、ψβ
4.串联重复基因:
串联重复基因：45SrRNA、5SrRNA、各种tRNA基因以 及蛋白质家族中的组蛋白基因是呈串联重复排列的，这 类基因叫做~。
10
人类基因组组成
人类基因组：是指人的所 有遗传信息的总和，包括 两个相对独立而相互关联 的基因组：核基因组与线 粒体基因组。
2.可逆性：基因发生突变是可逆的。
例如A
a
3.有害性:基因突变会导致人类许多疾病的发生，人类大多 数遗传病是由于基因突变引起的。
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4.稀有性：基因突变在自然界是稀有的。 血友病突变率：每代2.0x10-5
（每代100万个生殖细胞中有20次突变产生）
5.随机性:
6.可重复性:对于任何一个基因位点，突变以一定 的频率反复发生。
该突变可遗传并产生表型效应——引起疾病,多为 神经系统疾病。
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动态突变
正常 AGT CAG CAG CAG TTT TTA CGT AAC CCG … DNA Met Gln Gln Gln Phe Leu Arg Asn Pro AAs
动态突变 （CAG三核苷酸重复） AGT CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG CAG … DNA Met Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln Gln AAs
2.基因生物学
基因的概念经历了—— “一个基因一个性状”——“一个基因一种蛋白质（酶）” ——“一个基因一条多肽链”——“一个基因多种多肽链” 的演化过程。
二、分子遗传学关于基因的概念 基因是具有特定遗传效应的DNA片段，它 决定细胞内RNA或蛋白质（包括酶分子）等的 合成，从而决定生物遗传性状。
具体说，基因是编码蛋白质、tRNA和rRNA的相关DNA片段， 又称结构基因。
小卫星DNA
重复次数为20-50次，长度达1－5kb。又称为可变数目 串连重复(variable number of tandem repeats,VNTR)
端粒DNA和高变小卫星DNA两种。小卫星DNA主要存在于
端粒和着丝粒区。
a.在染色体末端由6bp序列重复串联组成的10~15kbDNA
第二章 人类基因
第一节 基因的概念
一、经典遗传学关于基因的概念
基因的概念是１９０９年丹麦学者约翰逊提 出来的，用于取代孟德尔的遗传因子，但在这 一阶段基因仍是一个形象的概念，并不知道它 的物质基础是什么，而只能通过基因的遗传学 效应来感知它。到了３０年代摩尔根等人首次 将基因与染色体联系起来，认为基因在染色体 上呈直线排列。
泛分布于基因组中。
人类基因组至少有30000个不同的微卫星位 点，群体中表现出高度多态性，不同个体间 有明显差别，但在遗传上却是高度保守的， 因此可作为重要的 遗传标记，广泛用于基 因定位的连锁分析、个体识别和亲子鉴定。
亲子鉴定实例
父
9/12 15/15 14/16 6/8 10/8 21/17 23/21 11/7 11/7
•Southwestern blot：利用Southern blot与 Western blot两种方法的特点而设计，用于检测 与蛋白质结合的特异DNA序列。
二、分子遗传学关于基因的概念 基因是具有特定遗传效应的DNA片段，它 决定细胞内RNA或蛋白质（包括酶分子）等的 合成，从而决定生物遗传性状。
具体说，基因是编码蛋白质、tRNA和rRNA的相关DNA片段， 又称结构基因。
小卫星DNA
重复次数为20-50次，长度达1－5kb。又称为可变数目 串连重复(variable number of tandem repeats,VNTR)
端粒DNA和高变小卫星DNA两种。小卫星DNA主要存在于
端粒和着丝粒区。
a.在染色体末端由6bp序列重复串联组成的10~15kbDNA
第二章 人类基因
第一节 基因的概念
一、经典遗传学关于基因的概念
基因的概念是１９０９年丹麦学者约翰逊提 出来的，用于取代孟德尔的遗传因子，但在这 一阶段基因仍是一个形象的概念，并不知道它 的物质基础是什么，而只能通过基因的遗传学 效应来感知它。到了３０年代摩尔根等人首次 将基因与染色体联系起来，认为基因在染色体 上呈直线排列。
泛分布于基因组中。
人类基因组至少有30000个不同的微卫星位 点，群体中表现出高度多态性，不同个体间 有明显差别，但在遗传上却是高度保守的， 因此可作为重要的 遗传标记，广泛用于基 因定位的连锁分析、个体识别和亲子鉴定。
亲子鉴定实例
父
9/12 15/15 14/16 6/8 10/8 21/17 23/21 11/7 11/7
•Southwestern blot：利用Southern blot与 Western blot两种方法的特点而设计，用于检测 与蛋白质结合的特异DNA序列。
第二-四章 遗传的分子基础
16
真核生物的结构基因
侧翼序列 （上游）
编码区
侧翼序列 （下游）
17
外显子与内含子接头
• 割裂基因结构中外显子-内含子的接头区是一高 度保守的一致顺序，称为外显子-内含子接头。 • 每一个内含子的两端具有广泛的同源性和互补 性，5′端起始的两个碱基是GT，3′端最后的 两个碱基是AG，通常把这种接头形式叫做GTAG法则（GT-AG rule）。这两个顺序是高度 保守的，在各种真核生物基因的内含子中均相 同。
25
26
四、基因表达的调控 • 真核生物基因表达调控是通过多阶段水 平实现的，即转录前、转录水平、转录 后、翻译和翻译后等五个水平。
27
第五节 人类基因组计划
“人类基因组计划（human genome project ，HGP）”是20世纪90年代初开始的全球范围 的全面研究人类基因组的重大科学项目。 HGP是由美国科学家Dulbecco在1985年率 先提出的，旨在阐明人类基因组DNA 3.2×109 核苷酸的序列，发现所有人类基因并阐明其在 染色体上的位置，破译人类全部遗传信息，使 得人类第一次在分子水平上全面地认识自我。
15
（二）割裂基因
• 真核生物的结构基因是割裂基因（split gene） ，由编码序列（外显子，exon）和非编码序列 （内含子，intron）组成，二者相间排列。 • 每个割裂基因中第一个外显子的上游和最末一 个外显子的下游，都有一段不被转录的非编码 区，称为侧翼序列（flanking sequence）。
A
a1 a2 …
34
复等位基因（multiple alleles）
• 遗传学上把群体中存在于同一基因座上， 决定同一类相对形状，经由突变而来，且 具有３种或３种以上不同形式的等位基因 互称为复等位基因。
02人类基因
The End
转录（transcription） 以DNA为模板转录合成mRNA。
翻译（transla内的核糖体上进行。
转录过程
起始阶段 RNA转录
RNA聚合酶Ⅱ与启动子结合，启动
延伸过程 RNA聚合酶Ⅱ由全酶构型变为主酶构 型，并沿着模板链的3′→5′方向移动，并精确地按照 碱基互补原则，以三磷酸核苷酸（UTP、CTP、 GTP和ATP）为底物，在3′端逐个添加核苷酸，使 mRNA不断延伸；
基因具有自我复制（self-replication）的重要特性 复制发生在细胞分裂周期的S期，DNA双螺旋结
构解旋为两条单股的多核苷酸链，以DNA分子自身的 每一股单链为模板进行自我复制合成新的DNA分子。
DNA链的复制过程特点
互补性 半保留性 反向平行性 不对称性 不连续性
三、基因表达
断裂基因的结构
基因的分类
单一基因 基因家族 拟基因 串联重复基因
β珠蛋白基因家族和假基因
二、基因组的组成
单拷贝序列：在基因组中仅有单一拷贝或少数几
个拷贝，长度在800～1000bp之间，其中有些是编码 细胞中各种蛋白质和酶的结构基因，占到人类基因组 的大多数。
重复多拷贝序列：简单序列DNA
转录及其加工过程
翻译
mRNA携带遗传信息，作为合成蛋白质的模板； tRNA转运活化的氨基酸和识别mRNA分子上的遗
传密码； 核糖体是蛋白质合成的场所，把各种特定的氨基
酸分子连接成多肽链。
蛋白质合成通常分为三个阶段：起始、延长和终止
四、基因表达的控制
基因表达控制的特点是能在特定时间和特定细 胞中激活特定的基因，从而实现“预订”的有序的
绝大多数DNA分子的两条互补链围绕一“主轴”向右盘旋 形成双螺旋结构；
《人类基因》课件
基因治疗技术：基因编辑、 基因沉默、基因替代等
基因诊断与治疗的应用：癌 症、遗传病、罕见病等
基因诊断与治疗的挑战：伦 理、安全性、有效性等
基因疫苗的研究与应用
基因疫苗的概念：通过基因工程技术，将病原体的基因片段引入人体，激 发免疫反应，达到预防疾病的目的。
基因疫苗的研究进展：目前，基因疫苗的研究主要集中在艾滋病、流感、 乙肝等重大传染病上，取得了一定的成果。
利用：人类基因资源可以用于医学、生物学、遗传学等领域的研究和应用，为人类健康和社会 发展做出贡献。
人类基因资源的保护措施与政策法规
建立基因资源库：收集、保存和利用人类基因资源
制定基因资源保护法：明确基因资源的所有权、使用权和保护责任
加强基因资源管理：建立基因资源管理机构，制定管理规范和标准 加强国际合作：参与国际基因资源保护与利用合作，共同应对基因资源流 失和滥用问题
基因检测：通过基因检测了解个体 基因差异
基因编辑：通过基因编辑技术纠正 基因缺陷
Part Five
基因工程与生物技 术
基因工程的概念与技术基础
基因工程：通 过改变生物体 的遗传物质， 实现对生物体 的改造和优化
技术基础：分 子生物学、遗 传学、生物化
学等学科
基因工程的主 要技术：基因 克隆、基因表 达、基因编辑
基因组学的研究方法与应用
基因组测序：通过测序技术获取基因组序列信息
基因组分析：通过生物信息学方法分析基因组结构、功能、进化等
基因组编辑：通过基因编辑技术对基因组进行修改和优化 基因组应用：在医学、农业、环境等领域的应用，如疾病诊断、药物研发、 育种等
Part Four
基因与疾病
基因与常见疾病的关系基因组：一生物体所有遗传信息的总和基因组学研究方法：包括测序、基因克隆、基因表达分析等 人类基因组计划：旨在测定人类基因组的全部DNA序列，了解人类基 因的功能和调控机制
第二章人类基因组计划
2019/1/8
2
遗传图谱
转录图谱
0.7 cM 或 kb
人类基因组 计划的核心 内容： 四张图： 物理图 转录图
物理图谱
序列图谱
遗传图 序列图
100 kb STS map
2019/1/8
3
四、HGP核心内容
1、遗传图谱 （连锁图谱）
（1）概念：遗传图谱（genetic map）又称连锁图 谱(linkage map)，它是以具有遗传多态性的遗传 标记为“路标”，以遗传学距离为图距的基因组 图基因组计划启动时人类学研究已将1.6万个基因 确定了相对位置。 （ 2 ）图距单位： cM ，在减数分裂事件中两个位点 之间进行交换重组的百分率， 1% 的重组率称为 1cM。 （ 3 ）图谱意义：育种的字典、基因组测序的路标。
2019/1/8
12
（5）意义 可以了解基因的精确位置和功能；了解不 同时间不同基因的表达情况；了解不同组 织中基因的表达情况；了解正常情况与不 正常情况下基因的表达情况； 与遗传图谱、物理图谱、序列图谱一起成为 破译基因这部天书，了解生命的真谛的基 石。
2019/1/8
13
4、序列图谱（人类基因组计划的核心） 人类基因组的核苷酸序列图是分子水 平上最高层次，最详尽的物理图。测定总 长1m，由30亿个核苷酸组成的全序列。现 在的人类基因组来自一个“代表性人类个 体”（其所有权在法律上不属于任何供 体）。
>90%
20~30% 中度至高度重复序列
Coding DNA
Non-coding DNA
约60% 约40% 分散重复序列
16
2019/1/8
假基因
基因片段
内含子
第2章人类基因
翻译（translation）：是以mRNA为模板指导蛋白质 合成的过程。蛋白质合成是在细胞质内的核糖体上进 行的。
蛋白质翻译时mRNA携带遗传信息，作为合成蛋白质 的模板；tRNA转运活化的氨基酸和识别mRNA分子上 的遗传密码；核糖体是蛋白质合成的场所，把各种特 定的氨基酸分子连接成多肽链。蛋白质分子最终的空 间结构是由翻译后修饰所决定的。
基因的生物学特性
DNA分子中碱基对的排列顺序蕴藏着遗传信息， 决定了基因的基本功能和特性。基因复制与表 达构成了基因的主要功能。
遗传信息的储存单位
遗传密码：在DNA的脱氧核苷酸长链上，每三个相
邻的碱基序列构成一个三联体，每个三联体密码能编 码某种氨基酸，所以三联体（triplet）是遗传信息的 具体表现形式。因而三联体又称三联体密码（triplet code）、遗传密码（genetic code）或密码子 （codon）。
据复性的速度不同，又可分为简单序列DNA和中度重 复DNA。
重复多拷贝序列
简单序列DNA（simple-sequence DNA）或 卫星DNA：以小于200bp的小片段为单位串联 重复很多次，约占整个基因组的10％～15％， 大多数长度可达105bp，多位于染色体的异染 色质区。 在蔗糖或氯化铯密度梯度超速离心图谱上观察 到的位于染色体DNA主带旁边的小带DNA
基因表达包括两个步骤：①以DNA为模板转录合
成mRNA；②将遗传信息翻译成多肽链中相应的氨基 酸种类和序列
基因表达
转录（transcription）：是在RNA聚合酶的催化
下，以DNA的3′→5′单链（反编码链）为模板，按 照碱基互补配对原则（但RNA以U和DNA的A配对， 其余配对形式与复制时一致），以三磷酸核苷酸 （NTP）为原料合成RNA的过程。转录的最终产物是 mRNA、tRNA和rRNA等。
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医学遗传学
线粒体遗传病
mitochondrion( 线粒体)是细胞物质氧化的主要场所 和能量供给中心。其存在自己的遗传系统， 是动物细胞核外唯一含 DNA的细胞器，被 称为“人类第25号染色体”。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
第一节 线 粒 体 基 因 组
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
一、线粒体基因组的结构特征
人 mtDNA 是一个长 为 16,569 bp 的双链闭合 环状分子；外环含G较多， 称重链 (H 链 ) ，内环含 C 较多，称轻链(L链)。
四川医科大学医学生物学与遗传自由基对线粒体的损伤，在衰老的 发展过程中起促进作用。 与年龄相关的线粒体4977bp缺失在脑和肌肉呈 高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也 随年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚 集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。 此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。
一、线粒体基因组的结构特征
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
2、基因排列紧密
mtDNA没有内含子，排列紧密； mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完 整的终止密码，仅以T或TA结尾；
两条链都有编码功能；
具有基因重叠现象。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
一、线粒体基因组的结构特征
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
3、阈值效应
4、突变率高
5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离 的瓶颈现象
线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称 为遗传瓶颈。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传
母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿 又将其mtDNA传给下一代。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
同质性：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子 都是一致的。 异质性：同一细胞或同一组织中有两种或两种以 上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。
肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 MERRF综合征
80%～90%的患者的 mtDNA的tRNALys基因8344 bp A→G突变；小部分病人 是该基因的8356位存在 T→C突变。这些突变使 tRNA 结构改变，线粒体蛋 白质合成受阻，产生了一系 列 MERRF 特定的翻译产物， 除电子传导链中酶复合物 II 外，所有氧化磷酸化成分含 量都减少。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
（三）MELAS综合征
（四）MERRF综合征
（五）Kearns-Sayre 综合征
（六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
糖尿病
已发现与糖尿病相关的20余种线粒体基因突变
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
一、线粒体基因组的结构特征
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
Complex
Ⅰ
Subunits
41
Nuclear
34
mtDNA
7
Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
4 11 13 14 83
4 10 10 12 70
0
1 3
2 13
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
常见的突变方式为线粒体tRNA的点突变
最常见的突变位点为mtDNA中tRNA基因 3243bpA→G的突变。 伴 3243 bpA→G 突变的糖尿病患者呈不同程度的 杂质性，突变的mtDNA在32%~63%不等。 在糖尿病人群中，有2~4%带有ND1基因中 3316bpG→C的点突变。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
遗传密码和通用密码不完全相同
mtDNA的遗传密码有4种与核基因的“通用” 密码不同： ①UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码； ②多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子 编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四 个密码子编码； ③AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密 码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即 UAA，UAG，AGA，AGG。 tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达 48个密码子。
① 同突变型的数量有关 在异质性的细胞中，突变型和野生型的 比例决定了细胞是否能量短缺。
② 特定细胞或组织对能量的依赖程度
脑＞骨骼肌＞心＞肾＞肝
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
阈值效应
阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、
老化程度变化的影响，个体差异很大。
不同的 mtDNA 突变间阈值的大小是不同的，
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
3、阈值效应
突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组 织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少 数量称阈值。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
阈值效应
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
一、线粒体基因组突变类型
①mtDNA编码基因的点突变；通常为母系遗传 ②mtDNA的大片段缺失和重复； ③mtDNA数量的减少。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科 医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人 类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发 现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。
11778 G→A
二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
mtDNA12SrRNA基因1555位点A→G的突变与这类 耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变 导致机体对氨基糖甙类抗生素易感性升高。 AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的 结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生 素后才出现听力下降。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中 样发作综合征（MELAS）
80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因 3243位点有A→G。
一些少见的突变还可能出现在该基因的 3291、3271、3256和3252等位点。 这些突变改变了 tRNA leu 基因的结构，并使 该 tRNA 基因和 rRNA 基因下游紧密结合的转录 终止子失活，因此 MELAS 突变可能降低转录活 性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例。
如 tRNA 点突变的阈值为 90% ，而 mtDNA 大 片段缺失的阈值为60%。
细胞核的遗传背景也与阈值的大小有关。另外，
对一些突变的表型而言，要求100%的突变率， 但有时即使达到 100%的突变率也不一定产生 疾病表型 。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
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Leber遗传性视神经病(LHON)
11778 G→A 导致编 码NADH脱氢酶亚单位 4(ND4)中第340位的 Arg→His，从而影响线 粒体能量的产生。 大约 50% 的 LHON 病例由该位点突变引起。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
（三）MELAS综合征
（四）MERRF综合征
（五）Kearns-Sayre 综合征
Kearns-Sayre 综合征（KSS）又称为慢性进行性 眼外肌麻痹。
该病男女性均可累及，并不表现出特定的母系遗 传或核基因遗传方式。
mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程 有密切关系。
3、阈值效应
4、突变率高
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突变率高
mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。原因：
①mtDNA的特殊结构：
缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修 复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到 其基因组内的某一重要功能区域。 ②独特的复制方式：“D-环”复制。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 （四）MERRF综合征
MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。 是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。
有明显的母系遗传特点 。
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慢性进行性眼外肌麻痹（KSS）
mtDNA的结构改变，主要是大片段的缺失。 缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点 之间。 由于缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNA基因， 因此患者都有不同程度的mtDNA蛋白合成缺陷。 另外，有约 30% ～ 50% 的 KSS 患者缺失发生在 4977bp 区域，该缺失在 ATP 酶亚单位 8 和 ND5 基因 存在断裂点。
线粒体遗传病
mitochondrion( 线粒体)是细胞物质氧化的主要场所 和能量供给中心。其存在自己的遗传系统， 是动物细胞核外唯一含 DNA的细胞器，被 称为“人类第25号染色体”。
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1963年，Nass在鸡胚中发现线粒体中存在DNA
Schatz分离到完整的线粒体DNA 1981年，测定人mtDNA的DNA序列 1987年，Wallace提出mtDNA突变可引起疾病 1988年，首次报道mtDNA突变
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第一节 线 粒 体 基 因 组
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一、线粒体基因组的结构特征
人 mtDNA 是一个长 为 16,569 bp 的双链闭合 环状分子；外环含G较多， 称重链 (H 链 ) ，内环含 C 较多，称轻链(L链)。
四川医科大学医学生物学与遗传自由基对线粒体的损伤，在衰老的 发展过程中起促进作用。 与年龄相关的线粒体4977bp缺失在脑和肌肉呈 高水平聚集，多种导致线粒体病的碱基置换也 随年龄增加而出现聚集，这种突变线粒体的聚 集将导致与年龄相关的氧化磷酸化能力降低。 此外，呼吸链能力下降随着年龄增长而增加。
一、线粒体基因组的结构特征
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
2、基因排列紧密
mtDNA没有内含子，排列紧密； mtDNA上基因缺少非翻译区，很多基因没有完 整的终止密码，仅以T或TA结尾；
两条链都有编码功能；
具有基因重叠现象。
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一、线粒体基因组的结构特征
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
3、阈值效应
4、突变率高
5、mtDNA可以稳定地整合到核基因组中 6、mtDNA在有丝分裂和减数分裂期间复制分离 的瓶颈现象
线粒体数目从100000个锐减到少于100个的过程称 为遗传瓶颈。
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传
母亲将她的mtDNA传给她的所有子女，她的女儿 又将其mtDNA传给下一代。
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
同质性：同一细胞或同一组织中所有的mtDNA分子 都是一致的。 异质性：同一细胞或同一组织中有两种或两种以 上mtDNA共存，一种为野生型，另一种为突变型。
肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病 MERRF综合征
80%～90%的患者的 mtDNA的tRNALys基因8344 bp A→G突变；小部分病人 是该基因的8356位存在 T→C突变。这些突变使 tRNA 结构改变，线粒体蛋 白质合成受阻，产生了一系 列 MERRF 特定的翻译产物， 除电子传导链中酶复合物 II 外，所有氧化磷酸化成分含 量都减少。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
（三）MELAS综合征
（四）MERRF综合征
（五）Kearns-Sayre 综合征
（六）非胰岛素依赖性糖尿病（NIDDM）
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糖尿病
已发现与糖尿病相关的20余种线粒体基因突变
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一、线粒体基因组的结构特征
与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
Complex
Ⅰ
Subunits
41
Nuclear
34
mtDNA
7
Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ
4 11 13 14 83
4 10 10 12 70
0
1 3
2 13
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常见的突变方式为线粒体tRNA的点突变
最常见的突变位点为mtDNA中tRNA基因 3243bpA→G的突变。 伴 3243 bpA→G 突变的糖尿病患者呈不同程度的 杂质性，突变的mtDNA在32%~63%不等。 在糖尿病人群中，有2~4%带有ND1基因中 3316bpG→C的点突变。
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与核基因组相比，线粒体基因组具有以下几个 特点：
1、半自主性
2、基因排列紧密 3、遗传密码和通用密码不完全相同
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遗传密码和通用密码不完全相同
mtDNA的遗传密码有4种与核基因的“通用” 密码不同： ①UGA不是终止信号，而是色氨酸的密码； ②多肽内部的甲硫氨酸由AUG和AUA两个密码子 编码，起始甲硫氨酸由AUG，AUA，AUU和AUC四 个密码子编码； ③AGA，AGG不是精氨酸的密码子，而是终止密 码子，线粒体密码系统中有4个终止密码子，即 UAA，UAG，AGA，AGG。 tRNA兼用性也较强，仅用22个tRNA来识别多达 48个密码子。
① 同突变型的数量有关 在异质性的细胞中，突变型和野生型的 比例决定了细胞是否能量短缺。
② 特定细胞或组织对能量的依赖程度
脑＞骨骼肌＞心＞肾＞肝
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阈值效应
阈值是一个相对概念，易受突变类型、组织、
老化程度变化的影响，个体差异很大。
不同的 mtDNA 突变间阈值的大小是不同的，
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二、线粒体基因组的遗传特征
1、母系遗传 2、同质性与异质性
3、阈值效应
突变的mtDNA数量达到一定程度时，才引起某种组 织或器官的功能异常，这称为阈值效应。 能引起特定组织器官功能障碍的突变mtDNA的最少 数量称阈值。
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阈值效应
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一、线粒体基因组突变类型
①mtDNA编码基因的点突变；通常为母系遗传 ②mtDNA的大片段缺失和重复； ③mtDNA数量的减少。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
Leber遗传性视神经病（LHON）是以德国眼科 医师Theodor Leber的名字命名的。该病是人 类发现的第一种母系遗传的疾病，迄今尚未发 现有一个男性患者将此病传给后代的例子。 男女发病比例为4:1。
11778 G→A
二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
mtDNA12SrRNA基因1555位点A→G的突变与这类 耳聋有关，随后国内外的一些研究证实该突变 导致机体对氨基糖甙类抗生素易感性升高。 AAID的发生是遗传因素和环境因素共同作用的 结果。耳聋基因携带者仅在接触氨基甙类抗生 素后才出现听力下降。
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线粒体肌病脑病伴乳酸中毒及脑卒中 样发作综合征（MELAS）
80% MELAS病例mtDNA编码的tRNA基因 3243位点有A→G。
一些少见的突变还可能出现在该基因的 3291、3271、3256和3252等位点。 这些突变改变了 tRNA leu 基因的结构，并使 该 tRNA 基因和 rRNA 基因下游紧密结合的转录 终止子失活，因此 MELAS 突变可能降低转录活 性并改变线粒体rRNA和mRNA转录的比例。
如 tRNA 点突变的阈值为 90% ，而 mtDNA 大 片段缺失的阈值为60%。
细胞核的遗传背景也与阈值的大小有关。另外，
对一些突变的表型而言，要求100%的突变率， 但有时即使达到 100%的突变率也不一定产生 疾病表型 。
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1、母系遗传 2、同质性与异质性
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Leber遗传性视神经病(LHON)
11778 G→A 导致编 码NADH脱氢酶亚单位 4(ND4)中第340位的 Arg→His，从而影响线 粒体能量的产生。 大约 50% 的 LHON 病例由该位点突变引起。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病
（二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋
（三）MELAS综合征
（四）MERRF综合征
（五）Kearns-Sayre 综合征
Kearns-Sayre 综合征（KSS）又称为慢性进行性 眼外肌麻痹。
该病男女性均可累及，并不表现出特定的母系遗 传或核基因遗传方式。
mtDNA突变与细胞死亡进程的调控及衰老的进程 有密切关系。
3、阈值效应
4、突变率高
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突变率高
mtDNA的突变率比核DNA高10-20倍。原因：
①mtDNA的特殊结构：
缺乏组蛋白和其他DNA结合蛋白的保护；无损伤修 复系统；没有内含子，任何突变都可能会影响到 其基因组内的某一重要功能区域。 ②独特的复制方式：“D-环”复制。
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二、常见线粒体遗传病
（一）Leber遗传性视神经病 （二）mtDNA突变与氨基糖甙类抗生素致聋 （三）MELAS综合征 （四）MERRF综合征
MERRF综合征又称为肌阵挛性癫痫伴碎红纤维病。 是一种罕见的中枢神经系统及骨骼肌疾病。
有明显的母系遗传特点 。
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
四川医科大学医学生物学与遗传学教研室
慢性进行性眼外肌麻痹（KSS）
mtDNA的结构改变，主要是大片段的缺失。 缺失大多发生在重链与轻链的两个复制起始点 之间。 由于缺失丢掉了许多基因，尤其是tRNA基因， 因此患者都有不同程度的mtDNA蛋白合成缺陷。 另外，有约 30% ～ 50% 的 KSS 患者缺失发生在 4977bp 区域，该缺失在 ATP 酶亚单位 8 和 ND5 基因 存在断裂点。