急性肾损伤早期生物学标志物研究的新进展
中华危重症医学杂志（电子版）2015年6月第8卷第3期ChinJCritCareMed(ElectronicEdition),June2015,Vol.8No.3
急性肾损伤（acutekidneyinjury，AKI）是危重
疾病患者常见的合并症，在ICU中病死率高达37%
~76%[1]。随着床旁血液滤过技术的不断发展，AKI
的治疗效果有了显著提高，但其发病率仍呈上升趋
势，且病死率仍偏高，主要原因在于其难以早期诊
断、早期干预。目前常用的AKI诊断指标是血肌酐、
尿量，这些方法虽特异性好，但敏感性差，不能早期
提示肾功能的改变。近年来有研究发现，一些早期
生物学标志物如胰岛素样生长因子结合蛋白7
（insulin-likegrowthfactor-bindingprotein7，
IGFBP7）、金属蛋白酶组织抑制剂-2（tissueinhibitor
ofmetalloproteinases-2，TIMP-2）、肝脏型脂肪酸结合
蛋白（liverfattyacidbindingprotein，L-FABP）、中
性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（neutrophil
gelatinase-associatedlipocalin，NGAL）、胱抑素C
（cystatinC，cysC）、肾损伤因子-1（kidneyinjury
molecule-1，KIM-1）、白细胞介素18（interleukin-18，
IL-18）、神经轴突导向因子（netrin-1），对于AKI的
早期诊断、病情评估和预后判断，较血肌酐和尿量有
明显的优势。本文通过复习文献，对以上几种标记
物的最新研究进展作一综述。
1AKI的最新定义及分期标准
改善全球肾脏病预后组织（kidneydisease：
improvingglobaloutcomes，KDIGO）最新指南定义的
AKI标准是：48h内血肌酐增高26.5mol/L；或血肌
酐增高至基础值的1.5倍，且明确或经推断其发生
在之前7d之内；或持续6h尿量<0.5ml·kg-1·h-1，
分期标准见表1。2经典AKI生物学标志物的局限性
目前，AKI是以血肌酐和尿量为诊断及分级标
准的，但血肌酐和尿量有其局限性。实际上，血肌酐
测定的是肾小球滤过功能，而不是肾损伤，直到肾功
能下降到50%以下，血肌酐才会发生变化[2]。血肌酐
还受许多非肾性因素的影响，如年龄、性别、种族、肌
肉、营养状况等。此外，某些药物能改变肾小管分泌
肌酐的功能，也会影响血肌酐的测定[3]。由此可见，
血肌酐是一个不太敏感的、反应较晚的AKI生物学
标志物。
3新型AKI生物学标志物研究的新进展
对AKI生物学标志物的探索一直是近年来研
究的热点，随着科技的进步，特别是基因和蛋白组学
的发展，发现一些基因产物或蛋白可作为新的生物
学标志物。
3.1IGFBP7
IGFBP7是IGFBPs的一名新成员。它是一种分
子量30kD的糖蛋白，可由上皮细胞、血管内皮细
胞、平滑肌细胞等分泌[4-5]，在血浆、尿液以及肠道、膀
胱、肾等组织中能被检测到[6-7]。在因脓毒症或缺血导
致的肾损伤中，肾小管上皮细胞参与细胞周期G1阻
滞，而IGFBP7正是G1期阻滞的一种诱导物[8-11]。
IGFBP7可防止细胞在DNA受损的情况下分裂，并
阻滞其分裂进程，直到DNA损伤被修复，以免细胞
凋亡，这可能是对早期AKI的一种应答机制[12]。
Aregger等[13]研究指出，相比NGAL，IGFBP7对AKI
预后来说可能是一个更加准确的预测值[IGFBP7的
曲线下面积（areaundercurve，AUC）为0.74，NGAL
的AUC为0.70]。一项单中心研究及一项大样本多
中心研究将尿IGFBP7和TIMP-2相结合来预测
AKI的发生，结果显示，IGFBP7和TIMP-2浓度相乘DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2015.03.013
基金项目：潍坊市卫生科技发展计划项目（2014ws056）
作者单位：261031山东潍坊，潍坊医学院附属医院重症医学科
通信作者：张培荣，Email：
zhangpeirong@csco.org.cn·综述·
急性肾损伤早期生物学标志物研究的
新进展
牟迎东张琳琳张培荣191··中华危重症医学杂志（电子版）2015年6月第8卷第3期ChinJCritCareMed(ElectronicEdition),June2015,Vol.8No.3
可作为一种敏感和特异的生物学标记物来预测AKI
预后比单纯应用其中一种或其他标记物（如NGAL、
KIM-1、IL-18等）更敏感[14-15]。
3.2TIMP-2
TIMP-2是基质金属蛋白酶2（matrix
metalloproteinase2，MMP-2）的天然抑制剂，参与调
节细胞生长和凋亡[16]。当DNA受到损伤时，肾小管
上皮细胞可分泌TIMP-2。与IGFBP7相似，TIMP-2
也是细胞周期G1阻滞的一种诱导物，可诱导短时间
的G1期阻滞，从而避免可能发生的细胞损伤。
Sulikowski等[17]在大鼠肾缺血再灌注试验中发现，肾
缺血12min后，TIMP-2基因表达明显升高。此外，
Jiang等[18]的研究发现，与健康对照组（135±43）ng/
ml相比，狼疮性肾炎患者血中TIMP-2的水平明显
升高[（173±56）ng/ml，P<0.05]；Musial等[19]研究
发现慢性肾脏病（chronicrenaldisease，CKD）儿童
与对照组相比，TIMP-2水平升高，且与肾衰竭程度
成正相关，并影响预后。Kashani等[20]在一项多中心
研究中发现，在预测中度或重度AKI（KDIGO2级或
3级）时，在12h内，尿TIMP-2比其他标记物（如
NGAL，IL-18等）更敏感，预示其可作为一种新型
AKI标记物。
3.3L-FABP
L-FABP属于FABP家族的成员之一，是一组
低分子量（14kD左右）的，可结合长链脂肪酸的
高保守性胞质蛋白，在哺乳动物的肝脏和小肠中
表达丰富，只有极少量表达于肾脏。生理状态下，
肝脏来源的L-FABP释放入血循环，经肾小球滤
过，在肾小管重吸收[21]。多项研究表明，多种病因
（心脏手术术后、脓毒症、肾小管坏死、造影剂肾
病等）所致AKI患者的尿L-FABP在短时间内有
显著升高[22-24]。一项关于L-FABP与小儿心脏手术
术后AKI关系的研究采用AUC评价L-FABP诊
断AKI的能力，L-FABP的AUC为0.867，且L-
FABP与住院天数有明显的相关性[23]。Cho等[24]对
145例ICU患者进行研究发现，与非AKI组相比，AKI组L-FABP水平显著增高（AUC为0.780），能
很好地预测AKI的发生。该研究还发现，在多元
回归分析中，L-FABP能独立预测AKI的90d病
死率。另外，国外一项Meta分析报道，对于AKI的
早期诊断、是否需行血液净化及病死率预测，L-
FABP可能是一种良好的生物学标记物[25]。以上研
究均表明L-FABP可早期预测AKI，且有较高的
敏感性。
3.4NGAL
NGAL是一种相对分子质量为25kU的蛋白
质，属于脂质运载蛋白超家族。在人类多种细胞如中
性粒细胞、肾小管上皮细胞、肺泡巨噬细胞、支气管
上皮黏液细胞、胃壁细胞、小肠潘氏细胞、肝胆管细
胞、胰腺细胞中呈低表达状态，但当上皮细胞受到损
伤时会显著表达。在肾缺血-再灌注损伤模型中
NGAL基因表达显著上调，缺血后2h尿标本中可
以检测到NGAL，且其水平与缺血时间呈正相关。
Patel等[26]对妊高症患者NGAL与AKI间的关系进
行研究，发现NGAL的表达水平随着AKI严重程度
的增加显著升高（血NGAL可有2至5倍的升高），
且NGAL与肌酐的相关系数为0.4。国外一项对肾
毒性大鼠模型的研究发现，NGAL基因表达在肾毒
性诱导后3~12h显著上升，且尿NGAL跟血
NGAL的上升水平是平行的[27]。另外，在一项研究庆
大霉素致肾损伤的动物实验中，与其他标记物相比，
NGAL在24h内的变化最显著、敏感[28]。关于成人心
脏手术术后AKI的研究也发现，尽管AUC不尽相
同，但无论是尿NGAL还是血NGAL，都可作为直接
预测AKI的一种标记物[29-30]。但是，血NGAL水平可
能会受到某些自身疾病的影响，如严重脓毒血症、炎
症反应性疾病及某些恶性疾病。因此，NGAL能否作
为AKI早期诊断生物学标记物应用于临床仍须谨
慎，但极具潜力。
3.5KIM-1
近年来发现334个氨基酸残基组成的跨膜蛋
白KIM-1存在于近端小管上皮细胞，其属于免疫表1急性肾损伤分期标准
分级血肌酐尿量
1基础值的1.5~1.9倍或增加≥0.3mg/dl（≥26.5μmol/L）<0.5ml·kg-1·h-1持续6~12h
2基础值的2.0~2.9倍<0.5ml·kg-1·h-1持续≥12h
3基础值的3.0倍或肌酐升高至≥4.0mg/dl（≥353.6μmol/L）；或开始进行肾脏替代治疗；或年龄小于18岁时，肾小球率过滤下降至<35ml·min-1·1.73m-2<0.3mL·kg-1·h-1持续≥24h或无尿≥12h192··中华危重症医学杂志（电子版）2015年6月第8卷第3期ChinJCritCareMed(ElectronicEdition),June2015,Vol.8No.3
球蛋白超家族。KIM-1在正常肾组织中几乎不表达，
但在肾毒性或缺血性损伤因素作用下，IL-18在近端
肾小管上皮细胞高表达，并可以在尿液中检测
到[31-32]。薛伟等[33]通过研究KIM-1和NGAL在90例
梗阻性肾病致AKI患者的诊断效能发现，与非AKI
组相比，AKI组中尿KIM-1和NGAL基线明显升
高，且二者均有很高的敏感性及特异性，这提示
KIM-1和NGAL均是诊断AKI较精确的指标。该研
究还发现术后72h的KIM-1可预测梗阻性肾病患
者的预后，这也说明KIM-1对AKI预后判断的重要
作用。另外，一项纳入62名肾移植患者的研究发现，
在所有AKI患者的肾组织中，KIM-1的表达水平都
升高，而在发生急性排斥反应的患者中，这一比例高
达92%[34]。综上可知，KIM-1可作为一种早期预测
AKI的标记物。
3.6IL-18
IL-18是由单核巨噬细胞产生的促炎细胞因子，
在AKI过程中，IL-18扮演了重要角色[35]。当肾脏受
损时，近端肾小管上皮细胞生成细胞因子（IL-18等）
增加。一方面IL-18可通过肾小管进入肾间质，激活
和（或）促进中性粒细胞、淋巴细胞及巨噬细胞增殖，
导致炎症细胞浸润肾间质，同时活化的炎症细胞又
可引起血管收缩因子和氧自由基产生增加，最终导
致肾脏灌流不足、肾间质炎症等，从而加重肾脏和血
管损伤；另一方面近端肾小管上皮细胞内高表达的
IL-18在半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1（cysteinyl
aspartate-specificprotease-1，caspase-1）的作用下，由
无活性的前体形式转化为活化形式，活化的IL-18
出胞并进入小管液中裂解为成熟形式释放入尿液，
经尿液排出，可用于早期诊断AKI。这预示着IL-18
可能成为诊断AKI新的标记物。与肾前性氮质血
症、尿路感染、慢性肾衰竭、肾病综合征患者相比，
AKI患者的尿IL-18的浓度显著升高[36]。有研究报
造影剂肾病早期肾损害标志物的研究进展
・６０・ 中国民族民间医药 Ｃｈｉｎｅｓｅ ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｅｔｈｎｏｍｅｄｉｃｉｎｅ ａｎｄ ｅｔｈｎｏｐｈａｒｍａｃｙ 学术探讨 Ａｃａｄｅｍｉｃ ｓｔｕｄｙ 造影剂肾病早期肾损害标志物的研究进展 王丹 贵州省遵义医学院肾病风湿科，贵州遵义５６３０００ 【关键词】 造影剂肾病；急性肾损伤；标志物 【中图分类号】Ｒ６９ 【文献标识码】Ａ 【文章编号】１００７—８５１７（２０１３）０８—００６０—０２ 随着现代影像技术和介入治疗的不断发展，特别是血 管造影术、心脏血管再通技术的应用，造影剂肾病（ＣＯＮ— ｔｒａｓｔ—ｉｎｄｕｃｅｄ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＣＩＮ）已成为医院获得性急性肾 损伤的第三位原因 ，寻找早期诊断ＣＩＮ的方法已成为临 床研究的重要方向。近年来，随着相关检测手段和技术方 法的不断改进，一系列肾损害标志物相继被发现。本文对 近年来发现的ＣＩＮ生物标志物进行综述，有助于ＣＩＮ的早 期诊断、早期治疗。 １造影剂肾病的发病机制 造影剂肾病是指 血管内注射造影剂４８～７２ｈ后发生 的无其它原因可以解释的急性肾功能减退，通常以血清肌 酐（ＳＣｒ）较造影前基础值升高２５％，或是ＳＣｒ升高 ４４．２ｔｘｍｏｌ／Ｌ（０．５ｒａｇ／ｍ１），排除其他肾脏损害的因素。造 影剂肾病发病机制目前尚未完全清楚，目前认为造影剂对 肾脏的作用主要表现在肾髓质缺血缺氧 和造影剂的直接 毒性 两个关键因素，且两者相互影响，促进ＣＩＮ的发生、 发展。 １．１ 肾脏血流动力学改变研究发现 ＣＩＮ的发生与肾脏 血流动力学改变有关，肾血管对造影剂的反应可分为两个 时相 ，首先是肾血管扩张时期，仅数分钟，随后进入血 管痉挛性收缩时期，约长达４ｈ以上。肾血管持续性收缩造 成肾脏血流重新分配，大部分血流被肾皮质截留，导致肾 髓质缺血严重，造成肾小管上皮细胞严重缺血缺氧，肾小 管上皮细胞损伤、凋亡或坏死，诱发肾功能衰竭。 １．２造影剂对肾小管上皮细胞的直接毒性血液中的造影 剂主要通过肾小球滤过排泄，由于肾小管中的水分被重吸 收而高度浓缩，肾小管中造影剂的浓度可达血浆浓度的５０ ～１５０倍，从而导致肾小管上皮细胞损伤，表现为空泡变性 和溶酶体改变。体外培养证实 Ｊ，造影剂对。肾小管上皮细 胞有直接毒性作用，缺氧可加重造影剂对肾小管上皮细胞 的毒性作用。其毒性机制 可能与造影剂破坏肾小管上皮 细胞线粒体、干扰细胞能量代谢有关。 ２造影剂肾脏损害生物标志物及其结构 现临床多采用ＳＣｒ作为我们诊断ＣＩＮ的“金标准”，但 其敏感性较低，且容易受多种因素的影响，很难及早发现 ＣＩＮ而耽误病情，故临床急需一种更加敏感、可靠地生物 学标志物取代ＳＣｒ。目前关于ＣＩＮ早期诊断生物标志物的研 究主要有：中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（ＮＧＡＬ）、 肾损伤分子一Ｉ（ＫＩＭ一１）、白细胞介素一１８（ＩＬ一１８）、 胱抑素Ｃ（ＣｙｓＣ）、肝脏型脂肪酸结合蛋白（Ｌ—ＦＡＢＰ）、 成骨蛋一７（ＢＭＰ一７）等，相关临床研究表明，这些指标 可能有较好的特异性及敏感性，有助于ＣＩＮ的早期诊断、 早期治疗（见表１）。 ２．１ 中性粒细胞明胶酶相关性载脂蛋白（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ ｇｅｌａｔｉ・ ｎａｓｅ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｌｉｐｏｃａｌｉｎ，ＮＧＡＬ） ＮＧＡＬ属于载脂蛋白超家 族 ，ＮＧＡＬ正常低水平表达于肾脏，肺脏等。肾缺血损 伤后ＮＡＧＬ在肾单位多处表达上调，可以很快的在血液和 尿液中检测到 Ｊ。Ｈｉｔｃｈ Ｒ等 在９１例０～１８岁的儿童在 行左右心导管检查时，测定患儿使用造影剂后２ｈ、６ｈ及 ２４ｈ的血ＮＡＧＬ水平，发现ＣＩＮ的患儿血中的ＮＡＧＬ水平在 术后２ｈ就开始明显升高，且与肾损伤程度有关。目前 ＮＧＡＬ作为一个新的生物标志物，还需要进行更多的大型 的多样本的临床研究证实。 ２．２肾损伤分子一ｌ（ｋｉｄｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｌ，ＫＩＭ一１） ＫＩＭ一１是肾脏近曲小管上皮细胞一种跨膜糖蛋白，属于免 疫球蛋白基因超家族。ＫＩＭ一１在正常。肾组织中表达量很 少，在受损或者缺血肾组织的近曲小管表达量极高，并与 肾损伤的严重程度相关 ｌｏ］。ＫＩＭ一１在肾损伤发生后１２ｈ 开始表达和分泌，并持续存在于肾小管上皮细胞直到细胞 损伤完全修复。罗群等Ⅲ 研究显示ＫＩＭ一１在术后６ｈ为术 前的１．６倍，２４ｈ达峰值为术前３．５倍，至４８ｈ仍保持较高 浓度。同时ＫＩＭ一１在体外及体内室温条件下尿液中分解不 受尿液理化性质影响 。 ２．３白细胞介一１８（ｉｎｔｅｒｌｅｕｋｉｎ一１８，ＩＬ一１８） ＩＬ一１８是 Ｏｋａｍｕｒａ １３］于１９９５年首次提取出来的，是肾小管急性肾损 伤后释放的一种前炎症因子，在缺血性急性肾功能衰竭时， ＩＬ一１８升高尤其明显。Ｗａｎｇ等 ” 对１５０例行冠状动脉造 影术患者进行临床观察，其中有３０例患者发生ＣＩＮ，ＣＩＮ 组术后２４ｈ尿ＩＬ—ｌ８浓度显著升高，非ＣＩＮ组未检测到类 似升高。因此尿ＩＬ—ｌ８是早期反应ＣＩＮ较好的生物标 志物。 ２．４胱抑素Ｃ（ｃｙｓｔａｔｉｎｃ，ＣｙｓＣ） ＣｙｓＣ是一种低分子量 非糖化蛋白质，能在所有有核细胞中恒定的，持续地转录 及表达，肾脏是清除循环中ＣｙｓＣ的唯一场所 ，所以ｃｙ— ｓＣ是一种理想的反映肾小球滤过率变化的内源性标志物。 冠状动脉造影后５ｈ内，患者ＣｙｓＣ和ＳＣｒ水平较术前均无 明显变化，但ＣｙｓＣ在造影后的２４ｈ达高峰，并在４８ｈ内回 落为造影前水平，而ＳＣｒ在２４ｈ开始升高，且在４８ｈ后仍持 续升高。Ｐａｒｉｋｈ等 的研究显示，ＣｙｓＣ比肌酐更准确、敏 感地反映肾功能的变化，目前ＣｙｓＣ的检测已在临床广泛 使用。 ２．５肝脏型脂肪酸结合蛋白（１ｉｖｅｒ ｔｙｐｅ ｆａｔｔｙ ａｃｉｄ ｂｉｎｄｉｎｇ 作者简介：王丹（１９８５一），女，硕士在读，研究方向：造影剂肾病。
中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白_早期诊断急性肾损伤的生物标志物
© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白———早期诊断急性肾损伤的生物标志物梁冰红△(综述),何敏华3(审校)(大理学院附属医院儿科,云南大理671000)中图分类号:R692 文献标识码:A 文章编号:100622084(2009)2323540203 摘要:急性肾损伤即以往的急性肾衰竭,具有高发病率及病死率,干预时机的掌握对其转归及预后起着重要影响;但目前缺少有效的早期诊断方法。本文对早期诊断急性肾损伤最有前景的生物标志物之一,中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白进行综述,主要介绍它的生物学性质、对早期诊断的作用及其存在的局限性,旨在为临床早期预测提供帮助。关键词:急性肾损伤;中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白;生物标志物NeutrophilGelatinase2associatedLipocalin:anEarlyDiagnosisBiomarkerofAcuteKidneyInjury LIANGBing2hong,HEMin2hua.(DepartmentofPediatrics,theAffiliatedHospitalofDaliUniversity,Dali671000,China)Abstract:Acutekidneyinjury,alsonamedacutekidneyfailureinthepast,hashighmorbidityandmor2tality,Opportuneinterveneofthediseaseisimportantforitsprognosis,however,effectivemethodforearlydi2agnosticislacking.Thispaperprovidesabriefreviewoftheresearchprogressintherolesofneutrophilgelati2nase2associatedlipocalin,oneofthemostpromisingbiomarkers,fortheearlydiagnosisofacutekidneyinju2ry.Thisprovidesassistancefortheearlypredictionofthediseaseinclinic.Keywords:Acutekidneyinjury;Neutrophilgelatinase2associatedlipocalin;Biomarker 急性肾损伤(acutekidneyinjury,AKI)以往被称为急性肾衰竭,是住院患者的常见并发症,其发病率逐年上升。据保守估计,美国每年大约有1700万例住院患者并发AKI,导致医疗保健系统多支出100亿美元的费用[1]。尽管AKI在治疗上已经取得重大技术进步,但其导致的严重后果依然没有明显改善,主要原因就是缺乏早期生物标志物。虽然血肌酐浓度能较好地评估稳定的慢性肾脏病者的肾功能,但却是肾小球滤过率下降的较晚的标志物,这限制了早期发现和早期开始临床治疗AKI的能力。当代研究致力于追求更好的生物标志物以早期诊断AKI。为了寻求答案,必须从肾脏本身出发。了解肾脏对急性损伤的早期应激反应已经揭示了一些可能的标志物,中间最有希望的就是中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophilgelatinase2associatedlipocalin,NGAL)。1 NGAL的生物学性质人类NGAL最初被确定为相对分子质量为25×103的蛋白质,与中性粒细胞明胶酶共价结合,在各种病理状态下由免疫细胞、肝细胞和肾小管上皮细胞表达和分泌。NGAL是一种新型铁载体蛋白质,参与多种活动,例如上调上皮细胞标志物E2钙蛋白的表达。NGAL的主要配体是一种小的铁结合分子。一方面,这种小分子由细菌合成以获得铁,因此,NGAL通过耗尽铁能够发挥抑菌作用。另一方面,真核细胞产生的铁结合分子参与NGAL介导的铁穿梭,对各种细胞反应是至关重要的,例如细胞的增值和分化[2]。在细菌感染时血NGAL水平显著升高[3],这与前面提到的NGAL作为内生的抑菌蛋白质,通过清理细菌的铁结合分子而发挥抑菌功能是一致的。然而,有报道表明,在没有明显细菌感染的全身性疾病时,血NGAL也有增加,在急性期反应和肾小管损伤时增加最显著[4]。近来,已确定在胚胎肾NGAL促进肾单位形成,肾衰竭时NGAL被迅速和大规模的诱导并具有保护肾脏的活动。在肾小管损伤时,人血NGAL水平增加了7～16倍,人尿NGAL水平增加了25～100倍[5]。2 NGAL对早期诊断AKI的作用由于缺乏合适的肾损害和肾功能的早期生物标志物,早期诊断AKI往往是有问题的。NGAL似乎表明早期诊断AKI是有可能的。有研究利用基因组和蛋白质芯片技术,已确定了一系列分子为潜在的AKI的标志物,在这些标志物中,NGAL在AKI患者中显示了大幅度的攀升,而在对照组患者中NGAL并没有上升[6]。后来的很多研究已经暗示在常见的临床情况中,把NGAL作为早期诊断AKI的生物标志物。在一项关于心肺分流术的前瞻性研究中,51%的患者术后发生了AKI,如果用血肌酐诊断要延迟到术后2～3d[7]。与之相比,尿NGAL平均水平术后2h内增加了15倍,术后4和6h增加了25倍。对2h尿NGAL测量值而言,曲线下面积是0.95,使用100μg/L的值预测AKI时的敏感度是82%,特异度是90%。尿2hNGAL水平还与AKI的严重程度、持续时间、住院时间、透析的需要、病死率相关。在接受选择性心脏手术儿童的前瞻性研究中,这些儿童的肾功能是正常的,在手术后2～3d,30%的研究对象发生了AKI(界定为血肌酐增加50%)[8,9]。与之相比,用酶联免疫吸附测定技术测量NGAL,在那些后来发展为AKI的患者中,术后仅2～6h尿和血浆中NGAL水平就显示了10倍或更多的增加。血浆和尿中的NGAL都是极好的独立的AKI的预测因子,2～6h尿和血浆NGAL的AUC曲线下面积>0.9。对心脏手术后发生了AKI的成人的前瞻性研究也证实了尿NGAL在术后1～3h显著升高。・0453・医学综述2009年12月第15卷第23期 MedicalRecapitulate,Dec2009,Vol.15,No.23
心脏术后急性肾损伤早期监测的新生物学指标
・２６０・ 国际检验医学杂志２００９年３月第３Ｏ卷第３期Ｉｎｔ Ｊ ＬａｂＭｅｄ，Ｍａｒｃｈ ２００９，Ｖｏ１．３０，Ｎｏ．３
心脏术后急性肾损伤早期监测的新生物学指标
吴晓云 瞿晓红综述 臧旺福审校
【摘要】 急性肾衰竭是心脏外科手术后常见的、严重的并发症，是增加患者术后死亡率的独立危
险因素。近年来急性肾损伤（ＡＫＩ）概念的提出用来替代急性。肾衰竭，这对于心脏术后肾损害的早期
诊断、早期治疗和干预，减少死亡率、改善预后有着积极的意义。找到能用于早期诊断和检测ＡＫＩ发
展的新生物学指标至关重要，本文就近年来研究的新生物学指标作一综述。
【关键词１心脏外科手术； 肾功能衰竭，急性； 生物学标记； 早期诊断
中图分类号：Ｒ４４６．６ｌ；Ｒ６５４．２ 文献标识码：Ａ 文章编号：１６７３—４１３０（２００９）０３—０２６０—０２
急性。肾功能衰竭（ａｃｕｔｅ ｒｅｎａｌ ｆａｉｌｕｒｅ，ＡＲＦ）是心脏外科手
术后常见且严重的并发症。各文献对ＡＲＦ的定义略不同，其
发生率高达１ ～３Ｏ ，其中１ ～１５ 的患者需要透析治
疗ｌ＿１］。术后肾功能衰竭是患者死亡的独立危险因素这一观念
也已被认可。近１Ｏ年来，随着分子生物学的深入研究和大型
临床试验的开展，逐渐有学者提出应用急性肾损伤（ａｃｕｔｅ ｋｉｄ—
ｎｅｙ ｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）来替代ＡＲＦ。因为在多种致病因素的作用下
患者已发生不同程度的肾损害但还未达到肾衰竭阶段。急性
肾损伤定义的提出，对于心脏手术后早期诊断急性肾脏方面的
并发症、进行早期治疗早期干预、降低急性。肾衰竭的发病率和
心脏术后死亡率都有非常积极的意义。
ＡＫＩ的定义和分类标准
１．定义 ＡＫＩ是指不超过３个月的肾脏功能或结构方
面的异常，包括血、尿、组织检测或影像学方面的肾损伤标志物
的异常。
２．诊断标准 肾功能突然减退（＜４８ ｈ）。目前定义为
血肌酐值升高绝对值大于２５／￣ｍｏｌ／Ｉ （０．３ ｍｇ／ｄＬ）；或血肌酐
梗阻性肾病所致急性肾损伤的生物学标记新认识
中国血液净化2012年8月第11卷第8期ChinJBloodPurif,August,2012,Vol.11,No.8446
综述
梗阻性肾病所致急性肾损伤的生物学标记新认识
谢园园综述倪兆慧牟姗审校
中图分类号：R692.5文献标识码：Adoi:10.3969/j.issn.1671-4091.2012.08.012
基金项目:973课题资助(No.2012CB517602)。国家自然基金(81070548，81102700)。上海市科委中医药
现代化专项资金资助(09dZ1973600),上海市科委基础重点项目资金资助(10JC1410100)，教育部留
学回国人员科研启动基金资助项目:教外司留[2010]1174号。上海市卫生局科研基金
(L63)。
作者单位：上海，上海交通大学医学院附属仁济医院肾脏科梗阻性肾病(obstructivenephropathy,ON)是
因尿流障碍而导致肾脏功能和器质性损害的疾病。
长期尿路梗阻的后果非常严重，将导致肾脏损伤和
肾衰竭。根据TheNorthAmericanPediatricRe-
nalTransplantCooperativeStudy(NAPRTCS)的
数据显示[1-3]，梗阻性肾病是引起儿童肾功能不全
的首要原因。同时也是导致成人急性肾损伤(acute
kidneyinjury，AKI)的主要原因之一。早期诊断
并及时解除梗阻对于肾脏功能的预后具有重要意
义，将有利于最大程度减缓肾脏损害甚至逆转肾功
能。近年研究发现，一些生物学标志物对AKI的
早期诊断和预后预测具有重要价值。本文仅就最近
相关文献对生物学标志物在梗阻性肾病导致AKI的
防治中的潜在意义做相关简述。
1梗阻性肾病的发生机制
在过去的几十年内进行了大量的研究关于梗阻
性肾病的机制，结果表明主要的细胞机制是：①
肾小管管腔扩张、细胞表型转化、细胞凋亡。②
肾脏间质炎症。③球管失衡，逐渐间质纤维化[4]。
这3个过程相互作用，互相重叠，最后导致肾小
肾病综合征合并急性肾损伤研究进展
临 陈 选 疆 ｊ ｛Ｎ ＳＥ ＣｏＭＭＵＮ；ＴＹ ＤＯＣＴＯＲＳ 肾病综合征合并急性肾损伤研究进展 张铿刘华锋 ５２４００１广东湛江市广东医学院附属医院 肾病研究所 关键词 肾病综合征 急性肾损伤 急 性肾功能衰竭 ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１００７—６１４ｘ．２０１２． １５．００５ 肾病综合征是一种由多种病因和病 理所引起的以肾小球病变为主的一组临 床综合征。表现为大量蛋白尿（≥３．０～ ３．５ｇ／日）、低白蛋白血症（＜３０ｇ／日），患 者全身高度水肿，少尿或无尿，伴有血脂 代谢异常。其严重并发症有急性肾损伤 （ＡＫＩ）和感染。ＡＫＩ会加重患者病情，延 迟患者愈后，是肾病综合征四大并发症之 。肾病综合征患者并发急性肾损伤发 病率低，但增加治疗难度和病死率。国内 外研究表明，其在发病机制、临床病理、早 期诊断、防治原则均与其他急性肾损伤存 在不同之一。 为了临床治疗和预防提供依据和帮 助，结合日前罔内外在肾病综合征合并急 性肾损伤的研究情况，本文就新的ＡＫＩ 概念、诊断标准、肾病综合征合并ＡＫＩ发 病机制、其临床病理特点、早期生物学诊 断指标、基本防治原则作一综述。 ＡＫ Ｊ 急性肾功能衰竭是由多种病因引起 的两肾排泄功能在短时间内急剧进行性 减退，导致机体内氮质代谢产物集聚，水 与电解质平衡失调及急性尿毒症症状的 综合征。近年相关临床研究发现，在多种 致病因子的作用下，患者的肾脏功能已经 发生病理变化，但末达到肾功能衰竭的程 度。因此，把肾“衰竭”改为肾“损伤”能 更好的反映患者的病情，有利于临床治疗 及愈后评仙 。 肾病综合征合并急性肾损伤发病机制 肾病综合征合并急性肾损伤发病机 制目前尚未完全清楚，可能为多因素多途 径造成的肾脏损伤。国内外研究来看，主 要有以ＦＪＬ个方面：①肾间质高度水肿： １０ 肾病综合征患者低蛋白札症造成肾间质 的广泛水肿压迫肾小血管。同时肾脏ｍ 流量不足会促使肾小管上皮细胞分泌 Ｔａｍｍｈｍｓｆａｌｌ蛋白，蛋白沉积于管腔，形成 管型，堵塞肾小管，造成患者肾小球滤过 减少 。国外有学者在肾脏损伤的早期 观察到肾间质水肿，肾间质病变与缺血性 肾小管损伤相似 。国内外多数学者都 认为这是导致肾病综合征急性肾损伤的 主要机制。②肾小球病变：肾病综合征合 并急性肾损伤好发于病理类型为微小病 变型的肾病综合征患者 。国外有文献 报道，原发性肾病综合征合并急性肾损伤 的患者肾小球病变大多很轻微，８５％以上 为轻微病变。微小病变型肾小球肾炎时 肾小球上皮细胞足突广泛融合，裂隙孔消 失，肾小球足突细胞裂隙隔膜结构受损， 肾小球基底膜通透性下降，有效滤过面积 减少，滤过率下降，肾功能受损 。有部 分学者认为这种损伤机制为肾功能受损 的主因。③血液灌流不足，肾小管上皮细 胞坏死：肾病综合征患者丢失大量白蛋 白，血管中无法形成有效的晶体和胶体渗 透压，血液动力学的改变容易导致肾小静 脉血栓形成。这种状况如不及时纠止，可 以引起肾小管上皮细胞部分肿胀、萎缩、 变性、坏死，从而加重肾脏急性损伤 。 此外，患者尿液中的大量蛋白质可以被肾 小管上皮细胞大量重吸收，对上皮产生毒 性作用，小管 皮细胞出现空泡变性、颗 粒变性，严重的可以导致局灶性坏死、脱 落 。④肾素一血管紧张素一醛固酮系 统：由于机体有效血流量的不足，激活了 肾素一血管紧张素一醛固酮系统，使肾皮 质和髓质的血流重新分配，肾小动脉收 缩，进一步加重了肾小管 皮细胞的缺 ，促进其变性坏死 。 肾病综合征合并急性肾损伤临床特点 肾病综合征合并急性肾损伤发病率 较低，但属严重并发症，其发生率国内外 报道２．１％～９．９％１ ９ Ｊ。本病好发于年轻 人和老年人，尤其是年轻男性。其临床表 现较一般的肾病综合征表现为重，均有夫 量蛋白尿（８～１０ｇ／２４小时，严重者超过 １０ｇ／２４小时）、严重低蛋白血症（＜２０ｇ／Ｌ 常见），全身高度水肿及严重高脂血症。 病理类型以微小病变型肾小球肾炎最多 见，也有部分是膜性肾病 。肾病综合 中国社区医师－医学专业２０１２年第１５期（第１４卷总第３１２期） 征合并急性肾损伤患者临床可表现为少 尿型（＜４００ｍｌ／２４小时）和非少尿型（＞ ４００ｍ￣２４小时）。两种类型均无明显诱 突发尿量减少或少尿，尿比重及渗透压 降低、尿钠排出增多、肾功能急剧恶化、血 肌酐及尿素氮升高、其程度一般不高，波 动于２００～４００ｐ￣ｍｏｌ／Ｌ，仪极少数ｍ肌酐 急剧升高而达到需要血液净化治疗… 。 另外，肾病综合征合并急性肾损伤患者血 栓形成的发生率也较高 。国外研究肾 病综合征合并急性肾损伤的患者没有较 明 的血容量不足，血液浓缩也不明 ， 这提示患者并发急性肾损伤并不是 肾 前性的原凶导致的，其愈后较好，有自愈 性，一般不会发展为慢性肾衰竭…。 肾病综合征合并急性肾损伤的早期生物 学诊断指标 近年来，国外对急性肾损伤早期诊断 研究，已证实尿中某些生物学标志物可反 映早期ＡＫＩ。 中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋 白（ＮＧＡＩ ）是迄今研究最多的ＡＫＩ早期 标志物之・。早期动物实验发现，ＮＧＡＩ 是通过微阵列基 表达谱分析检测到的 最早、最稳定出现的蛋 质之一 。 在一项前瞻性研究中，对６３５例分别患有 ＡＫＩ、肾前性氮质血症、慢性肾疾病者或 肾功能止常者测量某ＮＧＡＬ及其他多种 标志物，ＮＧＡＬ诊断ＡＫＩ的敏感度９０％， 特异度９９．５％，均优于其他标志物 。 Ｍｉｓｈｒａ等对一 组包含７ １例接受心肺分流 术的患儿进行观察发现，２０例术后发生 ＡＫＩ的儿童，尿和眦清ＮＧＡＩ 在术后２小 时即显著增高，增高患者预测术后３天内 发生ＡＫＩ，尿ＮＧＡＩ 浓度在术后２小时达 ５ｏ￣ｇ／Ｔ 时可以作为术后发生ＡＫＩ强有力 的独立预测指标，敏感性达ｌ００％，特异 性９８％ 。除ｒ可以作为ＡＫＩ早期诊 断的生物标志物，尿ＮＧＡＩ 还可用于坪估 ＡＫＩ的严重程度及判断患者是否需要接 受ＣＲＲＴ治疗 。 肾损伤凶子一１（ＫＩＭ一１）属于１刷 跨膜糖蛋白，住止常肾纰织表达非常低， 但在缺血及肾毒性损伤后近端小符ｆ 皮 细胞中明显表达，在上皮细胞黏附、生长 及分化中起重要作用。采用基因芯片技 术研究发现，ＫＩＭ一１基因是大鼠缺 ／再
ICU急性肾损伤的病因与早期标志物
ICU急性肾损伤的病因与早期标志物
发表时间：2020-11-04T14:41:26.950Z 来源：《医师在线》2020年22期 作者： 王锐锋
[导读] 急性肾损伤发病率逐年升高，这与引起急性肾损伤的原因在临床上重视不足及临床早期诊断的发现率不高有关
王锐锋
湖北省罗田县人民医院 湖北 罗田 438600
摘要：急性肾损伤发病率逐年升高，这与引起急性肾损伤的原因在临床上重视不足及临床早期诊断的发现率不高有关，本文对发病原因及早期标志物进行综述，以供共同学习使用。
急性肾损伤( AKI)是以各种原因导致的肾小球滤过率( GFＲ)突然下降的疾病，是临床的常见病和急重症，在住院的成人患者中， AKI具有
发生率高（3%～18.3%），死亡率高，即使是普通病房，其死亡率也高达10%～20%[1]。AKI的远期危害还包括最终导致慢性肾脏病( CKD)
并最终发展为尿毒症。AKI患者中近期进展为CKD 的发生率为24.6%，显著高于普通人群[2]。
预防AKI的发生固然非常重要，但临床上，诸多不可控因素作用下，晚期避免并不现实，因此最重要的是在早期能通过实验室检查识别并
诊断AKI，为临床早期干预并改善预后具有重要的意义[3]。
急性肾损伤的发生因素主要包括三种，其中肾前性因素导致的急性肾损伤主要有：1、血管内容量减少，包括细胞外液丢失如烧伤，腹泻，
呕吐，利尿剂，消化道出血；还有细胞外液滞留如：胰腺炎，烧伤，挤压综合征，创伤，肾病综合征，营养不良，肝功能衰竭。2、心输出
量减少，主要见于各种心功能不全如：心肌梗死、心律失常、缺血性心脏病、心肌病，瓣膜病、高血压、严重肺心病等[4]。3、外周血管扩
张，包括药物(降压药)、脓毒症、其他 (肾上腺皮质功能不全,高镁血症,高碳酸血症，低氧血症)。4、肾血管严重收缩，如脓毒症，药物
(NSAIDs, ?-阻滞剂), 肝肾综合征。5、肾动脉机械闭锁，如血栓栓塞、创伤，如血管成形术。 第二种常见因素为肾实质或肾血管疾病相关性急性肾损伤，包括以下几种：1、肾血管性疾病：血管炎，恶性高血压，硬皮病，TTP/
与肾脏发生相关的基因研究进展.
与肾脏发生相关的基因研究进展
作者：王沙燕 戴勇 时间：2007-11-22 12:13:00
关键词： 肾脏；基因；发生学
从基因水平来研究器官发生学，将以往的形态发生学的研究方法提高到分子水平。一些基因在肾脏发生，特别是后肾发生中起着重要的作用。当这些基因被破坏时，导致肾脏不能正常地发生，并且对肾脏疾病的形成有着极为深刻的影响。本文对近年来一些基因与肾脏发生的关系，以及这些基因破坏时对肾脏发生影响的有关研究进行综述。
与肾脏发生相关的基因主要在后肾发生阶段发挥作用，它们对后肾的发生起着决定性的作用。这些基因异常可引起后肾的发生、发育障碍。
1 WT-1 基因
WT-1基因是一种肿瘤抑制基因，1990年由Call等克隆，其主要功能是特异识别并结合目标DNA，调节转录。当其识别部位受到影响时，可抑制转录。该基因对泌尿生殖系的发育和儿童wilms肾肿瘤的发生有重要意义。当WT-1基因发生突变时，导致儿童wilms 肾肿瘤。另外芽胚WT-1基因发生突变时与泌尿生殖系的畸型发生有关。WT-1基因最早表达在中肾小管，进一步研究显示，WT-1基因变异体小鼠（mutant mice）中肾小管的头侧与尾侧两个部位发生异常，即中肾小管的尾侧缺乏，头侧在雌性小鼠退化，在雄性小鼠则转为附睾导管［1］。
如同许多基因作用于发生中的多阶段一样，WT-1基因与心脏和肾脏的发生有关。WT-1基因变异鼠在胚胎期约15天死亡，其中死于肾衰者多于死于心衰者。WT-1基因在后肾发生的早期中起着必要的作用。它对于输尿管芽的生长起着决定性的作用。生后肾原基中功能性WT-1的缺失是引起WT-1基因变异体个体肾缺失的主要原因。
2 Pax-2 基因
Pax-2基因是配对盒家族中的转录因子（trabscription factor of the paired box family）。在正常情况下，Pax-2表达在凝缩中的中肾导管、输导管芽以及生后肾原基［2］，杂合子型Pax-2变异体由于在输尿管上部及稀释皮质部缺少氧化钙而容易导致肾发育不良，提示在输尿管芽的分枝及生后肾原基的上皮转化中存在缺失和（或）缺乏输尿管芽及生后肾原基的细胞增生［3］。在纯合子Pax-2变异体的新生鼠中，完全缺乏肾脏、输尿管及生殖道。这种变异体鼠于生后第1天死于肾衰。另外，这种基因变异体的中肾导管不能伸入泄殖腔且不能表达c-ret基因［3］，c-ret基因还作为中肾导管及输尿管的标志物而发挥作用。
AKI生物学标志物新进展
综 述Ｚｏｎｇｓｈｕ 《中国医学创新》第１ｏ卷第２８期（总第２７４ ）２０１３年１ｏ月 ＡＫＩ生物学标志物新进展 许琛①王丽姝①许碧华①刘伟敬① 【摘要１急性肾损伤是临床常见疾病，其病因众多，常见于各种原因的液体丢失和出血，。肾内血流动力学改变（如肾前小动脉收缩或 肾后小动脉扩张）所致的肾血流灌注减少，以及肾缺血和肾毒性药物或毒素导致的肾小管坏死等等。而轻度的肾功能减退即可导致并发症 发病率及总体死亡率升高。所以急性肾损伤早期诊断显得尤为重要。因此需要寻找灵敏度高、特异性高的ＡＫＩ生物学标志物。 【关键词】急性肾损伤； 生物学标志物； ＫＩＭ一１； ＮＧＡＬ； ＩＬ一１８； 胱抑素ｃ ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７４－４９８５．２０１３．２８．０７４ ． 急性肾损伤（ＡＫＩ）是对以往急性肾衰竭概念的扩展和 向疾病早期的延伸，是指由多种病因引起的短时间内（几个 小时或几天）肾功能突然下降而出现的临床综合征。其病因 众多，由于病因及病变的严重程度不同，病理改变可有明显 差异。常见于各种原因的液体丢失和出血，肾内血流动力学 改变（如肾前小动脉收缩或肾后小动脉扩张）所致的肾血流 灌注减少，以及肾缺血和肾毒性药物或毒素导致的肾小管坏 死等。其中急性肾小管损伤是急性肾损伤的基本病理基础， 是由于肾脏有效灌注不足或肾脏毒性物质对肾小管上皮细胞 造成的损伤以及由此继发的肾间质损伤。临床患者发生急性 肾损伤，即使。肾功能轻度下降，都会造成电解质紊乱、酸碱 失衡、水钠潴留等一系列症状，加重病情，使病情复杂，死 亡率增高，不仅加重患者痛苦，也加重社会经济负担。 １急性肾损伤 近年来，急性透析质量指导组（ＡＳＱＩ）和急性肾损伤网 络（ＡＫＩＮ）两个国际组织分别制定了ＡＫＩ的ＲＩＦＬＥ分层诊 断标准，但仍有一定的局限性。ＡＫＩ的诊断标准为：肾功能 在４８ ｈ内迅速减退，Ｓｃｒ升高绝对值≥２６．４ ｍｏｌ／Ｌ，或较 基础值升高≥５０％；或尿量＜０．５ ｍｌ／（ｋｇ・ｈ）超过６ ｈ（排 除梗阻性肾病或脱水状态）。该分级标准强调了４８ ｈ内肌酐 的变化，降低了对肌酐基础值的要求。而尿量作为判断标准 之一，敏感而有利于预测，但仍需与临床实际情况相结合， 要考虑到影响尿量的因素，如梗阻、脱水以及利尿剂的应用 等。根据Ｓｃｒ升高的水平，以及ＧＲＦ下降的程度，包括单位 时间内尿量的变化等，ＡＫＩ按ＲＩＦＬＥ诊断标准分为以下５级： 风险期（ｒｉｓｋ ｏｆ ｒｅｎａｌ ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｒ）、损伤期（ｉｎｊｕｒｙ ｔｏ ｔｈｅ ｋｉｄｎｅｙ Ｉ）、衰竭期（ｆａｉｌｕｒｅ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｆ）、失功能期 ①广东医学院附属医院肾病研究所广东湛江５２４０００ 通信作者：刘伟敬 （１ｏｓｓ ｏｆ ｋｉｄｎｅｙ ｆｕｎｃｔｉｏｎ Ｌ）、终末期肾病期（ｅｎｄ—ｓｔａｇｅ ｋｉｄｎｅｙ ｄｉｓｅａｓｅ ＥＳＫＤ ｏ 从上述两种诊断标准可以看出，目前ＡＫＩ的诊断和分级 仍主要依靠尿量的变化以及血肌酐升高的程度。而尿量的变 化如上文所述，可以被多种临床因素所影响。而肾小球滤过 率下降时，血肌酐的升高水平也受到许多非肾性因素影响， 如肌肉含量、营养摄入量等。患者血肌酐虽上升可伴或不伴 有少尿情况，而且血肌酐变化也可以与肾小球滤过率的变化 不同步，因此如仅靠血肌酐的变化来判断肾功能的恶化程度， 往往会延误患者的诊治。寻找可靠且便于临床检验的生物标 志物来反应ＡＫＩ是非常必要的，它不仅有助于疾病的早期评 估，还有助于反应治疗效果，而且可以指导新型的治疗药物 的开发Ⅲ。最近一些研究指出，根据血清肌酐，尿素氮和尿 量来评估肾功能是不可靠的，因为这些指标并不能反映早期 的肾功能衰竭以及肾单位结构的损伤 。近几十年来，被认 为ＡＫＩ生物学标记物的指标已被纷纷报导，如小管酶、生长 因子、黏附因子和一些细胞因子，但由于缺乏敏感性及特异 性而无法应用于临床【３】。本文通过回顾近年的一些新发现， 来探讨可以用于预测及评估早期ＡＫＩ的生物标记物。 ２ ＡＫＩ生物标记物 ＡＫＩ的生物学标志物是可以从血液或者尿液中检测的到 的物质。而尿液中的生物标志物则更有临床应用前景，它们 可以用于ＡＫＩ的早期诊断，检测肾单位结构的损伤、功能障 碍等。生物标志物被定义为可以对正常生物学过程，病理进 程或药理学反应进行测量或评估。此外，美国食品药品监管 局（ＦＤＡ）将生物标志物定义为任何可以用于评估风险及疾 病的诊断指示剂。理想的ＡＫＩ生物标志物是快速、简便、廉 价、精确，并能够确定肾功能及肾脏结构损伤严重程度，预 测ＡＫＩ早期阶段，具有很高的灵敏度和特异性的检测指标。 ． ？ ［６２］Ｙａｍａｇｕｃｈｉ Ｈ，Ｋｏｍａｍｕｒａ Ｋ，Ｃｈｏｒａｋｕ Ｍ，ｅｔ ａ１．Ｉｍｐａｃｔ ｏｆ ｓｅｒｕｍ ｉｎｓｕｌｉｎ—ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ－１ ｏｎ ｅａｒｌｙ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ ｉｎ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ［Ｊ］．Ｉｎｔｅｍａｌ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，２００８，４７（９）：８１９—８２５． ［６３］朱伯卿，戴瑞鸿，龚志铭，等．黄芪注射液对心脏正性肌力作 用的研究【Ｊ］．上海中医药杂志，１９８７，１（２３）：３５． 【６４】刘星阶，喻正坤．黄芪注射液中对心脏正性肌力作用的成分分 一１６２一 离与鉴定叨．植物资源与环境，１９９２，１（２）：４－９． ［６５］关凤英，刘妍，李红，等．黄芪注射液对感染柯萨奇病毒小鼠 的保护作用『Ｊ］．吉林大学学报（医学版），２００５，３ｌ（５）：２２． ［６６１许宏俊．病毒性心肌炎并室性心律失常患者心肌酶变化及黄芪 注射液的干预效果［ｊ】＿吉林医学，２０１２，３３（２２）：４８０８—４８０９． （收稿日期：２０１３—０６—２５）（本文编辑：欧丽） Ｍｅｄｉｃａｌ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎ ０ｆ Ｃｈｉｎａ Ｖｏ１．１ ０．Ｎｏ．２８ ０ｃｔ；
急性肾损伤早期生物标志物研究及诊治进展
世界中西医结合杂志２０１４年第９卷第１期Ｗｏｒｌｄ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ Ｔｒａｄｉｔｉｏｎａｌ ａｎｄ Ｗｅｓｔｅｒｎ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ ２０１４．Ｖｏ１．９．Ｎ０．１ ・１０５・
急性肾损伤早期生物标志物研究及诊治进展
王骞龚学忠
【摘要】 文章就急性肾损伤（Ａｃｕｔｅ Ｋｉｄｎｅｙ Ｉｎｊｕｒｙ，ＡＫＩ）的定义、诊断、新型生物学标记物、治疗进 展进行了综述，认为ＡＫＩ的提出对早期发现肾脏疾病、积极干预、改善患者预后有重要意义。一些新 型生物学标志物能否应用于临床尚需进一步验证，关于肾脏代替治疗（Ｒｅｎａｌ Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ， ＲＲＴ）治疗的时间、模式、剂量仍需进一步的临床观察研究。中医药在降低患者病死率、提高肾脏近期 和远期存活率、降低患者个人和社会的医疗费用等方面有着积极作用，值得进一步研究。 【关键词】 急性肾损伤；标志物；诊治；进展 【中图分类号】Ｒ６９２．５ 【文献标识码】Ａ【文章编号】１６７３—６６１３（２０１４）０１—０１０５—０４
急性肾功能衰竭（Ａｃｕｔｅ Ｒｅｎａｌ Ｆａｉｌｕｒｅ，ＡＲＦ）是
一种发于各科的临床常见危重病症。长期以来，因
医学界对ＡＲＦ的定义及分期标准未能达成共识，在
一定程度上影响了ＡＲＦ诊治水平的提高 Ｊ。医生
和科学家们通过观察慢性肾脏病（ｃｈｒｏｎｉｃ ｋｉｄｎｅｙ
ｄｉｓｅａｓｅ，ＣＫＤ）发展过程中血清肌酐（ｓｃｒａｍ ｃｒｅａｔｉ— ｎｉｎｅ，Ｓｃｒ）及肾小球滤过率的变化与疾病预后的关
系，逐渐意识到早期诊断及分级诊断的重要性 。
于是，急性肾损伤（ａｃｕｔｅ ｋｉｄｎｅｙ ｉ．ｊｕｒｙ，ＡＫＩ）的概念 被提出，并正逐渐取代传统的ＡＲＦ。
一、定义及诊断
２００２年，急性透析质量指导组（ａｃｕｔｅ ｄｉａｌｙｓｉｓ ｑｕａｌｉｔｙ ｉｎｉｔｉａｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐ，ＡＤＱＩ）制定了ＡＫＩ的“ＲＩ— ＦＬＥ”分层诊断标准 Ｊ，将ＡＫ１分为以下５期：ｌ期，
急性肾损伤新型生物标志物的研究进展
月第６卷第８期Ｃｈｉｎ Ｊ Ｃｌｉｎｉｃｉａｎｓ（Ｅｌｅｃｔｒｏｎｉｃ Ｅｄｉｔｉ（）ＩＩ）．Ａｐｒｉｌ １５．２０１２．Ｖ‘，１．６．ＮＩＪ＿８ 急性肾损伤新型生物标志物的研究进展 姚春颖解汝娟 急性肾损伤（ＡＫ１）是肾脏滤过功能迅速下降的一个阶段， 是一种南多种病冈（包括肾前性、肾性、肾后性）引起的临床综合 征。表现为肾功能急剧下降，体内代谢产物滞留，水、电解质及 酸碱平衡紊乱。近年来南于糖尿病、心 管疾病、对比剂‘ 病及 老龄化使得ＡＫ［的发生率迅速增加。流行病学研究显示住院患 者ＡＫＩ的发病率为１％～７％，而ＩＣＵ为３０％，ＩＣＵ的ＡＫＩ患者 死亡率超过５０％，大约１４％的患者…院后需继续接受肾脏替代 治疗 。ｊ。而ＡＫＩ患者巾每年不需要透析为３８４．】／１０万，每年 需要透析２４．２／１０万 。 而在损伤早期开始接受治疗，抓住 最佳治疗时机ＡＫＩ通常是可逆的。目前将ＡＫＩ定义为：４８ ｈ内 ｆｆｆＬ肌酐上升＞１０．３ ｍＳ／ｄｌ或较原肌酐水平增高５０％和（或）尿量 ＜０．５ ｍｌ・ｋｇ～・ｈ 时间＞６ ｈ。从定义中可以看出现在仍继 续使用ｆｆｆＬ肌酐和尿量水平来诊断ＡＫＩ，但两者对ＡＫＩ诊断的敏 感性和特异性均不足，且容易受年龄、性别、种族、饮食、药物、肌 肉比例、运动量、身体的水化状态等 素的影响，有一定的临床 局限性。而理想的ＡＫＩ诊断指标应该具备以下一些特点：能够 在肾损伤早期（数小时内）即 著升高；可以在血液或尿液巾迅 速且可靠地测量；表达水平与肾功能变化密切相关；可以评估 ＡＫＩ的转归；易＝Ｆ动态监测；不受其他非肾性冈素的影响而且廉 价。本文将重点阐述人中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白 （ＮＧＡＬ）、尿肾损伤分子１（ＫＩＭ一１）、白细胞介素ｌ８（ＩＬ—ｌ８）、半胱 氨酸蛋白酶抑制剂Ｃ（Ｃｙｓｔａｔｉｎ Ｃ）在ＡＫＩ早期诊断中的作用、意 义及相关的临床价值。 ——、ＮＧＡＬ ＮＧＡＬ属于瞻质运载蛋白超家族，是由１７８个氨基酸组成的 多肽链，分子量为２５ ｋＤａ，主要以单体形式存在，少部分以二聚 体或＿二聚体形式存在。ＮＧＡＬ可以表达于中性粒细胞和上皮细 胞表面，冈此表达基冈存在于人类各种组织，包括子宫、前列腺、 唾液腺、肺、气管、胃、结肠、肾脏等。ＮＧＡＬ在肾脏是甫髓袢升支 粗段和集合管分泌 ，南于分子量小可以自南滤过冈而可以在 尿液巾检测。据研究报道尿巾ＮＧＡＬ在ＡＫＩ时明 升高 。 这使得ＮＧＡ［ 在ＡＫＩ巾的早期诊断意义受到广泛关注。在Ｍｉ— ｓｈｒａ等 的研究巾认为ＮＧＡＬ在大鼠肾缺血冉灌注损伤模型巾 的表达基 呈现正性调节。在缺血性损伤２ ｈ内的尿液样本巾 即可被检测出，且水平与缺 的持续时间有关。Ｗａｇｅｎｅｒ等 的 研究发现成人尿中ＮＧＡＬ的升高与心肺分流术的心肺分流时间 和主动脉横跨钳闭时间有关。心肺分流时间和主动脉横跨钳闭 时间代表着肾脏灌注不足时间。而『『『１．肌酐的升高与之无关。同 时Ｂｅｎｎｅｔｔ等 叫还发现损伤后２ ｈ尿巾ＮＧＡＬ可以可靠地预测 ＡＫＩ的严重性、持续时间、住院时间的长短。最近的研究 示 尿ｒｒＩ ＮＧＡＬ在ＡＫＩ诊断巾的敏感性为９０％、特异性为９９％，另 外还可以帮助我们区别由肾前性氮质血症和慢性肾脏病（ＣＫＤ） Ｉ）ＯＩ：ｌ０．３８７７／ Ｃｎｌａ．ｊ ｉｓｓｎ．】６７４－０７８５．２０１２．Ｏ８．０３９ 作者单位：１５００００哈尔滨医科大学附属第一医院肾内一科 通讯作者：解汝娟，Ｅｍａｉｌ：ｈｙｄｗｋｙｕｌｉａｎｇ＠ｙａｈｏｏ．ｃｏｒｎ．ｃｎ ・综述・ 基础 导致的ＡＫＩ。罗群等… 研究 示ＮＧＡＬ在术后６ ｈ达到 峰值，为术前的１５倍，术后２４—４８ ｈ浓度逐渐下降。移植术后 当天尿ＮＧＡＬ水平可作为移植肾功能恢复延迟及肾脏替代治疗 预测指标…Ｊ，同时也可以对狼疮肾炎、ＩｇＡ肾病、多囊肾等其他 肾脏疾病进行监测［８，１ ３－１５］。动物实验巾我们还发现在肾脏急性 缺血损伤巾ＮＧＡＬ对。肾脏起保护作用 在缺血冉灌注损伤 的鼠模型中，经静脉注入纯化的ＮＧＡＬ，用量为５０｝ｘｇ、１００ ｐＬｇ或 者２５０ ｔｘｇ，以同等剂量的生理盐水作对照。接受ＮＧＡＬ ２５０ ｇ，ｇ 的动物对损伤的肾小管显示出更好的保护作用，然而这一新的 发现需要更多的临床研究来证明。总之，ＮＧＡＬ作为一个新的生 物标志物在ＡＫＩ的早期诊断巾处于优势地位。然而，迄今发表 得到公认的研究还较少，而且多为单巾心、小样本、在相对并不 复杂的ＡＫＩ患者群体Ｉ＾『Ｉ进行。为了确认ＮＧＡＩ 能否在多种临床 环境中应用、确定诊断ＡＫＩ和判断ＡＫＩ预后还需要进行更多的 大型的多中心的临床研究。 二、ＫＩＭ－１ ． ＫＩＭ—ｌ是１型跨膜糖蛋白，属于免疫球蛋白（Ｉｇ）基冈超家族 成员，由甲型肝炎病毒受体１基 编码。细胞外片段由一个黏 液素功能区连接一个由６个半胱氨酸组成的球蛋白样功能区构 成。正常情况下，肾组织几乎不表达ＫＩＭ．１。然而在肾缺血和肾 毒性损伤后ＫＩＭ。１高表达于近端小管上皮细胞 ，而在肾小 球、小管周同间质细胞或内髓细胞低表达或表达缺失 。 ＫＩＭ—ｌ能够促使肾小管上皮细胞向乔噬细胞转化，从而发挥清除 凋亡细胞和坏死组织碎片的作用。坏死组织碎片的清除有利于 肾小管上皮细胞的再生和修复，是ＡＫＩ后炎症反应的重要环节。 此推测ＫＩＭ一１在ＡＫＩ的过程巾可能通过介导小管上皮细胞的 吞噬发挥保护作用 １９］。Ｃｈａｔｕｒｖｅｄｉ等 。 证明ＫＩＭ一１持续表达直 到损伤细胞完全恢复，这就可以解释在肾盂成形术后３个月患 者尿中ＫＩＭ １的水平仍然升高。冈此表明ＫＩＭ一１可以作为监测 疾病全过程及疾病预后的指标。更重要的是ＫＩＭ一１是ＡＫＩ早期 理想的生物学指标而且可以在尿液巾检测…。与多数临床传统 使用的生物学指标相比更灵敏、特异性更高 。。 。研究发现与 尿素氮（ＢＵＮ）、血肌酐（Ｓｃｒ）、尿Ｎ一乙酰一８一Ｄ一氨基葡萄糖苷酶 （ＮＡＧ）比较，ＫＩＭ一１能更灵敏地提示急性肾毒性损伤，同时其表 达水平与肾脏实际病理损伤程度相平行 。Ｚｈａｎｇ等 研究 示病理检查未发现明 小管损伤的移植。肾活检样本巾，２８％ 样本局部表达ＫＩＭ一１，而全部的肾功能恶化和小管病理损伤的样 本均明 表达ＫＩＭ一１。同时研究还发现ＫＩＭ一１在局灶节段性肾 小球硬化、ＩｇＡ肾病、膜增生性肾小球肾炎患者的小管表达增加， 这与蛋白尿导致的小管损伤和问质的纤维化有关。这一结果表 明ＫＩＭ一１也是慢性小管、间质损伤的生物学指标 。罗群等… 研究显示ＫＩＭ一１在术后６ ｈ为术前的１．６倍，２４ ｈ达峰值为术前 ３．５倍，至４８ ｈ仍保持较高浓度。ＫＩＭ一１的优点是对肾缺血或毒 性损伤更敏感。但 其在慢性小管、间质损伤时也表达，故可以 受到其他ＣＫＤ的影响。 此可以用ＮＧＡＬ和ＫＩＭ一１联合进行 ＡＫＩ的检测。ＮＧＡＬ在最早期最敏感，ＫＩＭ一