人类基因组计划.doc
人类基因组计划（HumanGenomeProject）
⼈类基因组计划（HumanGenomeProject）⼈类基因组计划（Human Genome Project,HGP）1．什么是⼈类基因组计划：⼈类基因组计划是由美国能源部和NIH联合做出的，⾃1990年开始，争取在15年内完成的⽬标。
即：鉴定⼈体DNA估计约8万个基因，测序构成⼈DNA的30亿个碱基，贮存这些信息于databases(数据库)并发展data analysis的⼯具。
（1）实际包括两部分⼯作，⼀是mapping，⼀是sequencing，故先前叫做“Mapping and Sequencing the human genome”.⽽Mapping⼜分为遗传连锁图谱和物理图谱。
（2）HGP是第⼀个庞⼤的科学事业，会引起⼀些由此计划暴发出来的伦理、法律、社会学上的诸多争论。
（DOE熟悉⼤科学模式；⽣物学家习惯⼩科学模式，应完美结合。
该计划会引发出许多商业和法律，社会学和论理学⽅⾯的问题。
）（3）为了有助于这些⽬标的实现，还要研究⼀些⾮⼈⽣物体的遗传图谱。
（包括E.coli、酵母、秀丽隐杆线⾍、果蝇、实验⽤⼩⿏等模式⽣物。
）（4）在植物⽅⾯，美国农业部集中研究⽟⽶和南芥菜（Arabidopsis）基因组，我国科学家提出了⽔稻基因组计划。
2．背景：早在1984年Utah州Alta城的专业会议（DOE环境与健康研究办公室，OHER 和国际环境诱变剂和致癌物防护委员会，ICPEMC协办）。
开始讨论HG DNA全序列测定的前景。
1985年5⽉由Sinsheimer组织专门会议提出测定HG全序的动议。
DOE为何操办：（1）DOE承担低⽔平辐射和其它环境因素引起的遗传性损伤的监测，即需要在108bp的DNA中检测出⼀个碱基的改变，此项任务与HG全序列测定有关并且任务同等艰巨；（2）DOE已在两个国家实验室对复杂基因开展了⼯作，即1988年的国家基因⽂库计划（NG Library Project），在Laurence Livermore国家实验室（LLNL）中纯化单种染⾊体并构建单个染⾊体⽂库。
人类基因组计划-文档资料
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转录图谱
在识别基因组所包含的蛋白质编码序列的基础上 绘制的结合有关基因序列、位置及表达模式等信
息的图谱。
在人类基因组中鉴别出占具2%~5%长度的全部基因
的位置、结构与功能，最主要的方法是通过基因
的表达产物mRNA反追到染色体的位置。
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终极目标
阐明人类基因组全部DNA序列； 识别基因； 建立储存这些信息的数据库； 开发数据分析工具； 研究HGP实施所带来的伦理、法律和社会问题。
我国人类基因组研究工作的进展
我国已建立了多民族人群的DNA样品库，并与世界 其他人群进行了比较。 疾病基因的研究也取得了可喜的进展，克隆了遗传 性高频耳聋的致病基因，定位了若干单基因疾病的 染色体位点。 在白血病和某些实体肿瘤相关基因的结构，功能研 究方面也取得重大突破，已获得EST(表达序列标 签)10多万条，克隆了1000条以上新基因的全长 cDNA。
人类基因组计划（HGP）
概况
人类基因组计划于20世纪80年代提出，由国际合作 组织包括有美、英、日、中、德、法等国参加进行 了人体基因作图，测定人体23对染色体由3×109核 苷酸组成的全部DNA序列，于2000年完成了人类基 因组“工作框架图”。2019年公布了人类基因组图 谱及初步分析结果。 其研究内容还包括创建计算机分析管理系统，检验 相关的伦理、法律及社会问题，进而通过转录物组 学和蛋白质组学等相关技术对基因表达谱、基因突 变进行分析，可获得与疾病相关基因的信息。 人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划 并称为三大科学计划。
学图（即染色体的区、带、亚带，或以染色体长度的百分率定标 记），最终在分子水平上与序列图的统一。
人类基因组计划
人类基因组计划人类基因组计划是一个旨在寻找并阐明人类基因组的国际项目。
该项目始于1990年，并于2003年完成。
人类基因组计划的目的是确定人类基因组的完整序列，并了解基因如何运作。
这个项目为我们展开了人类基因组的全貌，为分子生物学、生物技术和生物医学研究开辟了新的方向。
本文将介绍人类基因组计划的历史、目标、方法和成果，并探讨人类基因组计划的重要性和挑战。
同时，我们还将探讨人类基因组研究带来的伦理和社会问题，以及我们需要如何处理这些问题。
人类基因组计划概览人类基因组计划（Human Genome Project，HGP）是一个国际性的研究计划，旨在寻找和研究人类基因组的详细信息。
该计划于1990年启动，并于2003年完成。
这项计划是由美国国家卫生研究院和英国科学与技术研究委员会领导的国际合作项目。
此后，许多国家和地区都参与了这个项目。
人类基因组计划的主要目标是确定人类基因组的完整序列，并了解这些基因如何运作。
人类基因组是一个由约30亿个DNA碱基对组成的复杂系统，它决定了人类的遗传性状，包括身高、体重、肤色、眼睛颜色和疾病易感性等。
人类基因组研究的主要任务是确定这些基因的序列，并研究它们的功能和相互关系。
人类基因组计划的成果包括以下几个方面：1. 确定了人类基因组的完整序列。
人类基因组的完整序列包括所有的DNA碱基对和基因，这些信息被保存在一个名为“基因组数据库”的公共数据库中。
这个数据库是一个全球资源，研究者可以在其中查找和分享基因组信息。
2. 阐明了人类基因组的结构和功能。
人类基因组的结构和功能非常复杂，研究人员需要通过对基因组的全貌进行深入研究，才能了解其细节。
人类基因组计划的成果使研究人员能够更好地理解基因组的结构和功能。
3. 探索了人类基因组与疾病之间的关系。
人类基因组计划的成果使研究人员可以更好地理解基因和遗传性疾病之间的关系。
研究人员可以通过比较不同人类基因组的序列和基因型来确定遗传性疾病的特定变异。
人类基因组计划
人类基因组计划人类基因组计划(human genome project, HGP)是由美国科学家于1985年率先提出，于1990年正式启动的。
美国、英国、法兰西共和国、德意志联邦共和国、日本和我国科学家共同参与了这一预算达30亿美元的人类基因组计划。
按照这个计划的设想，在2005年，要把人体内约10万个基因的密码全部解开，同时绘制出人类基因的谱图。
换句话说，就是要揭开组成人体4万个基因的30亿个碱基对的秘密。
人类基因组计划与曼哈顿原子弹计划和阿波罗计划并称为三大科学计划。
人类基因组DNA草图view/22966.htm目的：为什么选择人类的基因组进行研究？因为人类是在“进化”历程上最高级的生物，对它的研究有助于认识自身、掌握生老病死规律、疾病的诊断和治疗、了解生命的起源。
测出人类基因组DNA的30亿个碱基对的序列，发现所有人类基因，找出它们在染色体上的位置，破译人类全部遗传信息。
在人类基因组计划中，还包括对五种生物基因组的研究：大肠杆菌、酵母、线虫、果蝇和小鼠，称之为人类的五种“模式生物”。
HGP的目的是解码生命、了解生命的起源、了解生命体生长发育的规律、认识种属之间和个体之间存在差异的起因、认识疾病产生的机制以及长寿与衰老等生命现象、为疾病的诊治提供科学依据诞生与启动：人类基因组计划（Human genome project）由美国于1987年启动，我国于1999年9月积极参加到这项研究计划中的，承担其中1%的任务，即人类3号染色体短臂上约3000万个碱基对的测序任务。
我国因此成为参加这项研究计划的唯一的发展中国家。
2000年6月26日人类基因组工作草图完成。
由于人类基因测序和基因专利可能会带来巨大的商业价值，各国政府和一些企业都在积极地投入该项研究，如1997年AMGE公司转让了一个与中枢神经疾病有关的基因而获利3.92亿美元。
原理：所有生物性状和疾病都是由结构或功能蛋白质决定的，而已知的所有蛋白质都是由mRNA编码的，这样可以把mRNA通过反转录酶合成cDNA或称作EST的部分的cDNA片段，也可根据mRNA的信息人工合成cDNA或cDNA片段，然后，再用这种稳定的cDNA或EST作为“探针”进行分子杂交，鉴别出与转录有关的基因。
人类基因组计划
人类基因组计划人类基因组计划一、人类基因组计划产生的背景最早提出HGP这一设想的是美国生物学家,诺贝尔奖得主杜比柯(Dulbecco)。
他在1986年3月7日出版的《Science》杂志上发表了一篇题为“肿瘤研究的一个转折点:人类基因组的全序列分析”的短文,提出包括癌症在内的人类疾病的发生都与基因直接或间接有关,呼吁科学家们联合起来,从整体上研究和分析人类的基因组序列。
1988年这一呼吁得到了美国一些著名科学家组成的专家委员会的一致支持。
1990年美国国会批准了这一项目,并决定由美国国立卫生研究院(NIH)和能源部(DOE)组织实施。
计划耗资30亿美元,历时15年(1990-2005)完成整个研究计划,得到基因组全序列的“完全图”。
该项研究无论就研究规模、所费财力和社会影响,都可与曼哈顿原子弹计划、阿波罗登月计划相提并论而且成为包括中国在内的多国合作项目。
二、人类基因组计划的任务人以基因的相似性而成为人类。
人类基因组指的是人类的体细胞(2n)中一套染色体上的全部DNA序列的总和,含有有机体生、长、病、老、死的全部遗传信息。
估计由30亿核苷酸对或碱基对(即3×109bp)组成,其中大约有10万个编码蛋白质的基因。
HGP的主要任务是非常精确地对含有30亿个bp的整个人的基因组进行排序。
但是3×109bp 这本书的“读出”,并不是HGP的终极目标。
最终任务是破译人体遗传物质DNA上碱基对的生物学含义,即其编码或调控区顺序的功能以及与致病有关的变异等都要弄清楚,所以这本天书还要“读通”和“读懂”。
三、人类基因组计划的研究进展2000年6月26日,6国政府和科学家分别宣布人类基因组的工作草图绘制成功。
此工作草图已经能够覆盖人类基因组序列的97%,已测序列的总长度超过180亿核苷酸,差不多已把整个人类基因组测定了六次。
组装好的没有“空洞”(由于技术原因尚未测序的DNA段落)的连续片断的平均长度为2万核苷酸左右,工作草图的50%以上序列已接近最终的“完成图”的质量要求,20%的顺序已达成到“完成图”的标准。
Human genome project 人类基因组计划
第三代分子标记: 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphism，SNP）
(二) Physical Maps
Gene distances measured in numbers of base pairs – Based on direct analysis of DNA
自然科学基金委）；
1996年，人类重大疾病相关基因的定位、克隆、 结构与 功能研究（国家自然科学基金委）；
• 中国HGP研究机构： 以强伯勤为主任的中国人类基因组北方中心(北京协和医 科大学)； 以陈竺为主任的中国人类基因组南方中心(上海瑞金医院； 1999年7月，以杨焕明为主任的中科院遗传所人类基因组 研究中心(北京)，在国际人类基因组组织注册。 • 承担任务：申请承担其中1%的测序任务，即第3号染色体 上的3000万个碱基对；2000年，成立以杨焕明为主任的杭 州华大基因研究中心(杭州)。
有了更准确的了解。
• 目前的研究结果显示，人类基因组有19599个 已经获得确定的蛋白编码基因，另外还有 2188段可能为蛋白编码基因的DNA序列。人 类基因重复片段高达5.3％，覆盖了5.3％的人 类基因组。 • IHGSC所完成的测序工作不仅完整而且精确。 该基因组序列的资料已于2003年4月被载入免 费公用数据库。
变异的；按照孟德尔的规律遗传 微卫星DNA (microsatellite DNA): 又称短串联重复(STR， short tandem repeats)，重复单元2-8bp，通常重复10-60次.
重复次数在人群中是高度变异的；按照孟德尔的规律遗传
CTAGCTTATATATATATATATATATATATAAGCTTGC
人类基因组计划
人类基因组计划Human Genome ProjectHGP第一节人类基因组计划的概述一、人类基因组计划的由来在人类刚刚进入２１世纪的时候，回顾过去一百年中所取得的辉煌成就，最激动人心的伟大创举之一就是和“曼哈顿原子弹计划”、“人类登月计划”一起被誉为本世纪科学史上三个里程碑的“人类基因组计划Human Genome Project HGP”。
这一人类历史上最伟大的工程从讨论到实施经历了十几年的时间。
1984 年在美国Alta Utah 召开的专业会议上，一些科学家已开始讨论对人类基因组ＤＮＡ进行全序列分析的前景。
1985 年 5 月，在美国加州的Santa Cruz 由Robert Sinsheimer组织的专门会议上，提出了舛ㄈ嘶 蜃槿 承虻亩 ? 1986 年，美国生物学家、诺贝尔奖获得者Renato Dulbecco 在“Science”上发表短文首次提出人类基因组计划的设想，并建议组织国家级和国际级的项目来进行这方面的研究。
1986 年3 月，美国能源部在召开的一次专门会议上，正式提出实施测定人类基因组全顺序的计划。
1988 年 4 月，国际人类基因组织（HUGO）成立。
1988 年10 月美国能源部和美国国立卫生研究院达成协议，共同管理和实施这一计划。
1990 年10 月由美国国会批准正式启动ＨＧＰ研究，随后法国、英国、意大利、德国、日本等也相继宣布开始各自的ＨＧＰ研究。
中国于1987 年在“863 计划”中开始设立人类基因组研究课题。
二、人类基因组计划的目标人类基因组计划是一项国际性的研究计划。
它的目标是通过以美国为主的全球性的国际合作，在大约15 年的时间里完成人类24 条染色体的基因组作图和DNA 全长序列分析，进行基因的鉴定和功能分析。
人类基因组计划的“科学产品”将是一个人类遗传信息数据库，将是一本指导人类进化的“说明书”。
人类基因组计划的最终目标就是确定人类基因组所携带的全部遗传信息，并确定、阐明和记录组成的人类基因组的全部DNA 序列。
人类基因组计划
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后基因组时代（延伸计划）
•人类基因组多样性研究计划（Human Genome Diversity Project）：对不同人种、民族、人群的基因组进行研究和比 较。这一计划将为疾病监测、人类的进化研究和人类学研究 提供重要信息。 •国际千人基因组计划：2008年1月，由英国桑格研究所、中 国华大基因和美国国立人类基因组研究所联合启动，拟测定 世界各地包括所有人种至少1000个人类个体的全基因组序列， 绘制迄今为止最详尽、最有医学应用价值的人类基因组遗传 多态性图谱，以期更快地锁定与疾病相关的基因变异位点， 更快地开发常见疾病的预防、诊断和治疗新策略
2021/10/10
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后基因组时代（延伸计划）
•人类元基因组计划：对人体内所用共生菌群的基因组进行 序列测定，并研究与人体发育和健康相关基因的功能。 •国际人类基因组单体型图计划（简称HapMap计划20022005）：目标是构建人类DNA序列中多态位点的常见模式。 由于每个个体（除了孪生子和克隆动物）的基因组都有独特 之处，因此有必要对个体之间的差异在基因组上进行定位。 其完成将为研究人员确定对人类健康和疾病以及对药物和环 境反应有影响的相关基因提供关键信息。
杜尔贝科（1914～2012 ) Renato Dulbecco 美国病毒学家 伦敦帝国癌症研究基金实验室
2021/10/10
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•1986年，美国能源部(DOE)，正式提出实施测定人
类基因组全序列的计划
•1987年初，美国能源部和国立卫生研究院为HGP
下拨了启动经费约550万美元（全年1.66亿美元）
（四）基因图谱（gene map）
• 通过测定基因的表达产物mRNA并且反追踪到DNA链上，从而得到包含 蛋白质编码序列（外显子）的片段在染色体上的位置并结合有关基因序列、 位置及表达模式等信息绘制的图谱。
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【篇一】人类基因组计划随着人类基因组计划的完成随着人类基因组计划的完成，人类对自身遗传信息的了解和掌握有了前所未有的进步。
与此同时，分子水平的基因检测技术平台不断发展和完善，使得基因检测技术得到了迅猛发展，基因检测效率不断提高。
从最初第一代以Sanger 测序为代表的直接检测技术和以连锁分析为代表的间接测序技术，到2005 年，以Illumina 公司的Solexa技术和ABI 公司的SOLiD 技术为标志的新一代测序(next-generation sequencing，NGS) 的相继出现，测序效率明显提升，时间明显缩短，费用明显降低，基因检测手段有了革命性的变化。
其技术正向着大规模、工业化的方向发展，极大地提高了基因检测的检出率，并扩展了疾病在基因水平的研究范围。
2009 年3 月，约翰霍普金斯大学的研究人员在《Science》杂志上发表了通过NGS外显子测序技术，发现了一个新的遗传性胰腺癌的致病基因PALB2，标志着NGS 测序技术成功应用于致病基因的鉴定研究。
同年，《Nature》发表了采用NGS 技术发现罕见弗里曼谢尔登综合征MYH3 致病基因突变和《Nat Genet》发表了遗传疾病米勒综合征致病基因。
此后，通过NGS 技术，与遗传相关的致病基因不断被发现，NGS 技术已成为里程碑式的进步。
2010 年，《Science》杂志将这一技术评选为当年“十大科学进展”。
近两年，基因检测成为临床诊断和科学研究的热点，得到了突飞猛进和日新月异的发展，越来越多的临床和科研成果不断涌现出来。
同时，基因检测已经从单一的遗传疾病专业范畴扩展到复杂疾病和个体化应用更加广阔的领域，其临床检测范围包括高危疾病的新生儿筛查、遗传疾病的诊断和基因携带的检测以及基因药物检测用于指导个体化用药剂量、选择和药物反应等诸多方面的研究。
目前，基因检测在临床诊断和医学研究的应用正越来越受到医生的普遍重视和引起研究人员的极大的兴趣。
本文介绍了几种DNA 水平基因检测常见的方法，比较其优缺点和在临床诊断和科学研究中的应用，对指导研究生和临床医生课外学习，推进临床科研工作和提升科研教学水平有着指导意义。
1、第一代测序1 Sanger 测序采用的是直接测序法。
1977年，Frederick Sanger 等发明了双脱氧链末端终止法，这一技术随后成为最为常用的基因测序技术。
2001 年，Allan Maxam 和Walter Gibert 发明了Sanger 测序法，并在此后的10 年里成为基因检测的金标准。
其基本原理即双脱氧核苷三磷酸(dideoxyribonucleoside triphosphate，ddNTP) 缺乏PCR 延伸所需的3'-OH，因此每当DNA 链加入分子ddNTP，延伸便终止。
每一次DNA 测序是由4个独立的反应组成，将模板、引物和4 种含有不同的放射性同位素标记的核苷酸的ddNTP 分别与DNA 聚合酶混合形成长短不一的片段，大量起始点相同、终止点不同的DNA 片段存在于反应体系中，具有单个碱基差别的DNA 序列可以被聚丙烯酰胺变性凝胶电泳分离出来，得到放射性同位素自显影条带。
依据电泳条带读取DNA 双链的碱基序列。
人类基因组的测序正是基于该技术完成的。
Sanger 测序这种直接测序方法具有高度的准确性和简单、快捷等特点。
目前，依然对于一些临床上小样本遗传疾病基因的鉴定具有很高的实用价值。
例如，临床上采用Sanger 直接测序FGFR 2 基因证实单基因Apert 综合征和直接测序TCOF1 基因可以检出多达90% 的与Treacher Collins 综合征相关的突变。
值得注意的是，Sanger 测序是针对已知致病基因的突变位点设计引物，进行PCR 直接扩增测序。
单个突变点的扩增包括该位点在内的外显子片段即可，不必将该点所在基因的全部外显子都扩增。
因此，应明确定位要扩增的位点所在的基因外显子和该点的具体位置，设计包括该点在内的上下游150 ~ 200 bp 的外显子片段引物。
此外，尽管有NGS 的出现，但Sanger 测序对于有致病基因位点明确并且数量有限的单基因遗传疾病的致病基因的检测是非常经济和高效的。
到目前为止，Sanger 测序仍然是作为基因检测的金标准，也是NGS 基因检测后进行家系内和正常对照组验证的主要手段。
值得注意的是，Sanger 测序目的是寻找与疾病有关的特定的基因突变。
对于没有明确候选基因或候选基因数量较多的大样本病例筛查是难以完成的，此类测序研究还要依靠具有高通量测序能力的NGS。
虽然Sanger 测序具有高度的分析准确性，但其准确性还取决于测序仪器以及测序条件的设定。
另外，Sanger测序不能检测出大片段缺失或拷贝数变异等基因突变的类型，因此对于一些与此相关的遗传性疾病还不能做出基因学诊断。
2 连锁分析采用的是间接测序法。
在NGS 出现之前，国际通用的疾病基因定位克隆策略是建立在大规模全基因扫描和连锁分析基础上的位置候选基因克隆。
人类的染色体成对出现，一条来自父亲，一条来自母亲，每一对染色体在同样的位置上拥有相同的基因，但是其序列并不完全相同，被称为父系和母系等位基因。
遗传标记是指在人群中表现出多态现象的DNA 序列，可追踪染色体、染色体某一节段或某个基因座在家系中传递的任何一种遗传特性。
它存在于每一个人，但大小和序列有差别，具有可遗传性和可识别性。
目前采用第二代遗传标记，即重复序列多态性，特别是短串联重复序列，又称微卫星标记。
连锁分析是以连锁这种遗传现象为基础，研究致病基因与遗传性标记之间关系的方法。
如果控制某一表型性状的基因附近存在遗传标记，那么利用某个遗传标记与某个拟定位的基因之间是否存在连锁关系，以及连锁的紧密程度就能将该基因定位到染色体某一位置上。
1986 年Morton 等提出优势对数记分法(log odds score method，LOD)，主要检测两基因以某一重组率连锁时的似然性。
LOD 值为正，支持连锁;LOD 值为负，则否定连锁。
通过计算家系中的微卫星标记与致病位点之间的LOD 值，可以初步估算二者间的遗传距离及连锁程度，从而确定该基因在染色体上的粗略位置。
然后利用该区域的染色体基因图谱，分析定位区域内所有基因的功能与表达，选择合适的候选基因进行突变检测，最终将致病基因定位或克隆。
然而，采用连锁分析进行基因检测存在很大的局限性。
不但所需遗传样本量较大，一般要求提供三代及以上遗传家系患者血样，而且数据量大、处理复杂、产出速度较慢、定位不够精确( 一般只能定位在染色体某一区间)，这就使得研究工作繁重和定位基因的时间周期特别长。
目前，连锁分析采用的单核苷酸多肽性和短串联重复序列还在使用，但经典的间接测序方法，如单链构象多肽性、变性梯度凝胶电泳和异源双链分析在美国已被淘汰，而在发展中国家作为研究手段还在有限使用。
2、新一代测序(NGS)主要包括全基因组重测序(whole-genomesequencing，WGS)、全外显子组测序(whole-exomesequencing，WES) 和目标区域测序(Targeted regionssequencing，TRS)，它们同属于新一代测序技术。
总体而言，NGS 技术具有通量大、时间短、精确度高和信息量丰富等优点，使得遗传学者可以在短时间内对感兴趣的基因进行精确定位。
但这些不同的测序技术在测序范围、数据分析量以及测序费用和时间等方面又有很大差别，如果选择适合的方法，对于临床诊断和科学研究将起到事半功倍的作用。
1 目标区域测序目前常用的是基因芯片技术。
其测序原理是基于DNA 杂交原理，利用目标基因组区域定制的探针与基因组DNA 进行芯片杂交或溶液杂交，将目标基因区域DNA 富集，再通过NGS 技术进行测序。
其测序过程是通过把数以万计的cDNA 或寡聚核苷酸置于芯片上制成列阵，将芯片上固定好的已知序列的核苷酸探针与溶液中含有荧光标记的相应核酸序列进行互补配对，根据测序仪所显示强荧光的位置和强度，获取每组点阵列信息，再利用生物信息学算法确定目的靶核苷酸的序列组成。
测序所选定的目标区域可以是连续的DNA 序列，也可以是分布在同一个染色体不同区域或不同染色体上的片段。
目标区域测序技术，对于以往通过连锁分析将基因突变锁定在染色体某一片段区域内，但无法找出突变是一个非常好的进一步检测手段。
2010 年，Nicholas等使用基因分型芯片联合连锁分析技术，成功发现头小畸形的新基因WDR62，文章发表在《NatGenet》杂志。
类似的研究在家族性胰腺癌中确定8 个候选变异位点和在家族性渗出性玻璃体视网膜病变发现易感基因TSPAN12。
基因芯片测序技术可以将经过连锁分析锁定了目标范围或经过全基因组筛选的特定基因或区域进行更深一层的研究，是解决连锁分析无法发现致病基因的有效手段。
基因芯片技术对于已知基因突变的筛查具有明显优势，可以快速、全面地检测出目标基因突变。
同时，由于目标区域受到了限制，测序范围大幅度减少，测序时间和费用相应降低。
但基因芯片检测所需要的DNA 的量要大，由于已提取的DNA 存在降解的风险，用于基因芯片研究的血标本最好是冰冻的全血，这样可以使用于检测DNA 的量有充分保证。
2 全外显子组测序(WES) 外显子组是单个个体的基因组DNA 上所有蛋白质编码序列的总合。
人类外显子组序列约占人类全部基因组序列的1%，但大约包含85% 的致病突变。
WES 是利用序列捕获技术将全外显子区域DNA 捕捉并富集后进行高通量测序的基因分析方法。
采用的技术平台主要是罗氏公司的SeqCap EZ 全外显子捕获系统，Illumina 公司的Solexa 技术和Agilent 公司的SureSelect 外显子靶向序列富集系统。
其捕获的目标区在34 ~ 62 M 之间，不仅包括编码区同时也加入了部分非编码区。
NGS 的测序过程主要包括DNA 测序文库的制备、锚定桥接、PCR 扩增、单碱基延伸测序和数据分析。
研究者根据测序仪捕获到在测序过程中掺入有不同荧光标记碱基片段，经计算机将荧光信号转化成不同颜色的测序峰图和碱基序列。
基因测序结果与NCBI的SNP数据库、千人基因组数据库等国际权威数据库比对，最终确定是否为突变基因。
自NGS 技术问世以来，利用WES 在临床疾病致病基因的鉴定研究中取得前所未有的成果。
这些成果不仅集中在单基因遗传疾病，还在多基因影响的复杂疾病中获得大量相关基因的发现。
在单基因遗传性疾病中，如视网膜色素变性、终端骨发育不良等发现新基因或已知基因新突变。
在一些罕见的疾病中，如Kabuki 综合征、家族性混合型低脂血症和脊髓小脑共济失调症等疾病中发现新的致病基因。
同时，在小细胞肺癌、慢性淋巴细胞性白血病等肿瘤研究和诸如肥胖症、脑皮质发育不良等复杂疾病的研究中也取得丰硕成果。