急性肾损伤生物标志物研究进展

续２ ｄ。与血肌酐相比，ＮＧＡＬ具有更好的诊断价值（ＡＵＣ
Ｏ．９７７比０．７８９）。当临界值＞２５ ｎｇ／ｍＬ时，ＮＧＡＬ诊断ＡＫＩ的 灵敏度为０．９１，特异度为０．９５。最近对于ＩＣＵ中成年患者的 研究也证明ＮＧＡＬ是诊断ＡＫＩ的早期生物标志物ｍ一。 Ｃｏｎｓｔａｎｔｉｎ等ｆ３≈按照患者是否满足ＲＩＦＬＥ标准将患者分为４ 组：ＲＩＦＬＥ（０－０）、（１．１）、（１．０）和（０．１）（Ｏ为入院时发生ＡＫＩ；ｌ为 人院ｌ周内发生ＡＫＩ）。４组患者的血液ＮＧＡＬ水平分别为
定义为肾小球滤过率（ＧＦＲ）急性（数小时至数周）和可逆性 下降，先前的肾功能正常（“经典”ＡＲＦ），或先前存在肾脏损 伤（“慢性肾功能不全急性发作”ＡＲＦ）ｍｌ。大量临床研究显 示。肾功能轻度损伤即可导致ＡＲＦ发病率及病死率的增 加Ｉｍ。为了早期诊断和治疗，降低死亡率，ＡＲＦ逐渐被ＡⅪ 取代。２００２年急性透析质量倡议组（Ａｃｕｔｅ Ｄｉａｌｙｓｉｓ Ｑｕａｌｉｔｙ
ＡＫＩ最．
的损失不敏感，这可由肾移植之后血肌酐的微小改变证实【ｍ。 用尿素氮诊断ＡｌＣＩ也不是很理想。尿素氮并不完全依赖于 肾功能，其与许多非肾性因素相关（如尿素氦的产生和肾小 管的处理、蛋白质的摄入、代谢状态、上消化道出血、血容量 和大剂量使用激素的治疗）旧。
（０．５ ｍｓ／ｄＥ）
经典ＡＫｌ生物标志物
ｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ）、胱抑
素Ｃ（ｃｙｓｔａｔｉｎ Ｃ）、肾脏损伤分子ｌ（ＫＩＭ．１）、白细胞介素１８ （ＩＬｌ８）。本文将简要介绍这些生物标志物的最新研究进展。 ＡＫＩ的定义及分期标准
传统上使用血肌酐和尿素氮来诊断ＡＫＩ。血肌酐并不完 全依赖于肾功能，其与许多非肾性因素相关（如年龄、性别、 种族、肌肉、营养状况、感染和分布容积）旧。一些药物（甲氧 苄氨嘧啶、西咪替丁和水杨酸）能改变肾小管分泌肌酐的功 能，导致血肌酐独立于ＧＦＷｍ。另外，血肌酐对肾脏储备功能
ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｒ）；２期——损伤期（ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ，Ｉ）；３ 期——衰竭期（ｆａｉｈｍ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ，ｎ；４期——失功能
期（１０ｓｓ
ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ
ｆｕｎｃｔｉｏｎ，Ｌ）；５期——终末期肾病期（ｅｎｄ－
ｓｔａｇｅ ｋｉｄｎｅｙ
ｄｉｓｅａｓｅ。ＥＳＫＤ）。２００５年９月急性肾损伤网络
（Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ Ｎｅｔｗｏｒｋ，ＡＫＩＮ）专家组在阿姆斯特丹
召开会议。对ＡＫＩ的定义和分期作了较为公认的定义。ＡＫＩ 定义：病程在３个月以内，包括血、尿、组织学及影像学检查 所见的肾脏结构和功能的异常。诊断标准：４８ ｈ内血肌酐上
升２６．５ ｔｒｍｏｌ／Ｌ（Ｏ．３
ＮＧＡＬ
ｍ洲Ｌ）或较基线水平增高５０％；和（或）
ｇｅｌａｔｉｎａｓｅ．ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ
升高＞２６．５斗ｍｏｌ／Ｌ（０．３ ｍｇ／ｄＬ）或＜Ｏ．５ ｍ１２（ｋｇ．ｈ）．时 较基线水平增加５０％ 间＞６ ｈ 升高２００％一３００％ ＜０．５ ｍｌＪ０，ｇ・ｈ），时 间＞１２ ｈ 升高＞３００％，或在≥３５３．３ ｐ，ｍｏｌ／Ｌ＜Ｏ．３ ｍｔＳｋｇ・ｈ），时 基础上再急性升高≥４４．２ ｐ．ｍｏｌ／Ｌ 问＞２４ ｈ或无尿１２ ｈ
ＮＧＡＬ诊断ＡＫＩ的灵敏度为Ｏ．８２，特异度为０．９７。随后的研 究表明。血液ＮＧＡＬ水平还能够预测肾脏替代疗法需求．并 且与ＡＫ！的严重程度相关嘲。 综上所述。作为一个新兴的生物标志物，ＮＧＡＬ在Ａｌ（Ｉ 的早期诊断中处于中心地位。然而．迄今发表得到公认的研 究还很少。在相对并不复杂的ＡＫＩ患者群体中，ＮＧＡＬ的灵 敏度和特异度似乎更高。ＮＧＡＬ的检测可能受许多已存的可 变因素的影响，如先前存在的肾脏疾病和尿路感染。为了确 认ＮＧＡＬ能否在多种临床环境中应用。确定诊断ＡＫＩ和判 断ＡＫＩ预后的临界值还需要进行更多的大型多中心研究。
关键词：急性肾损伤；生物标志物； 中图分类号：Ｒ６９２
文献识别码：Ｃ
中性粒细胞相关载脂蛋白；
文章编号：１６７３．６０８７（２０１０）０３－０２６８－０５
急性肾损伤（ａｃｕｔｅ 肾功能衰竭（ａｃｕｔｅ
ｒｅｎａｌ
ｋｉｄｎｅｙ
ｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）最初被称为急性
分级标准作了调整，将ＡＫｌ分为ｌ、２、３期，分别对应ＲＩＦＥＬ 标准的Ｒ、Ｉ、Ｆ并去掉了Ｌ和Ｅ ２个级别以及ＧＦＲ的诊断标 准（见表１）。 表１
３
尿ＮＧＡＬ．结果发现血ＮＧＡＬ在ＰＣＩ术后２ ｈ和４ ｈ明显升 高，尿ＮＧＡＬ在ＰＣＩ术后４ ｈ和１２ ｈ明显升高。ＰＣＩ术前和
术后２ ｈ的血ＮＧＡＬ都与血肌酐水平相关。随后对６０例患
者进行的前瞻性研究得出了类似的结果例。其中１０％的患 者发生了ＣＩＮ。血ＮＧＡＬ的灵敏度和特异度分别为０．９和 ０．７４。尿ＮＧＡＬ的灵敏度和特异度分别为０．７６和０．８。对于 ＰＣＩ术后的肾功能损伤，ＮＧＡＬ可能是一个早期敏感的生物 标志物。 尿液ＮＧＡＬ还能够区分ＡＫＩ与肾前性氮质血症．慢性 肾脏疾病与正常肾功能。在１个６３５例患者的前瞻性队列 研究中．与肾前性氮质血症、慢性肾脏疾病和正常肾功能的 患者相比，ＡＫＩ患者的尿液ＮＧＡＬ显著升高…。 最近的研究表明。在发生ＡＫＩ的多发伤患者中．尿液 ＮＧＡＬ是一个早期可靠的预测性指标口”。在因多发伤住院的 患者中．发生ＡＫＩ的患者与其他患者相比。人院时的ＮＧＡＬ 水平显著升高（１５５．５ ｎｇ／ｍＬ比８．０ ｎ掣＇ｍＬ，Ｐ＜Ｏ．０５），并且持
ＮＧＡＬ是在中性粒细胞中发现的．分子量为２５ ｋｕ，以共 价键与中性粒细胞中的明胶酶相连。通常ＮＧＡＬ在人类的
尿量减少＜Ｏ．５ ｍＬ／（ｋｇ・ｈ），持续６ ｈ以上Ｉ ｎ４１。ＡＫＩＮ共识仍然使
用ＲＩＦＬＥ分层诊断标准，但仅保留前３个急性病变期，且对
万方数据
内科理论与实践２０１０年第５卷第３期 表２
分期血清肌酐 ｌ期 ２期 ３期 ＡＫＩ的分期标准
尿量
ｆａｉｌｕｒｅ，ＡＲＦ），ＩＩ缶床多见，危害大。其
住院患者发病率在国内为０．１２％～０．４１％ｔｌ・２１．病死率为５％一 ３７．９ａ／ｏｉｌ，３，４１。国外发病率为２．３８％～２０％口－ｓ．病死率约为４７．８％ 一５６．４％【６・７１，在重症监护病房（ＩＣＵ）中病死率高达３７％． ７６．１９％ｆｓ一。尽管治疗上已经有了重大进步．但ＡＫＩ的发病 率和病死率仍居高不下。基础研究已经明确阐述了ＡＫＩ的 发病机制，但对人类的平行研究结果却令人失望。一个主要 的原因是缺乏类似心肌梗死中肌钙蛋白一样的早期诊断生 物标志物。导致难以早期诊断、早期治疗。目前在临床上用 血肌酐水平来诊断ＡＫＩ，但其不是反映急性肾功能改变的可 靠指标，ｌ临床局限性很大Ｉｌｏｌ。近年来的探索发现了几种新的 诊断ＡＫＩ的早期生物标志物，主要有中性粒细胞相关载脂 蛋白（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ
９８、５１６、３４２、１６９
ｈ为Ｏ．７４。１８ ｈ为０．８。这可能与混杂其他因素有关．一般
随着年龄增加而积累。 在１个单中心研究中，心脏手术后的４２６例患者中 ８５％发生ＡＫＩ。尿液ＮＧＡＬ在术后即刻达到峰值，在术后３、
１８、２４ １８、２４
ｎｍｏｌ／Ｌ（Ｐ＜Ｏ．０５）。当临界值＞１５５ ｎｍｏｌ／Ｌ时，
万方数据
・２７０・
Ｊ Ｉｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｐｒａｃｔ ２０１０，Ｖ０１．５．Ｎｏ．３
的指标。实验证明，在发生ＡＫＩ的患者中，血清胱抑素Ｃ的 升高比血肌酐早１—２ ｄ陋３６１。 ｌ项前瞻性研究对比了胱抑素Ｃ和ＮＧＡＬ预测儿童心 脏手术后发生ＡＫｌ的能力。在１２９例患者中，体外循环后１—
・２６８・
—Ｊ——Ｉ—ｎｔｅｒｎ Ｍｅｄ Ｃｏｎｃｅｐｔｓ Ｐｒａｃｔ ２０１０，Ｖ０１．．．．５．，．．．．．．Ｎ．．．．．．．ｏ．．—．３—
・综述・
急性肾损伤生物标志物研究进展
王鹏飞，
沈玲红，何奔
白细胞介素一１８；胱抑素Ｃ； 肾脏损伤因子．１
（上海交通大学医学院附属仁济医院心内科。上海２００１２７）
ｄ
后）。以当天尿液ＮＧＡＬ为基础，用以预测ＤＧＦ的ＡＵＣ为 ０．９．表明ＮＧＡＬ是一个优秀的预测性生物标志物闱。在另一 研究中，发生ＤＧＦ患者的血清ＮＧＡＬ术后一直保持在高水 平。相比之下。正常肾功能患者的血清ＮＧＡＬ在术后第ｌ天 即明显下降。ＮＧＡＬ在预测肾功能时也具有良好的ＲＯＣ鲫。 Ｂａｃｈｏｒｚｅｗｓｋａ－Ｇａｊｅｗｓｋａ等Ｉ捌首先研究了在经皮冠状动 脉介入治疗ｆＰＣＩ）术后肾功能损伤中ＮＧＡＬ与血肌酐的相关 性。研究检测了ＰＣＩ术前和术后２、４、１２、２４和４８ ｈ的血和 胱抑素Ｃ是半胱氨酸蛋白酶抑制剂。在所有有核细胞 中以相对稳定的速率合成和释放进入血液。胱抑素Ｃ能够 被肾小球完全滤过，在近端小管被完全重吸收而不再分泌。 胱抑素Ｃ不受常规的储存环境和常见的干扰因素如性别、 年龄等的影响，并且容易测量阳．是比血肌酐更好的测量ＧＦＲ 胱抑素Ｃ
Ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ
ＡＫＩ生物标志物研究进展
Ｇｒｏｕｐ，ＡＤＱｌ）制定了ＡＫＩ的ＲＩＦＬＥ分层诊断标
ｏｆ ｒｅｎａｌ
准１１３ｌ，将ＡＫｌ分为如下５期：ｌ期——风险期（ｒｉｓｋ
对ＡＫＩ的生物标志物的探索是当代研究的一个热门领 域。常规的尿液生物标志，如管型和钠排泄分数在Ｉ临床Ａｌ（Ｉ 诊断中灵敏度和特异度都不高。其他传统的尿液生物标志． 如滤过的高分子量蛋白和肾小管蛋白或者酶类特异度也不 高，而且缺乏标准的检测方法ｌｌｓｌ。幸运的是．新技术如人类和 动物模型的ｃＤＮＡ芯片和蛋白质组学的应用。发现了一些新 的基因和基因产物，可作为新的生物标记１１９・捌（见表２）。
・２６９－
ＡＫＩ生物标志物研究现状
一些组织（肾、肺、胃和结肠）中以很低的水平表达。在受损 的上皮细胞中显著表达。最初的研究发现，在缺血再灌注损 伤后的小鼠肾脏和顺铂诱导的中毒性肾损害中，小鼠尿液 中ＮＧＡＬ升高剐。这引起了后来很多ＮＧＡＬ诊断ＡⅪ的相 关研究。 在１个对经过体外循环儿童的前瞻性研究中．２８％的 患儿发生ＡＫＩ，但是使用血肌酐在术后ｌ一３ ｄ才能作出诊 断１２２１。与之对比鲜明的是。发生ＡＫＩ患者的血液和尿液 ＮＧＡＬ在术后２－６ ｈ内即升高１０倍或更多。血液和尿液 ＮＧＡＬ都可以独立、有效地预测ＡＫＩ。术后２ ｈ血液和尿液 ＮＧＡＬ水平的受试者工作特征曲线（ＲＯＣ）曲线下面积 （ＡＵＣ）分别为Ｏ．９１和０．９９８阎。因此，血液和尿液ＮＧＡＬ可 以作为儿童心脏术后ＡＫＩ的早期生物标志物，且具有灵敏 性、特异性和高预测性。需要强调的是，这个研究中都是患 有先天性心脏病的患儿，缺乏成人中常见的多种并发症（如 糖尿病、高血压和动脉粥样硬化）。尽管如此，在１个成人的 前瞻性研究中发现．心脏手术后发生ＡＫＩ的患者尿液ＮＧＡＬ 在术后ｌ一３ ｈ即明显升高【矧，而ＡＫＩ如定义为血肌酐升高 ５０％，则直到术后第３天才出现。然而，没有发生ＡＫＩ患者 的尿液ＮＧＡＬ在术后早期也有所升高，不过与随后发生ＡⅪ 的患者相比．程度小得多。在此成人研究中。ＮＧＡＬ的ＡＵＣ