肾损伤早期标志物
急性肾损伤早期生物学标志物的研究现状
综㊀㊀述急性肾损伤早期生物学标志物的研究现状周收平，王昌兵综述，顾㊀恒审校㊀㊀［摘要］㊀急性肾损伤（ＡＫＩ）是由各种原因引起的短时间内肾功能急剧下降而出现的临床综合征，其概念是由急性肾衰竭（ＡＲＦ）演变而来㊂由于ＡＫＩ的诊断标准缺乏特异性和敏感性，所以，许多新型的ＡＫＩ早期标志物引起研究者的重视，如中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ＮＧＡＬ）㊁肾损伤因子１（ＫＩＭ⁃１）㊁白细胞介素⁃１８（ＩＬ⁃１８）㊁肝型脂肪酸结合蛋白（Ｌ⁃ＦＡＢＰ）等㊂文章就几种标志物的生物学功能㊁研究现状及应用前景进行综述㊂㊀㊀［关键词］㊀急性肾损伤；生物学标志物；诊断㊀㊀［中图分类号］㊀Ｒ６９２㊀㊀㊀［文献标志码］㊀Ａ㊀㊀㊀［文章编号］㊀１６７２⁃２７１Ｘ（２０１８）０２⁃０１６８⁃０４㊀㊀［ＤＯＩ］㊀１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７２⁃２７１Ｘ．２０１８．０２．０１４㊀㊀作者单位：２３３０００蚌埠，蚌埠医学院附属解放军第一二三医院（非直属）泌尿外科（周收平㊁王昌兵㊁顾㊀恒）通信作者：顾㊀恒，Ｅ⁃ｍａｉｌ：ｌａｏｅｒｇｕ＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ０㊀引㊀㊀言急性肾损伤（ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）的诊断标准为肾功能在４８ｈ内突然减退，血清肌酐绝对值升高ȡ０．３ｍｇ／ｄＬ（２６．５μｍｏｌ／Ｌ），或７ｄ内血肌酐增至ȡ１．５倍基础值，或尿量＜０．５ｍＬ／（ｋｇ㊃ｈ），持续时间＞６ｈ［１⁃２］㊂ＡＫＩ在临床中具有发病率高㊁死亡率高和预后差等特点，据统计，ＡＫＩ的发病率高达５ɢ，住院患者中约５％可发生ＡＫＩ，ＩＣＵ患者死于ＡＫＩ达到５０％ ８０％，其中，重症患者预后往往较差，需要进行肾替代疗法治疗，而且容易进展为慢性肾病甚至终末期肾病［３⁃４］㊂由于传统的ＡＫＩ诊断指标缺乏特异性和敏感性，且易受到年龄㊁种族㊁药物等因素的影响，因此需要寻求更好的标志物来指导临床的诊治㊂现就几种标志物以不同的标准分类介绍如下㊂１㊀蛋白类标志物１．１㊀反映肾小管和集合管损伤的标志物１．１．１㊀中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ｎｅｕ⁃ｔｒｏｐｈｉｌｇｅｌａｔｉｎａｓｅａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ），属于ｌｉｐｏｃａｌｉｎ家族，是一种相对分子质量为２５０００的蛋白质㊂正常情况下，ＮＧＡＬ在人体组织中浓度极低，在肾，主要分布于肾近曲小管上皮细胞中［５］㊂有研究表明，在肾受到炎症㊁缺血及肾毒物等因素刺激时，血液或尿液中的浓度会极度上升㊂Ｎｉｃｋｏｌａｓ等［６］在一项前瞻性研究中纳入１６３５名住院患者，检测尿液中ＮＧＡＬ㊁肾损伤因子１（ｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅ⁃ｃｕｌｅ⁃１，ＫＩＭ⁃１）㊁肝型脂肪酸结合蛋白（ｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ，Ｌ⁃ＦＡＢＰ）㊁白细胞介素⁃１８（ｉｎ⁃ｔｅｒｌｅｕｋｉｎ１８，ＩＬ⁃１８）㊁胱抑素Ｃ（ｃｙｓｔａｔｉｎＣ）的浓度来预测ＡＫＩ的发生，结果表明ＮＧＡＬ诊断ＡＫＩ的价值最高，当截断值１０４ｎｇ／ｍＬ时，其特异性和敏感性分别为０．８１和０．６８，且肾损伤程度越重，ＮＧＡＬ的浓度就越高㊂Ｃｒｕｚ等［７］在对ＩＣＵ３０１例患者的研究当中，证实ＮＧＡＬ能够早期预测ＡＫＩ，且其浓度与ＡＫＩ损伤程度相关㊂唐荣等［８］研究发现，ＮＧＡＬ在儿童心脏术后早期预测ＡＫＩ中，尿ＮＧＡＬ２ｈ㊁６ｈ明显升高，明显早于血肌酐，且单独预测术后ＡＫＩ发生的ＡＵＣ分别为０．９０８和０．９２８，２ｈ预测ＡＫＩ的敏感性和特异性分别是０．８５４和０．７９０，６ｈ预测ＡＫＩ的敏感性和特异性分别是０．７６９和０．８４３㊂１．１．２㊀ＫＩＭ⁃１㊀ＫＩＭ⁃１是一种新型的Ⅰ型跨膜蛋白，正常情况下在人体中极低微表达，在缺血或肾毒性肾损伤时，高表达于近曲小管上皮细胞中㊂石艳等［９］在一项大鼠单侧输尿管结扎致ＡＫＩ的研究中发现，在血肌酐㊁尿素氮等指标均无明显变化时，尿液中的ＫＩＭ⁃１已经明显升高，并且呈时间依赖性㊂Ｓａｂｂｉｓｅｔｔｉ等［１０］研究表明，血液中的ＫＩＭ⁃１也可作为ＡＫＩ的早期标志物，他在小鼠缺血再灌注损伤致ＡＫＩ实验中，通过检测血清中的ＫＩＭ⁃１的浓度发现，在小鼠肾急性缺血后１０ｍｉｎ，血清中ＫＩＭ⁃１开始升高，同样并指出，临床ＡＫＩ患者血清中的ＫＩＭ⁃１较正常人升高（ＡＵＣ为０．９６）㊂谷翠芝等［１１］在研究ＡＫＩ患者ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１与血肌酐的相关性中，监测不同程度下ＡＫＩ患者１周内血肌酐㊁尿素氮㊁血清ＮＧＡＬ以及尿液中的ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１的浓度，结果发现，这些指标均与血肌酐呈正相关，其相关系数（ｒ）依次为血ＮＧＡＬ（０．９９２）＞尿ＫＩＭ⁃１（０．９８５）＞尿ＮＧＡＬ（０．８７６）＞尿素氮（０．７５６），提出血清ＮＧＡＬ和尿ＫＩＭ⁃１能够及时准确的反映肾功能的变化㊂罗亮等［１２］在一项临床研究中发现，急性呼吸窘迫综合征合并ＡＫＩ患者中尿ＫＩＭ⁃１的浓度明显高于非ＡＫＩ患者，指出ＫＩＭ⁃１可以作为ＡＫＩ的诊断标志物㊂正是由于ＫＩＭ⁃１在诊断ＡＫＩ的重要性，ＫＩＭ⁃１得到了美国食品药品监督局和欧洲医药评价署的批准，认为可以用于药物致实验动物或人体肾损伤的评估［１３⁃１４］㊂研究表明，ＫＩＭ⁃１虽不能鉴别ＡＫＩ的病因，但可以在一定程度上反映ＡＫＩ的严重程度，提示在今后的临床实验中，可以通过监测尿液中的ＫＩＭ⁃１的浓度来预测ＡＫＩ发生发展，从而积极采取干预措施［１５］㊂１．１．３㊀ＩＬ⁃１８㊀ＩＬ⁃１８是一种相对分子质量为１８０００的促炎性细胞因子，在炎症㊁缺血再灌注损伤等导致的ＡＫＩ时，ＩＬ⁃１８由受损的近端小管分泌，并随尿液排出，其尿液中的浓度不受泌尿系感染㊁慢性肾病等因素的影响［１６］㊂肖威等［１７］研究发现，在由药物致ＡＫＩ的５７名临床患者中，ＩＬ⁃１８的浓度较正常对照组明显升高，在诊断ＡＫＩ，其ＡＵＣ为０．８１，且经过治疗后，ＩＬ⁃１８的浓度较之前明显降低，由此推断，ＩＬ⁃１８可以作为临床诊断ＡＫＩ的有效标志物㊂然而Ｌｉｎ等［１８］在一项Ｍｅｔａ分析中指出，尿ＩＬ⁃１８在诊断ＡＫＩ时的敏感性和特异性分别为０．５１和０．７９，诊断ＡＫＩ的ＡＵＣ为０．７７，所以认为ＩＬ⁃１８可以预测ＡＫＩ，但诊断价值有限㊂有研究表明，ＩＬ⁃１８在联合其他肾损伤标志物，其预测ＡＫＩ的价值将更高［１９⁃２０］㊂１．１．４㊀Ｌ⁃ＦＡＢＰ㊀Ｌ⁃ＦＡＢＰ是一种相对分子质量为１４０００的脂肪酸结合蛋白，常表达于肾㊁肝㊁小肠㊁肺等器官，在肾主要是分布在近曲小管，在缺血或药物致肾损伤时，Ｌ⁃ＦＡＢＰ的表达上升并随尿液排出体外㊂研究表明，相对于其他尿生物学标志物，尿Ｌ⁃ＦＡＢＰ在早期肾损伤中也具有诊断价值［２１⁃２４］㊂唐荣等［８］在研究尿Ｌ⁃ＦＡＢＰ对心脏术后ＡＫＩ的早期诊断一文中指出，ＡＫＩ组患者在术后２ｈ㊁６ｈ尿液中的Ｌ⁃ＦＡＢＰ明显高于非ＡＫＩ组，且变化明显早于血肌酐，单独预测ＡＫＩ发生的ＡＵＣ分别是０．９２１和０．８９６，联合尿ＮＧＡＬ时，其精确性会进一步提高㊂Ｌ⁃ＦＡＢＰ不仅可以作为ＡＫＩ的早期诊断标志物，而且在肾缺血致ＡＫＩ的过程中起到保护作用㊂其机制可能是在肾缺血缺氧的状态下，Ｌ⁃ＦＡＢＰ通过结合肾组织中不饱和脂肪酸和脂质过氧化产物（丙二醛和４⁃羟基非烯醛），减少细胞的过氧化反应，使肾组织的损伤减轻［２５⁃２６］㊂１．１．５㊀钙卫蛋白㊀钙卫蛋白是由Ｓ１００Ａ８和Ｓ１００Ａ９２个单体组成的相对分子质量为２４０００的异构体，主要由中性粒细胞和单核细胞释放㊂钙卫蛋白已被证实与多种疾病相关，如溃疡性结肠炎㊁炎症性肠病㊁结直肠癌等㊂近年来钙卫蛋白被认为是ＡＫＩ新型的诊断标志物，Ｆｕｊｉｕ等［２７］在一项单侧输尿管结扎的小鼠实验中发现，Ｓ１００Ａ８㊁Ｓ１００Ａ９表达于肾集合管上皮细胞中，其作用是诱导炎性细胞，促进肾损伤及炎性反应㊂在肾缺血再灌注损伤中，Ｓ１００Ａ８和Ｓ１００Ａ９也发挥着重要的作用㊂Ｅｂｂｉｎｇ等［２８］在对肾动脉结扎行肾癌切除术的研究中指出，尿钙卫蛋白浓度在术后２ｈ开始上升，４８ｈ达到高峰，增高了６９倍，５ｄ后仍显著增高㊂不仅如此，尿钙卫蛋白还能够区分肾性ＡＫＩ和肾前性ＡＫＩ㊂研究发现，肾性ＡＫＩ尿钙卫蛋白浓度明显高于肾前性ＡＫＩ，其预测肾性ＡＫＩ的准确性很高（ＡＵＣ＝０．９７），当取截断值３００ｎｇ／ｍＬ时，其预测肾性ＡＫＩ的敏感性和特异性分别是０．９２３和０．９７１㊂且尿钙卫蛋白在鉴别肾性ＡＫＩ和肾前性ＡＫＩ比尿ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１等更具有价值［２９⁃３０］㊂１．２㊀反映肾小球损伤的标志物１．２．１㊀β２微球蛋白和尿总蛋白㊀正常生理状态下，肾小球毛细血管网只能滤过血浆中分子量很小的的物质，当肾小球受到损伤时，尿液中可以出现蛋白质，其中包括β２微球蛋白和尿总蛋白㊂在药物介导的肾损伤研究中发现，尿液中β２微球蛋白和尿总蛋白在诊断肾损伤的ＡＵＣ分别是０．８９和０．８６，明显高于血清肌酐（０．５３）和尿素氮（０．８０）［３１］㊂１．２．２㊀基质金属蛋白酶抑制剂⁃１（ｔｉｓｓｕｅｉｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃１，ＴＩＭＰ⁃１）㊀基质金属蛋白酶９（ｍａｔｒｉｘｍｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃９，ＭＭＰ⁃９）是一种相对分子质量为９２０００的Ⅳ型胶原蛋白酶，与肾小球损伤有关，ＭＭＰ⁃９能够破坏肾小球基底膜上的Ⅳ型胶原蛋白，损伤血管内皮细胞㊂ＴＩＭＰ是ＭＭＰ的抑制剂，其中ＴＩＭＰ⁃１与ＭＭＰ⁃９尤为突出，ＴＩＭＰ⁃１不仅能结合无活性的ＭＭＰ⁃９，也能结合有活性的ＭＭＰ⁃９㊂在最新的一项研究中，Ｂｏｊｉｃ等［３２］对腹部外科手术后感染败血症并发ＡＫＩ患者的研究表明，ＴＩＭＰ⁃１的浓度明显升高，ＭＭＰ⁃９／ＴＩＭＰ⁃１比明显降低，提出了ＴＩＭＰ⁃１和ＭＭＰ⁃９／ＴＩＭＰ⁃１是败血症并发ＡＫＩ的早期诊断标志物㊂２㊀核酸类标志物ＭｉｃｒｏＲＮＡｓ（ｍｉＲＮＡｓ）是一类由内源性基因编码的㊁长度约为２２个核苷酸的非编码单链ＲＮＡ分子，近年来发现ｍｉＲＮＡｓ在ＡＫＩ中扮演着重要的角色㊂Ｌｏｒｅｎｚｅｎ等［３３］研究表明，ｍｉＲＮＡ⁃２１０在ＡＫＩ患者血清中升高，认为可以作为ＡＫＩ的诊断标志物，且能够独立预测ＡＫＩ患者２８ｄ内的死亡率㊂Ｚｏｕ等［３４］用ｍｉＲＮＡｓ微阵列分析法对小鼠肾缺血再灌注损伤后不同时间点尿液中的ｍｉＲＮＡｓ进行了分析，结果表明多种ｍｉＲＮＡｓ的表达发生了改变，其中ｍｉＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐ和ｍｉＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐ的变化最显著，通过ＰＣＲ技术发现ｍｉＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐ于２ｈ后即达到高峰，ｍｉＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐ则于２ｈ升高，６ｈ达到高峰㊂此外在心脏术后ＡＫＩ患者的尿液中发现类似的结果，提示ｍｉＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐ和ｍｉＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐ有望成为缺血再灌注型ＡＫＩ早期诊断标志物㊂ｍｉＲＮＡｓ在ＡＫＩ中的发现，有望从机制上解释ＡＫＩ，并为ＡＫＩ患者提供个性化治疗㊂然而，ｍｉＲＮＡｓ种类繁多，在不同研究中，ｍｉＲＮＡｓ表达及变化趋势不尽相同，各种ｍｉＲ⁃ＮＡｓ之间是否存在相互联系，以及能否在不同病因致ＡＫＩ中寻找特异性的ｍｉＲＮＡ，将是关键㊂３㊀其㊀㊀他除上述几种标志物外，Ｍｕｒａｍａｔｓｕ等［３５］在一项小鼠双侧肾缺血损伤研究中发现，损伤后３ｈ ６ｈ尿液中富含半胱氨酸蛋白６１（ｃｙｓｔｅｉｎｅ⁃ｒｉｃｈｐｒｏｔｅｉｎ，ｃｙｒ６１）出现升高，６ｈ ９ｈ达高峰，但在２４ｈ后随时间推移迅速下降㊂然而，ｃｙｒ６１受到特异性差㊁在检测样本中持续时间短㊁检测技术等因素的影响［３６］㊂类似的还有Ｎａ＋⁃Ｈ＋交换体３（Ｎａ＋⁃Ｈ＋ｅｘｃｈａｎｇｅｒｉｓｏ⁃ｆｏｒｍ⁃３，ＮＨＥ３）㊁视黄醇结合蛋白㊁胎球蛋白Ａ（ＦｅｔｕｉｎＡ）㊁神经轴突导向因子（Ｎｅｔｒｉｎ⁃１），但由于具体机制不明确㊁特异性不详等因素，其作用尚需进一步研究［３７⁃３９］㊂４㊀结㊀㊀语由于目前临床上ＡＫＩ的诊断标准有一定的缺陷，所以关于ＡＫＩ的早期生物标志物的研究有很多，研究者们试图寻找一种合适的标志物能够及时诊断甚至预测ＡＫＩ的发生，以期达到早预防㊁早诊断㊁早治疗的目的㊂理想的ＡＫＩ标志物除了特异性高㊁敏感高之外，还应易于获得㊁便于检测，最好能具有反映ＡＫＩ的部位以及预测ＡＫＩ的预后等特点㊂然而目前并没有一种标志物满足以上条件，各种标志物有各自的优点，不同的标志物相互之间组合可能是提高诊断ＡＫＩ的途径之一㊂另外，靶向治疗是近年来ＡＫＩ研究的热点，随着不同蛋白和核酸类分子在ＡＫＩ研究的深入，将来有望从机制上找到不同病因导致ＡＫＩ的治疗方法㊂ʌ参考文献ɔ［１］㊀ＫｈｗａｊａＡ．ＫＤＩＧＯｃｌｉｎｉｃａｌｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＮｅｐｈｒｏｎＣｌｉｎＰｒａｃｔ，２０１２，１２０（４）：ｃ１７９⁃８４．［２］㊀张凯悦，季大玺．当代急性肾损伤诊断标准的沿革［Ｊ］．医学研究生学报，２０１３，２６（１）：９８⁃１０２．［３］㊀ＬａｍｅｉｒｅＮＨ，ＢａｇｇａＡ，ＣｒｕｚＤ，ｅｔａｌ．Ａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ａｎｉｎ⁃ｃｒｅａｓｉｎｇｇｌｏｂａｌｃｏｎｃｅｒｎ［Ｊ］．Ｌａｎｃｅｔ，２０１３，３８２（９８８７）：１７０⁃１７９．［４］㊀ＣｏｃａＳＧ，ＹｕｓｕｆＢ，ＳｈｌｉｐａｋＭＧ，ｅｔａｌ．Ｌｏｎｇ⁃ｔｅｒｍｒｉｓｋｏｆｍｏｒｔａｌｉｔｙａｎｄｏｔｈｅｒａｄｖｅｒｓｅｏｕｔｃｏｍｅｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２００９，５３（６）：９６１⁃９７３．［５］㊀ＳｉｎｇｅｒＥ，ＭａｒｋóＬ，ＰａｒａｇａｓＮ，ｅｔａｌ．Ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇｅｌａｔｉｎａｓｅ⁃ａｓｓｏｃｉ⁃ａｔｅｄｌｉｐｏｃａｌｉｎ：ｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＡｃｔａＰｈｙｓｉｏｌ（Ｏｘｆ），２０１３，２０７（４）：６６３⁃６７２．［６］㊀ＮｉｃｋｏｌａｓＴＬ，Ｓｃｈｍｉｄｔ⁃ＯｔｔＫＭ，ＣａｎｅｔｔａＰ，ｅｔａｌ．Ｄｉａｇｎｏｓｔｉｃａｎｄｐｒｏｇｎｏｓｔｉｃｓｔｒａｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｉｎｔｈｅｅｍｅｒｇｅｎｃｙｄｅｐａｒｔｍｅｎｔｕｓｉｎｇｕｒｉｎａｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｎｅｐｈｒｏｎｄａｍａｇｅ：ａｍｕｌｔｉｃｅｎｔｅｒｐｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅｃｏｈｏｒｔｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌ，２０１２，５９（３）：２４６⁃２５５．［７］㊀ＣｒｕｚＤＮ，ｄｅＣａｌＭ，ＧａｒｚｏｔｔｏＦ，ｅｔａｌ．Ｐｌａｓｍａｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌｇｅｌａｔｉｎａｓｅ⁃ａｓｓｏｃｉａｔｅｄｌｉｐｏｃａｌｉｎｉｓａｎｅａｒｌｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｆｏｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｉｎａｎａｄｕｌｔＩＣＵｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．ＩｎｔｅｎｓｉｖｅＣａｒｅＭｅｄ，２０１０，３６（３）：４４４⁃４５１．［８］㊀唐㊀荣，敖㊀翔，钟㊀永，等．尿Ｌ⁃ＦＡＢＰ与尿ＮＧＡＬ联合应用在儿童心脏术后急性肾损伤早期诊断中的价值［Ｊ］．中国当代儿科杂志，２０１７，１９（７）：７７０⁃７７５．［９］㊀石㊀艳，靳英丽，王艳晶，等．ＫＩＭ⁃１在ＵＵＯ大鼠肾脏表达的研究［Ｊ］．中国实验诊断学，２０１０，１４（１０）：１５４５⁃１５４８．［１０］㊀ＳａｂｂｉｓｅｔｔｉＶＳ，ＷａｉｋａｒＳＳ，ＡｎｔｏｉｎｅＤＪ，ｅｔａｌ．Ｂｌｏｏｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙｍｏｌｅｃｕｌｅ⁃１ｉｓａｂｉｏｍａｒｋｅｒｏｆａｃｕｔｅａｎｄｃｈｒｏｎｉｃｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｎｄｐｒｅｄｉｃｔｓｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｔｏＥＳＲＤｉｎｔｙｐｅＩｄｉａｂｅｔｅｓ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１４，２５（１０）：２１７７⁃２１８６．［１１］㊀谷翠芝，李清初，曾㊀凝，等．急性肾损伤患者ＮＧＡＬ㊁ＫＩＭ⁃１与血肌酐的相关性［Ｊ］．广东医学，２０１５，３６（２０）：３１７９⁃３１８１．［１２］㊀罗㊀亮，杨承健，陆肖娴，等．尿液中肾损伤标志物对急性呼吸窘迫综合征并发急性肾损伤的诊断预后价值［Ｊ］．医学研究生学报，２０１６，２９（８）：８２７⁃８３１．［１３］㊀ＤｉｅｔｅｒｌｅＦ，ＳｉｓｔａｒｅＦ，ＧｏｏｄｓａｉｄＦ，ｅｔａｌ．Ｒｅｎａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｑｕａｌｉｆｉ⁃ｃａｔｉｏｎｓｕｂｍｉｓｓｉｏｎ：ａｄｉａｌｏｇｂｅｔｗｅｅｎｔｈｅＦＤＡ⁃ＥＭＥＡａｎｄＰｒｅｄｉｃ⁃ｔｉｖｅＳａｆｅｔｙＴｅｓｔｉｎｇＣｏｎｓｏｒｔｉｕｍ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（５）：４５５⁃４６２．［１４］㊀ＣｈｒｉｓｔｏｐｈｅｒＤ．ＦＤＡ，ＥｕｒｏｐｅａｎＭｅｄｉｃｉｎｅｓＡｇｅｎｃｙｔｏｃｏｎｓｉｄｅｒａｄｄｉ⁃ｔｉｏｎａｌｔｅｓｔｒｅｓｕｌｔｓｗｈｅｎａｓｓｅｓｓｉｎｇｎｅｗｄｒｕｇｓａｆｅｔｙｃｏｌｌａｂｏｒａｔｉｖｅｅｆｆｏｒｔｂｙＦＤＡａｎｄＥＭＥＡｅｘｐｅｃｔｅｄｔｏｙｉｅｌｄａｄｄｉｔｉｏｎａｌｓａｆｅｔｙｄａｔｅ［ＥＢ／ＯＬ］．ＦＤＡ，（２００８⁃０７⁃１２）［２００９⁃０６⁃１８］．ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｆｄａ．ｇｏｖ／ＮｅｗｓＥｖｅｎｔｓ／Ｎｅｗｓｒｏｏｍ／ＰｒｅｓｓＡｎｎｏｕｎｃｅｍｅｎｔｓ／２００８／ｕｃｍ１１６⁃９１１．ｈｔｍ．［１５］㊀吴继明，刘㊀畅，安㊀成，等．急性肾损伤患者尿液中ＫＩＭ⁃１及ＮＧＡＬ的变化［Ｊ］．现代中西医结合杂志，２０１０，１９（１２）：１４３１⁃１４３３．［１６］㊀ＵｒｂｓｃｈａｔＡ，ＯｂｅｒｍüｌｌｅｒＮ．Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．Ｂｉｏ⁃ｍａｒｋｅｒｓ，２０１１，１６Ｓｕｐｐｌ１：Ｓ２２⁃３０．［１７］㊀肖㊀威，汪㊀杨．白细胞介素１８在诊断急性肾损伤的应用价值探讨［Ｊ］．临床荟萃，２０１３，２８（１２）：１３３０⁃１３３２．［１８］㊀ＬｉｎＸ，ＹｕａｎＪ，ＺｈａｏＹ．Ｕｒｉｎｅｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ⁃１８ｉｎｐｒｅｄｉｃｔｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ａｓｙｓｔｅｍｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＪＮｅｐｈｒｏｌ，２０１５，２８（１）：７⁃１６．［１９］㊀周明明，蒋正英，李㊀蕊，等．血清胱抑素Ｃ联合尿白介素１８对脓毒症并发急性肾损伤的早期预测价值［Ｊ］．中国全科医学，２０１６，１９（８）：８９８⁃９０２．［２０］㊀ＡｒｔｈｕｒＪＭ，ＨｉｌｌＥＧ，ＡｌｇｅＪＬ，ｅｔａｌ．Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆ３２ｕｒｉｎｅｂｉｏｍａｒ⁃ｋｅｒｓｔｏｐｒｅｄｉｃｔｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙａｆｔｅｒｃａｒｄｉａｃｓｕｒｇｅｒｙ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２０１４，８５（２）：４３１⁃４３８．［２１］㊀ＳｍａｔｈｅｒｓＲＬ．Ｔｈｅｈｕｍａｎｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｆａｍｉｌｙ：ｅｖｏｌｕ⁃ｔｉｏｎａｒｙｄｉｖｅｒｇｅｎｃｅｓａｎｄｆｕｎｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＨｕｍＧｅｎｏｍｉｃｓ，２０１１，５（３）：１７０⁃１９１．［２２］㊀ＳｕｓａｎｔｉｔａｐｈｏｎｇＰ，ＳｉｒｉｂａｍｒｕｎｇｗｏｎｇＭ，ＤｏｉＫ，ｅｔａｌ．Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅｏｆｕｒｉｎａｒｙｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃ｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎ⁃ｊｕｒｙ：ａｍｅｔａ⁃ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．ＡｍＪＫｉｄｎｅｙＤｉｓ，２０１３，６１（３）：４３０⁃４３９．［２３］㊀ＸｉｅＹ，ＸｕｅＷ，ＳｈａｏＸ，ｅｔａｌ．Ａｎａｌｙｓｉｓｏｆａｕｒｉｎａｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｐａｎｅｌｆｏｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙａｎｄｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１４，９（１１）：ｅ１１２８６５．［２４］㊀ＸｉｅＹ，ＸｕＷ，ＷａｎｇＱ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｅｘｃｒｅｔｉｏｎｏｆｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅＦＡＢＰａｓａｎｅｗｃｌｉｎｉｃａｌｍａｒｋｅｒｆｏｒｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｏｂｓｔｒｕｃｔｉｖｅｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ［Ｊ］．ＢｉｏｍａｒｋＭｅｄ，２０１４，８（４）：５４３⁃５５６．［２５］㊀ＹａｍａｍｏｔｏＴ，ＮｏｉｒｉＥ，ＯｎｏＹ，ｅｔａｌ．ＲｅｎａｌＬ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄ⁃⁃ｂｉｎｄ⁃ｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎｉｎａｃｕｔｅｉｓｃｈｅｍｉｃｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２００７，１８（１１）：２８９４⁃２９０２．［２６］㊀ＭａｔｓｕｉＫ，Ｋａｍｉｊｏ⁃ＩｋｅｍｏｒｉｆＡ，ＳｕｇａｙａＴ，ｅｔａｌ．Ｒｅｎａｌｌｉｖｅｒ⁃ｔｙｐｅｆａｔｔｙａｃｉｄｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｅｉｎ（Ｌ⁃ＦＡＢＰ）ａｔｔｅｎｕａｔｅｓａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎ⁃ｊｕｒｙｉｎａｒｉｓｔｏｌｏｃｈｉｃａｃｉｄｎｅｐｈｒｏｔｏｘｉｃｉｔｙ［Ｊ］．ＡｍＪＰａｔｈｏｌ，２０１１，１７８（３）：１０２１⁃１０３２．［２７］㊀ＦｕｊｉｕＫ，ＭａｎａｂｅＩ．Ｒｅｎａｌｃｏｌｌｅｃｔｉｎｇｄｕｃｔｅｐｉｔｈｅｌｉａｌｃｅｌｌｓｒｅｇｕｌａｔｅｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎｉｎｔｕｂｕｌｏｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌｄａｍａｇｅｉｎｍｉｃｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＩｎｖｅｓｔ，２０１１，１２１（９）：３４２５⁃３４４１．［２８］㊀ＥｂｂｉｎｇＪ，ＳｅｉｂｅｒｔＦＳ，ＰａｇｏｎａｓＮ，ｅｔａｌ．ＤｙｎａｍｉｃｓｏｆＵｒｉｎａｒｙＣａｌ⁃ｐｒｏｔｅｃｔｉｎａｆｔｅｒＲｅｎａｌＩｓｃｈａｅｍｉａ［Ｊ］．ＰＬｏＳＯｎｅ，２０１６，１１（１）：ｅ０１４６３９５．［２９］㊀ＨｅｌｌｅｒＦ，ＦｒｉｓｃｈｍａｎｎＳ，ＧｒüｎｂａｕｍＭ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｃａｌｐｒｏｔｅｃｔｉｎａｎｄｔｈｅｄｉｓｔｉｎｃｔｉｏｎｂｅｔｗｅｅｎｐｒｅｒｅｎａｌａｎｄｉｎｔｒｉｎｓｉｃａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１１，６（１０）：２３４７⁃２３５５．［３０］㊀ＷｅｓｔｈｏｆｆＪＨ，ＦｉｃｈｔｎｅｒＡ，ＷａｌｄｈｅｒｒＳ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒｔｈｅｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎｏｆｐｒｅｒｅｎａｌａｎｄｉｎｔｒｉｎｓｉｃｐｅｄｉａｔｒｉｃａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＰｅｄｉａｔｒＮｅｐｈｒｏｌ，２０１６，３１（１２）：２３５３⁃２３６３．［３１］㊀ＤｉｅｔｅｒｌｅＦ，ＰｅｒｅｎｔｅｓＥ，ＣｏｒｄｉｅｒＡ，ｅｔａｌ．Ｕｒｉｎａｒｙｃｌｕｓｔｅｒｉｎ，ｃｙｓｔａｔｉｎＣ，ｂｅｔａ２⁃ｍｉｃｒｏｇｌｏｂｕｌｉｎａｎｄｔｏｔａｌｐｒｏｔｅｉｎａｓｍａｒｋｅｒｓｔｏｄｅｔｅｃｔｄｒｕｇ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＮａｔＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌ，２０１０，２８（５）：４６３⁃４６９．［３２］㊀ＢｏｊｉｃＳ，Ｋｏｔｕｒ⁃ＳｔｅｖｕｌｊｅｖｉｃＪ，ＫａｌｅｚｉｃＮ，ｅｔａｌ．ＤｉａｇｎｏｓｔｉｃＶａｌｕｅｏｆＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃９ａｎｄＴｉｓｓｕｅＩｎｈｉｂｉｔｏｒｏｆＭａｔｒｉｘＭｅｔａｌｌｏ⁃ｐｒｏｔｅｉｎａｓｅ⁃１ｉｎＳｅｐｓｉｓ⁃ＡｓｓｏｃｉａｔｅｄＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＴｏｈｏｋｕＪＥｘｐＭｅｄ，２０１５，２３７（２）：１０３⁃１０９．［３３］㊀ＬｏｒｅｎｚｅｎＪＭ，ＫｉｅｌｓｔｅｉｎＪＴ，ＨａｆｅｒＣ，ｅｔａｌ．ＣｉｒｃｕｌａｔｉｎｇｍｉＲ⁃２１０ｐｒｅｄｉｃｔｓｓｕｒｖｉｖａｌｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＪＡｍＳｏｃＮｅｐｈｒｏｌ，２０１１，６（７）：１５４０⁃１５４６．［３４］㊀ＺｏｕＹＦ，ＷｅｎＤ，ＺｈａｏＱ，ｅｔａｌ．ＵｒｉｎａｒｙＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃３０ｃ⁃５ｐａｎｄＭｉｃｒｏＲＮＡ⁃１９２⁃５ｐａｓｐｏｔｅｎｔｉａｌｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｏｆｉｓｃｈｅｍｉａ⁃ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ⁃ｉｎｄｕｃｅｄｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＥｘｐＢｉｏｌＭｅｄ（Ｍａｙｗｏｏｄ），２０１７，２４２（６）：６５７⁃６６７．［３５］㊀ＭｕｒａｍａｔｓｕＹ，ＴｓｕｊｉｅＭ，ＫｏｈｄａＹ，ｅｔａｌ．Ｅａｒｌｙｄｅｔｅｃｔｉｏｎｏｆｃｙｓｔｅｉｎｅｒｉｃｈｐｒｏｔｅｉｎ６１（ＣＹＲ６１，ＣＣＮ１）ｉｎｕｒｉｎｅｆｏｌｌｏｗｉｎｇｒｅｎａｌｉｓｃｈｅｍｉｃｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙ［Ｊ］．ＫｉｄｎｅｙＩｎｔ，２００２，６２（５）：１６０１⁃１６１０．［３６］㊀ＭｏｓａＯ，ＳｋｉｔｅｋＭ，ＪｅｒｉｎＡ．ＶａｌｉｄｉｔｙｏｆＫｌｏｔｈｏ，ＣＹＲ６１ａｎｄＹＫＬ⁃４０ａｓｉｄｅａｌｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅｂｉｏｍａｒｋｅｒｓｆｏｒａｃｕｔｅｋｉｄｎｅｙｉｎｊｕｒｙ：ｒｅｖｉｅｗｓｔｕｄｙ［Ｊ］．ＳａｏＰａｕｌｏＭｅｄＪ，２０１７，１３５（１）：５７⁃６５．［３７］㊀ｄｕＣｈｅｙｒｏｎＤ，ＤａｕｂｉｎＣ，ＰｏｇｇｉｏｌｉＪ，ｅｔａｌ．ＵｒｉｎａｒｙｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｏｆＮａ＋／Ｈ＋ｅｘｃｈａｎｇｅｒｉｓｏｆｏｒｍ３（ＮＨＥ３）ｐｒｏｔｅｉｎａｓｎｅｗｍａｒｋｅｒｏｆｔｕｂｕｌｅｉｎｊｕｒｙｉｎｃｒｉｔｉｃａｌｌｙｉｌｌｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＲＦ［Ｊ］．ＡｍＪＫｉｄ⁃ｎｅｙＤｉｓ，２００３，４２（３）：４９７⁃５０６．［３８］㊀ＧｉｒａｒｄｉＡＣ．ＤｅｃｉｐｈｅｒｉｎｇｔｈｅｍｅｃｈａｎｉｓｍｓｏｆｔｈｅＮａ＋／Ｈ＋ｅｘ⁃ｃｈａｎｇｅｒ⁃３ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｉｎｏｒｇａｎｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ［Ｊ］．ＡｍＪＰｈｙｓｉｏｌＣｅｌｌＰｈｙｓｉｏｌ，２０１２，３０２（１１）：Ｃ１５６９⁃８７．［３９］㊀ＡｄｉｙａｎｔｉＳＳ．ＡｃｕｔｅＫｉｄｎｅｙＩｎｊｕｒｙ（ＡＫＩ）ｂｉｏｍａｒｋｅｒ［Ｊ］．ＡｃｔａＭｅｄＩｎｄｏｎｅｓ，２０１２，４４（３）：２４６⁃２５５．（收稿日期：２０１７⁃０８⁃０６；㊀修回日期：２０１７⁃１１⁃０６）（责任编辑：左㊀琦）。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用胱抑素C和视黄醇结合蛋白是两种在早期肾损伤中起着重要作用的蛋白。
它们可以通过临床检测来预测并监测患者的肾功能状况，为早期肾损伤的诊断和治疗提供了重要依据。
本文将从这两种蛋白的生物学特性、临床应用以及未来发展方向等方面进行介绍和讨论。
1. 胱抑素C和视黄醇结合蛋白的生物学特性胱抑素C（Cystatin C）是一种分子量为13kDa的蛋白质，由核磁共振结构测定显示其成果析状态是一个单一的蛋白质，并且其分子结构成果动态显示无二级结构具有无定型特点。
胱抑素C主要由肾小管上皮细胞合成，而且其不受肝脏功能的影响，因此更能准确地反映肾小球滤过率。
近年来，研究发现胱抑素C不仅对早期肾损伤有较高的敏感性，而且对于预测肾功能的下降也有较高的准确性。
视黄醇结合蛋白（Retinol-binding protein，RBP）是一种血浆蛋白，主要由肝脏合成。
其主要功能是结合视黄醇，使其转运到细胞内进行代谢所需。
RBP与胱抑素类似，可作为早期肾功能损伤的标志物。
近年来的研究表明，RBP与肾功能的下降密切相关，因此在临床上也得到了广泛的应用。
（1）早期诊断：胱抑素C和视黄醇结合蛋白可以用来进行早期肾损伤的诊断。
研究表明，这两种蛋白的浓度在肾损伤发生前就会发生变化，因此可以作为早期诊断肾功能异常的生物标志物。
（2）监测疾病进展：对于慢性肾脏疾病患者来说，胱抑素C和视黄醇结合蛋白的测定可以帮助医生监测疾病的进展情况，及时调整治疗方案。
（3）评估治疗效果：在肾损伤的治疗过程中，胱抑素C和视黄醇结合蛋白的检测可以帮助医生评估治疗的效果，指导下一步的治疗方案。
随着临床医学的不断发展和技术的进步，胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的应用将会更加广泛。
我们可以通过建立更加完善的检测方法来提高这两种蛋白的检测准确性和灵敏性。
我们可以将这两种蛋白与其他生物标志物相结合，建立多项指标联合检测的方法，提高早期肾损伤的诊断和监测水平。
早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展
早期急性肾损伤标志物肾损伤分子1研究进展肾损伤分子1（Kim-1）是一种Ⅰ型跨膜糖蛋白，在正常肾脏中不能检测出，但在肾脏缺血或者毒性损伤后在近端小管细胞的细胞膜顶端表达增强，能够促进损伤的上皮细胞修复。
目前越来越多的研究表明Kim-1可能是代表急性肾损伤早期、无创的近端小管生物标志物。
标签：急性肾损伤；肾损伤分子1；生物学标志急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一个常见而又严重的临床问题，最新的调查显示，每年近200万人死于AKI，就算有幸存活其发生慢性肾脏疾病的风险将增大[1]。
AKI的病死率一直居高不下，部分原因可能是到目前为止仍缺乏一个可靠的早期损伤生物标志物，以至于不能进行早期诊断和治疗。
肾损伤分子1（kidney injury molecule-1，Kim-1）是早期发现AKI的一种近端小管损伤生物标志物。
越来越多的证据表明Kim-1分子在早期检测AKI比其他分子更有优势，尤其是在24 h内血清肌酐增加之前。
本文将对Kim-1的研究进展作一综述。
1 AKI及其生物标志物AKI是指肾功能突然或者持续下降，导致含氮废物与非含氮物质在体内潴留以及水电解质平衡调节失调。
尽管AKI在病因和发病机制方面的研究进展迅速，但其临床的早期检测和诊断仍存在争议。
目前AKI的诊断主要根据RIFLE标准[2]，即主要依靠肾小球滤过率下降，血肌酐升高以及有无少尿，分为5个等级：风险期（risk）、损伤期（iniury）、衰竭期（failure）、丧失期（loss）、终末期（end-stage）。
但是由于血肌酐升高缺乏敏感性和特异性，常常在肾损害48～72 h后才升高，因此其不能全面早期准确地反映肾损伤。
而且，血肌酐升高与否及其升高的幅度还受其他一些因素，如患者的年龄、营养状况以及是否合并慢性肾衰竭等多种因素的影响，所以寻找更为准确、有效的临床早期诊断指标，及时早期治疗，已成为改善患者预后的关键之一[3]。
尿微量白蛋白、尿肌酐、尿β2-微球蛋白等肾早期损伤检测项目及临床意义和参考值
尿微量白蛋白、尿肌酐、尿β2-微球蛋白等肾早期损伤检测项目及临床意义和参考值传统肾功能检查项目反映肾小球滤过率变化，且只有当GFR下降到正常的1/2—1/3时才有病理性的升高。
一旦血浆尿素、肌酐水平升高，肾脏病变多进入不可逆期。
项目组成肾早期损伤检测项目1、尿微量白蛋白；2、尿β2-微球蛋白（β2-m）；3、尿N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶（NAG）；4、尿肌酐。
标本及要求标本类型：晨尿、随意尿或24h尿，最好用晨尿。
临床意义一、尿微量白蛋白1、糖尿病肾病：mAlb是肾小球滤过膜电荷选择性屏障损伤的重要标志蛋白质，其测定的应用被称为80年代对糖尿病学的两大贡献之一。
随着糖尿病病程的进展，糖尿病人的慢性并发症特别是血管并发症，已成为糖尿病人死亡的主要原因。
DN没有特殊的临床和实验室表现，尿蛋白仍是诊断DN的主要线索。
尿蛋白排出率＜20ug/min，为正常白蛋白尿期；若尿蛋白排出率20~200ug/min，为微量蛋白尿期，临床诊断为早期糖尿病肾病，目前主张用晨尿标本，测定时至少应在6个月内连续查2—3次尿，取平均值达到20~200ug/min方可诊断；当尿蛋白排出率持续＞200ug/min或常规尿蛋白定量＞0.5g/24h，即可诊断DN。
值得注意的是，即使是大量蛋白尿，对DN也不具有特异性。
临床诊断DN必须仔细排除其它引起蛋白尿的原因。
2、高血压肾病：研究表明，原发性高血压患者定期进行尿mAlb 测定，有助于及早发现高血压肾病，尿mAlb测定可用于判断高血压肾病的病情和预后。
mAlb尿是特发性高血压病人心血管危险综合指标。
3、其它疾病：mAlb升高也见于其它情况如外伤、烧伤、急性胰腺炎和大手术后，其值与病情程度呈正比。
肾外恶性肿瘤患者也有mAlb升高。
二、尿β2-微球蛋白β2-m是由100个氨基酸组成的单链多肽，作为HLA的轻链存在于除红细胞和胎盘滋养层细胞以外的所有有核细胞，尤其在淋巴细胞和单核细胞存在丰富。
急性肾损伤的生物标志物
麻醉、重症监护和大手术的急性肾损伤的生物标志物：从临床研究到临床实践摘要急性肾损伤（AKI）常见于大手术和约36%的ICU患者，它增加死亡率、治疗费用和延长ICU住院时间，目前虽然正努力发展预防或减轻AKI的治疗措施，但收效甚微。
其中主要原因是缺乏早期诊断AKI的措施。
传统的AKI生物标志物（肌酐和尿素氮）不能早期诊断损伤。
所以，急需寻找可靠、可早期预示AKI的生物标志物。
创新技术如功能基因组学和蛋白组学已帮着发现了几种有前景的，可早期提示AKI的生物标志物，如人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C（CyC）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（L-FABP）、白介素48（IL-18）和肾损伤分子1（KIM-1）。
这些生物标志物在麻醉科和ICU中有很多潜在的应用。
它们可用于评估新技术和治疗在肾功能上的影响，监测中毒程度和治疗效果。
比如，NGAL和CyC已经用于一心脏手术期间羟乙基淀粉治疗安全监测试验以及早期预测AKI。
临床应用将很快推广。
关键词：肾衰竭肌酐尿素氮生物学标志物脂质运载蛋白半胱氨酸蛋白酶抑制剂C 脂肪酸结合蛋白白介素18急性肾损伤常见于重大手术和危重症急性肾损伤（AKI）是一个共识性名称，目前用于描述以前叫急性肾衰竭的连续性过程。
AKI被报道发生于约36%重症患者和常见于如开放性心脏手术等大手术后患者，它按FIFLE 标准分级（首字母缩写于风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病）。
虽然急性肾损伤网络（AKIN）标准是基于RIFLE分级系统正被更多应用及可提高诊断AKI的敏感性，但无法改善预后的能力。
RIFLE标准在几个人群累积研究超过250000课题中已广泛应用并有效分级肾功能。
并且，近期研究发现RIFLE比AKIN在诊断入ICU后前48小时发生AKI 更有效。
所以，我们更喜欢用RIFLE急性肾损伤分级系统。
急性肾损伤与死亡风险增加和延长住院时间有关。
需昂贵治疗的严重病例将导致长时间肾功能紊乱，增加监护人力和成本。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用1. 引言1.1 胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用胱抑素C（Cystatin C）和视黄醇结合蛋白（Retinol Binding Protein，RBP）作为早期肾损伤的生物标志物，在临床应用中备受关注。
早期肾损伤通常不容易被发现，但一旦发现，通常已经发展到了较为严重的阶段。
寻找早期肾损伤的有效检测方法至关重要。
胱抑素C是一种低分子量蛋白质，主要由肾脏滤过而排出体外，与肾小球滤过率高度相关。
胱抑素C被认为是一个较为灵敏的肾功能标志物，对早期肾损伤的诊断有着重要价值。
而视黄醇结合蛋白是一种携带维生素A的蛋白质，其浓度的变化也与肾脏功能相关，可以帮助评估肾脏的滤过功能和蛋白质丢失情况。
结合胱抑素C和视黄醇结合蛋白的检测能够更全面地评估肾功能的变化，提高早期肾损伤的检测准确性。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白联合检测在早期肾损伤方面具有潜在的临床应用前景。
深入研究它们在肾损伤中的作用机制和价值，将有助于提高早期肾损伤的诊断和治疗水平，为肾脏疾病的早期干预提供重要依据。
2. 正文2.1 胱抑素C的生物学功能胱抑素C（Cystatin C）是一种由肾脏和其他细胞产生的小分子蛋白质，其分子量为13.3kDa。
胱抑素C主要通过滤过小球和近曲小管进行排泄，不受肌肉质量和食物影响，因此被认为是一种理想的肾小球滤过率（GFR）的生物标志物。
胱抑素C也被发现在多种疾病和生理过程中的参与，包括心血管疾病、糖尿病、肾病、骨骼疾病等。
因其在早期肾损伤中的敏感性和特异性，胱抑素C已成为评估肾功能和筛查肾脏疾病的重要指标之一。
在临床实践中，测定胱抑素C水平可帮助医生及时发现和跟踪肾功能的改变，为疾病的早期干预提供重要依据。
2.2 视黄醇结合蛋白的作用机制视黄醇结合蛋白（Retinol-binding protein, RBP）是一种在肝脏合成的糖蛋白，它主要作为视黄醇（维生素A）的运载蛋白，在体内起到维持视黄醇稳态和转运的重要作用。
探讨反映早期肾损伤的检测指标
探讨反映早期肾损伤的检测指标发表时间：2013-06-20T10:46:00.903Z 来源：《中外健康文摘》2013年第17期供稿作者：巩建梅孙滨纪令士丁健[导读] 近年来由于生态环境、生活环境、生活习性、饮食结构等多种因素的变化巩建梅孙滨纪令士丁健 (青岛市海慈医疗集团检验科 266033）【摘要】目的探讨能够反映早期肾损伤的检测指标，包括半胱氨酸蛋白抑制物C(Cystatin C)、血浆内皮素(ET)、肾功能早期损伤四项指标[1]{尿中转铁蛋白(TRf)、α1-微球蛋白(α1-m)、尿N-2酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG) 、24尿微量白蛋白（mALB）}、血清尿素氮(BUN)、血清肌酐(Cr)及内生肌酐清除率(Ccr)的检测。
方法应用乳胶颗粒增强比浊法、放射免疫、酶标法和彩色多普勒超声法检测173例患者的血浆Cystatin C、ET、尿肾功能早期损伤四项指标、血清BUN 、血清Cr及Ccr和肾血流并作对比分析。
结果患者组的肾动脉彩色多普勒超声检查结果与正常对照组相比存在显著差异，ET在正常组与患者组之间存在非常显著的差异。
患者组与正常对照组之间的血清Cystatin C 存在非常显著的差异。
患者组随着肾小球滤过功能的下降, Scr 明显增高、BUN 无差异。
患者组与正常对照组比较, 肾功能早期损伤四项指标均有非常显著的差异。
结论联合检测尿中转铁蛋白(TRf) 、尿α1-微球蛋白(α1-m)、尿N-2酰-β-D氨基葡萄糖苷酶(NAG) 、24尿微量白蛋白（mALB）和血清Cystatin C，以尽早发现肾功能的损伤，尽早治疗，取得良好的愈后。
【关键词】半胱氨酸蛋白抑制物C 尿转铁蛋白尿α1 - 微球蛋白尿N- 2 酰-β - D 氨基葡萄糖苷酶 24尿微量白蛋白早期肾损伤近年来由于生态环境、生活环境、生活习性、饮食结构等多种因素的变化，使人们的疾病结构也有了变化，诸如高血压、冠心病、糖尿病、恶性肿瘤等成为常见病、多发病，而这些疾病最易累及肾脏，引起肾脏功能损害，由于肾脏代偿能力较强，早期缺乏明显的临床特征[2]，因此，早期发现、早期诊断、早期治疗显得尤为重要。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用1. 引言1.1 胱抑素C和视黄醇结合蛋白的概述胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）和视黄醇结合蛋白（Retinol-binding protein，RBP）是两种重要的生物标志物，在早期肾损伤的诊断和治疗中发挥着重要作用。
胱抑素C是一种小分子蛋白，主要在核糖体内合成，分子量为13kDa，非糖化性蛋白，受肾小管吸收和降解，与肾小球滤过无关，因此不受饮食影响，是反映肾小管滤过功能最敏感的指标之一。
视黄醇结合蛋白是一种结合维生素A的载体蛋白，主要在肝脏合成，分子量为21kDa，受肾小管吸收和降解，不能通过肾小球滤过，因此也不受饮食影响，是反映肾小管功能的重要生物标志物之一。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白的测定可以提供早期发现肾损伤的依据，并且在鉴别肾脏疾病类型及进行治疗方案选择方面具有重要的临床意义。
随着对这两种生物标志物研究的深入，它们在早期肾损伤中的临床应用也将不断拓展和完善。
1.2 早期肾损伤的临床意义早期肾损伤在临床上具有重要的意义，因为它往往是肾脏疾病发展的起点。
早期肾损伤的诊断和治疗对于延缓疾病进展、改善患者生活质量具有重要意义。
一旦发生肾损伤，如果不能及时发现并治疗，可能会导致肾功能的进一步恶化，最终发展为终末期肾病，需要进行透析或肾移植。
而且早期肾损伤通常是潜在的、无症状的，容易被忽略或被误诊。
发现早期肾损伤、及时干预成为临床工作中亟待解决的难题。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白作为早期肾损伤的生物标志物，具有重要的临床意义。
它们的浓度变化可以反映肾单位的损伤程度和肾脏的代谢活性，为早期肾损伤的监测提供了重要依据。
通过检测胱抑素C 和视黄醇结合蛋白的水平，可以及时发现患者肾脏功能的异常变化，引起医生的重视，从而采取有效的措施进行干预。
胱抑素C和视黄醇结合蛋白在早期肾损伤的临床应用具有重要的临床意义，有望帮助医生更早地发现和治疗肾损伤，提高患者的生存质量。
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首先要控制患者的血糖，血糖达标是控制糖尿病肾 病进展的前提，其次要控制患者的血压，血压达标 是防止糖尿病肾病进展的重要因素。可适当控制患 者的蛋白摄入量，戒烟等。
10
高血压肾损害的机制
《》中的治未病
《素问·四气调神论》
从阴阳则生，逆之则死，从之则治，逆之则乱。圣人不 治已病，治未病；不治已乱，治未乱，此之谓也。
《素问·刺热篇》
病虽未发，见赤色者刺之，名曰治未病。
《灵枢经·逆顺》
上工刺其未生者也；其次，刺其未盛者也，……上工治未
病，不治已病，此之谓也”。
1
肾脏早期损伤标志物
2
肾脏早期损伤标志物的相关区位
6
临床意义
白蛋白分子量为66458，健康人的原尿中很少出现白 蛋白，即使有少量滤出，绝大部分都会在近曲小管 被从吸收。
在病理状态下，白蛋白滤出增多或近期小管从吸收
功能下降，导致尿液中白蛋白含量上高，小量高多
提示肾小管从吸收功能降低，明显上高时提示上小
球病变，白蛋白滤出过多导致。
7
糖尿病肾损害的机制
在健康人群中β2MG的合成和释放基本恒定，所以 β2MG的含量基本保持在相对稳定水平。
15
尿Β2MG的特点
β2MG分子量小，可以自由通过肾小球滤过膜，在近 曲小管几乎被全部吸收并被分解，尿β2MG增多提示 肾小管重吸收功能障碍，称为肾小管性蛋白尿。
检测尿β 2-MG 是诊断近曲小管损害敏感而特异的方 法。当近曲小管轻度受损时，尿β 2-MG 明显增加， 且与肾小管重吸收率呈正相关。
血清中CysC的浓度不受 性别、年龄、饮食、炎症 等因素的干扰，所以 CysC浓度完全取决于肾 小球滤过率，因此胱抑素 C是一理想的内源性生物 标志物。
23
胱抑素C的临床研究
一项涉及50例心外科手术合并 AKI患者的临床研究表明， CysC在患者术后6小时便开始显 著升高[1]。
另一项对119名体外循环术后合 并AKI患者的临床研究表明，患 者在术后12小时便有血CysC升 高，并且在术后24小时CysC依 然保持高水平[2]。
3
尿微量白蛋白
Β2微球蛋白 胱抑素C
4
微量白蛋白尿的定义
微量白蛋白尿是指尿液中白蛋白含量超出健康人的正常 范围，但是常规检查方法，不能定量定性检测的蛋白尿。
若患者出现以下3种情况中的任意一种，都可被诊断为存 在微量白蛋白尿：
①患者的24小时尿白蛋白排泌总量达到30~300 mg
②尿白蛋白排泄率为20~200 μg/min；
上尿路感染（肾盂肾炎）升高，下尿路感染（膀胱 炎）变化不大。
18
血Β 2-MG
血β 2-MG 是反映肾小球滤过功能的灵敏指标，各种 原发性或继发性肾小球病变如累及肾小球滤过功能， 均可致血β 2-MG 升高。
在血β 2-MG产生恒定的情况下，肾功能是影响血β 2MG 浓度的最主要因素，可以用血β 2-MG 估测肾功 能。
19
血Β 2-MG的临床应用
血β 2-MG 是反映高血压病和糖尿病肾功能受损的敏 感指标。
长期血液透析病人血β 2-MG 升高与淀粉样变、淀粉 骨关节病及腕综合征的发生相关。
血β 2-MG 有助于动态观察、诊断早期肾移植排斥反
应。
20
尿微量白蛋白 Β2微球蛋白
胱抑素C
21
胱抑素C（CYSTATIN C，CYSC）
③尿白蛋白/肌酐的比值为2.5~30 mg/mmoL（男性）
或者为3.5~30 mg/mmoL（女性）。
5
确定微量白蛋白尿应该注意的事项
因尿白蛋白排泄量可受很多因素干扰（如存在运动 负荷、短期内血糖过高、泌尿系统感染、心功能不 全或急性发热性疾病等），故只有在检测尿白蛋白 排泄率时排除了以上这些因素的影响，并使患者于 半年内重复进行此检查3次且其中≥2次检查结果符合 微量白蛋白尿的标准者时，方可做出确定的诊断。
2010;5:1552-7.
微量白蛋白尿是糖尿病肾病的早期标志物。在没有 临床干预的前提下，糖尿病肾病患者可从微量白蛋 白尿发展为蛋白尿，最终进展为终末期肾病。
故病史＞5年的1型糖尿病患者须定期进行尿微量白 蛋白检测；2型糖尿病患者在确诊后，即须立刻进行 此项检查，结果正常者也需每年重复该检查。
9
糖尿病微量白蛋白尿的早期干预
糖尿病患者的高糖环境，促使蛋白质的非酶糖基化 反应加速，形成非酶糖基化终产物(advanced glycosylation endproducts , AGEs )。
AGEs可与肾小球基底膜（GBM）成分交联，导致 GBM增厚，通透选择性和电荷选择性丧失，尿微量 白蛋白排泄曾多。
8
糖尿病肾病早期诊断指标
16
尿Β 2-MG的临床应用
糖尿病、高血压病人早期尿β 2-MG 与其肾功能损害 程度显著相关。
恶性肿瘤、自身免疫性疾病肾损害时，尿中β 2MG 明显增高。
重金属中毒肾损害的流行病调查，尿β 2-MG 可用为 筛选试验。
17
尿Β 2-MG鉴别诊断价值
尿蛋白 / 尿β 2-MG 比值有助于鉴别肾小球或肾小管 病变。单纯肾小球病变时，尿蛋白 / 尿β 2-MG 比值 大于 300 ；单纯肾小管病变时，比值小于 10 ；混合 性病变时，其比值介于两者之间。
CysC是一种碱性低分子量蛋白质（分子量： 13.3KD），为半胱氨酸蛋白酶抑制物家族中一员， 在有核细胞中以相对稳定的速率合成和释放，广泛 存在于各种体液中。
22
胱抑素C作生物标志物的原因及优点
CysC分子量小且呈碱性 可以自由通过肾小球，在 肾小管几乎被完全吸收并 分解，尿液中检测不到 1 CysC。
Transpl, 2014;25(3):582-8.
24
[2] Krawczeski CD, Vandevoorde RG, KathmanT, et al. Serum cystatin C is an early predictive
biomarker of acute kidney injury after pediatric cardiopulmonary bypass[J].Clin J Am SocNephrol
[1] Ghonemy TA, Amro GM. Plasma Neutrophil Gelatinase–associated Lipocalin (NGAL) and Plasma
Cystatin C (CysC) as Biomarker of Acute Kidney Injuryafter Cardiac Surgery [J]. Saudi J Kidney Dis
12
尿微量白蛋白可评估慢性肾脏病患者预后
微量白蛋白尿是反映早期肾小球损害的敏感指标，特 别是在慢性肾功能损伤性疾病中（如在糖尿病肾病、 高血压或系统性红斑狼疮等疾病中）控制微量白蛋 白尿对于判断疾病程度，及患者预后有很大的临床 参考价值。
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尿微量白蛋白
Β2微球蛋白
胱抑素C
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Β2微球蛋白
β2微球蛋白（β2MG）是由淋巴细胞、血小板、多形 核白细胞产生的一种小分子球蛋白，分子质量为 11800，由99个氨基酸组成的单链多肽。
高血压病患者肾小球毛细血管压力增高，肾小球滤 过膜通透性增加，肾小管萎缩坏死，对滤过的白蛋 白重吸收减少，两方面导致尿微量白蛋白增多。11来自高血压肾损害与尿微量白蛋白
尿微量白蛋白可以作为高血压肾损害的早期检测标 志物，尤其在原发性高血压患者中，尿微量白蛋白 量与收缩压呈正相关。
尿微量白蛋白增高的高血压患者，要对高血压进行 强化治疗，目标值为<130/80mmHg，降低尿微量白 蛋白可以改善预后。