上皮间充质转化和干细胞特性的调控和分化途径
CAF的分泌组学在免疫联合疗法中的应用
-2802-中国免疫学杂志2020年第36卷doi：10.3969/j.issn.1000484X.2020.22.023CAF的分泌组学在免疫联合疗法中的应用①张梦琰石然何敬东(南京医科大学附属淮安第一医院，淮安223300)中图分类号R730.51文献标志码A文章编号1000-484X(2020)22-2802-07［摘要］癌相关成纤维细胞(CAF)是肿瘤微环境中最丰富的细胞群，在肿瘤进展中起着至关重要的作用。
CAF在肿瘤微环境中能分泌一些趋化因子，如IL$、Chi3L1、SDF-1、CXCL12,这些因子通过旁分泌作用促血管生成、肿瘤侵袭及转移。
这些因子不仅影响肿瘤免疫，还在肿瘤微环境中协助肿瘤细胞进行免疫逃逸，从而促进肿瘤进展和免疫耐受等。
近年来，免疫检查点抑制剂在部分肿瘤晚期患者中应用，取得了较好的临床效果，部分患者得以长期存活。
因此,靶向肿瘤微环境中特定的分泌因子与免疫检查点抑制剂联合应用,成为了研究的热点。
本文综述了CAF的分泌组学及生物学功能的研究进展，并阐述其临床应用前景和面临的现实挑战。
［关键词］癌相关成纤维细胞;分泌组学;趋化因子;免疫治疗;联合治疗Application of secretory omics of CAF in immune combination therapyZHANG Meng-Yan,SHI Ran,HE Jzng-Dong.The Affiliated Huaian No.1Peaple's Hospital of Nanjing Medical University,Huaian223300,China[Abstract]Cancer-associated fibroblasts(CAF)are the most abundant cells in tumor microenvironment and play a crucial role in tumor progression.CAF can secrete some chemokines in tumor microenvironment，such as IL-6，Chi3L1，SDF-1and CXCL12，which promote angiogenesis，tumor invasion and metastasis through paracrine.These factors not only affect tumor immunity，but also assist tumor cells in immune escape in tumor microenvironment，thus promoting tumor progression and immune tolerance.In recent years，im- munocheckpoint inhibitors have been used in some patients with advanced tumor，and achieved good clinical results，and some patients survived for a long time.Therefore，targeting specific secretory factors in tumor microenvironment and the combined application of immunocheckpoint inhibitors has become a research hotspot.In this paper，the research progress of secretory omics and biological functions of CAF are researched，and the clinical application prospect and realistic challenges are expounded.[Key words]Cancer-associated fibroblasts；Secretory omics；Chemokines；Immunotherapy；Combination therapy肿瘤微环境(tumor microenvironment,TME)是一个复杂的组织环境,包括细胞外基质(extracellular matrix,ECM)和各种类型的基质细胞,如巨噬细胞、炎性细胞、癌症相关成纤维细胞(cancer-associated fibroblasts,CAF)和间充质干细胞［1-4］。
肿瘤发展过程中间充质-上皮转化的研究进展论文
ａｕｔｈ０７：Ｍ“Ｙｕｎ，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｎｎｉｕ２０００＠１２６．ｃｏｎ 【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎｓ ｂｅｔｗｅｅｎ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ａｎｄ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｓｔａｔｅｓ［ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｏ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ （ＭＥＴ）ａｎｄ ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ ｔｏ ｍｅｓｅｎｃｈｙｍａｌ ｔｒａｎｓｉｔｉｏｎ（ＥＭＴ）］，ｗｈｉｃｈ ａｌｔｅｒ ｔｈｅ ｍｏｔｉｌｉｔｙ ｏｆ ｃｅｌｌｓ ｄｕｒｉｎｇ ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｈａｖｅ
主堡篡墅处型盘查垫！！生！旦筮！！鲞笠！翅鱼ｉ！』垦苎巳！！氇：垒！趔坠！！！！：ｙ！！：！！：盟！：！
・２０６７・
・综述・
肿瘤发展过程中间充质一上皮转化的研究进展
冯小龙刘君君牛昀
作者单位：３０００６０天津医科大学肿瘤医院乳腺病理研究室国家肿瘤临床医学研究中心乳腺癌
防治教育部重点实验室天津市肿瘤防治重点实验室 通信作者：牛昀，Ｅｍａｉｌ：ｙｕｎｎｉｕ２０００＠１２６．ｃｏｎ
ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．１００１—９０３０．２０１６．０８．０６２
【摘要】
间充质．上皮转化（ＭＥＴ）与其相反过程上皮．间充质转化（ＥＭＴ）共同参与细胞可塑性的调节，使
其保持相对平衡，并且在胚胎发生和肿瘤进展等方面起至关重要的作用。肿瘤发展过程中的ＭＥＴ与肿瘤转移
灶的形成密不可分，这其中涉及众多与ＭＥＴ相关的分子蛋白、细胞间的相互作用、肿瘤干细胞以及肿瘤微环境 等方面的内容。我们从与ＭＥＴ相关的细胞表型、分子蛋白、肿瘤干细胞以及肿瘤微环境等方面进行深入探讨， 综合ＭＥＴ在肿瘤发生过程中的最新研究进展，将对寻求关键靶点来抑制肿瘤细胞的运动与转移能力和实施有 效的治疗方案起到重要的理论指导意义。 【关键词】 间充质－上皮转化； 上皮一间充质转化； 肿瘤； 肿瘤微环境
上皮间质转化PPT课件
上皮和间质细胞
EMT的发现
1960’s哈佛的Elizabeth
Hay 首次发现并
定义。
与胚胎发育的早期有联系。 可逆的过程。 EMT
Metastable
MET
EMT Markers
表达减少
– – – – E-cadheren 钙粘蛋白 Desmoplakin Cytokeratin 细胞角蛋白 Occludin
活性增加
– ILK – GSK-3ß – Rho
核堆积
– – – – – – ß-catenin Smad-2/3 NF-B Snail1 (Snail) Snail2 (Slug) Twist
转
化
EMT的重要事件
基因表达和蛋白功能的改变引发细胞表型的改变， 分裂停止，细胞骨架重组增强运动能力。
脊索动物的神经胚形成
组织中的EMT
Epithelium I induces an EMT process in epithelium II (black arrows) through the secretion of inducers (purple dots). The epithelium IIderived mesenchymal population (green) is recruited by epithelium I (green-to-blue-graded arrows) and differentiates (blue cells) according to the molecular information arising from the inducing tissue (red dots).
干细胞分化路径
干细胞分化路径
干细胞分化路径是指干细胞在受到外界信号（如基因表达、细胞间相互作用、营养物质、氧气等）的影响下，经历一系列的分化过程，从而形成最终的细胞类型，通常情况下，这些细胞类型都是有特定功能的。
干细胞分化路径大体可分为三个阶段：一是上皮-间质分化；二是间质-表皮分化；三是表皮-各种细胞类型的分化。
第一阶段：上皮-间质分化。
在这一阶段，干细胞会先分化成上皮细胞，然后再分化成间质细胞，这些细胞在细胞内含有特定的蛋白质，可以对周围环境进行感知与响应。
第二阶段：间质-表皮分化。
在这一阶段，干细胞会先分化成间质细胞，其中的蛋白质会随着环境的改变而发生变化，并分泌出一些细胞因子来调节细胞周围的环境，当细胞因子分泌量足够时，间质细胞就会发生表皮分化。
第三阶段：表皮-各种细胞类型的分化。
在这一阶段，表皮细胞会根据不同的环境要求而分化成不同的细胞类型，其中可以分化成神经细胞、肌细胞、血细胞等，这些细胞类型都具有特定的功能。
上皮间质转化和内皮间质转化在肾纤维化中的研究进展
上皮间质转化和内皮间质转化在肾纤维化中的研究进展金芬;张忠寿;黄卫锋【摘要】上皮间质转化(EMT)和内皮间质转化(EndMT)参与各种纤维化疾病的发病机制，EMT和EndMT已经成为器官纤维化研究的一个重点课题。
EMT和EndMT在肾的纤维化过程中起到至关重要的作用。
越来越多细胞内外分子可控制EMT和EndMT的表达，尤其是microRNA (miRNA)在EMT和EndMT中的调控作用，已被确定可利用于开发治疗纤维化。
本文综述了EMT和EndMT在肾纤维化中的研究进展，了解EMT和EndMT参与肾病纤维化过程的机制，这将会给人类肾纤维化疾病的治疗提供一种新的靶点和方法。
【期刊名称】《海南医学》【年(卷),期】2014(000)018【总页数】3页(P2723-2725)【关键词】上皮间质转化;内皮间质转化;肾的纤维化;miRNA【作者】金芬;张忠寿;黄卫锋【作者单位】三峡大学医学院，湖北宜昌 443002;三峡大学医学院，湖北宜昌443002;三峡大学医学院，湖北宜昌 443002【正文语种】中文【中图分类】R692.1+2肾纤维化是肾长期损伤或正常伤口愈合过程中功能失调，导致过量的细胞外基质(ECM)沉积造成的。
EMT与EndMT过程中激活产生的成纤维细胞是肾成纤维细胞的主要来源。
在肾纤维化过程中，肾成纤维细胞发挥着重要的作用。
在EMT和EndMT过程中存在复杂的调控，最新的研究表明，miRNA在EMT和EndMT过程中发挥重要的调节作用。
miRNA是小的非编码RNA，通过抑制蛋白质翻译或诱导mRNA降解来抑制靶基因的表达。
miRNA可调控细胞的分化、增殖、死亡、代谢等多种病理生理机制的基本过程[1]。
因此，研究EMT和EndMT过程在纤维化中的作用，可以推进我们对常见发病机制的理解，也可能为治疗干预提供新的靶点。
这篇综述侧重于上皮间质转化和内皮间质转化在肾脏疾病中的生物学角色。
在上皮-间质转化过程中上皮细胞有一系列的变化，它的极性丧失，迁移和运动能力增强，同时获得间质细胞特性。
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用
上皮-间质转化及其在肺纤维化中的作用摘要】上皮-间质转化（EMT）是指上皮细胞向间充质细胞转化的生物学过程。
在肺纤维化中，肺上皮细胞经EMT转化为成纤维细胞和肌成纤维细胞，促进病程的发展。
【关键词】上皮-间质转化转化生长因子-β肺纤维化【中图分类号】R36 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2013）17-0372-01EMT是指上皮细胞向间充质细胞发生转化的现象。
其主要特点包括：1）细胞间紧密连接消失；2）上皮细胞标志蛋白缺失，间充质细胞标志蛋白的获得；3）细胞功能的改变[1]。
1 EMT的分类近年来，随着对EMT的深入研究，人们将EMT分为3种类型：在胚胎形成早起和器官发育阶段，上胚层细胞发生EMT，促进器官形成，这种EMT被称为I型EMT；在器官纤维化过程中，巨噬细胞释放大量的细胞因子，促进上皮细胞发生EMT，最终导致器官纤维化，和I型EMT相比，这种EMT发生在器官纤维化过程中，称为II型EMT；而III型EMT主要发生在肿瘤的形成和转移过程中，恶性肿瘤细胞通过EMT获得迁移和侵袭的能力，进而进入血管和淋巴管进行转移[2]。
2 EMT的发生机制TGF-β是EMT发生的重要诱导因子之一，TGF-β信号转导通路是一个非常复杂的网络，主要包括：Smads依赖通路和非Smads依赖通路。
2.1 Smads依赖通路TGF-β首先与TGF-β II型受体（TβRII）结合形成复合物，导致后者构型发生改变，被TGF-β I型受体（TβRI）识别并结合，形成三聚体。
被TβRII磷酸化的TβRI启动细胞内信号转导，调节EMT相关转录因子的表达。
文献报道，阻断TβRI能够阻断TGF-β诱导EMT的发生[3]。
表明TGF-β/Smads通路在EMT中发挥重要的调节作用。
2.2 非Smads依赖通路在EMT中，TGF-β与其受体结合后，可活化PI3K/Akt通路和MAPKs通路，调节转录因子Snail的表达，导致E-钙粘素的缺失，由于该过程的发生不通过Smads，因此被称为非Smads依赖性途径。
上皮细胞发育和分化的调控机制
上皮细胞发育和分化的调控机制上皮细胞是构成人体内骨骼、皮肤、脏器以及内脏管道的主要细胞类型之一，具有形态多样性和功能分化性。
本文将介绍上皮细胞的发育和分化调控机制。
一、上皮细胞的分化特点上皮细胞分化主要表现为细胞大小、形态、结构和功能的差异化，通过细胞分化来适应不同功能的需要。
上皮细胞的发育可以分为两个阶段。
第一个阶段是形成原始上皮，这时细胞数量增加和细胞形态的不断变化。
第二个阶段是特化性的上皮细胞分化，这时上皮细胞功能被不断提高和差异化。
二、上皮细胞的调控机制1.基因调控在上皮细胞分化过程中，基因调控扮演了重要的角色，即为细胞命运的决定。
基因调控可以通过两种方式实现，一是转录水平，二是表观遗传学。
转录水平这一层面大多是通过转录因子来实现，将基因转录为mRNA。
而表观遗传学则通过组蛋白修饰、DNA甲基化等方式调节基因的表达。
2.蛋白质调控上皮细胞内的蛋白质调控是分化过程中另一个重要的调节方式。
通过调节胶原蛋白、纤维素、肌酸酐等蛋白质，可以调控上皮细胞的结构、功能和骨架系统的构造。
3.信号通路调控上皮细胞的形态和功能的转变往往是由外部因素的影响促成的。
例如，细胞外基质(be cultured by a matrix)对上皮细胞接触刺激，laminin1、collagen typeⅣ和glycosaminoglycans等物质在接触时会诱导上皮细胞向某一特定方向分化(orient)。
另外，上皮细胞还受到皮肤生长因子(EGF)、神经生长因子(NGF)、胰岛素生长因子(IGF)、真菌毒素等不同因素的调节。
4.干细胞的涉及上皮细胞分化过程中的干细胞调节过程同样具有重要意义。
干细胞拥有自我更新和形成不同的功能性细胞的能力，在某种程度上可以维持组织器官的稳定性。
而干细胞的行为受到微环境中信号通路和细胞-细胞相互作用的影响。
三、总结上皮细胞发育和分化的调控机制是一个非常复杂的过程，一般而言，至少涉及到遗传、蛋白质和信号调节等多方面。
Wnt信号通路调控间充质干细胞成骨分化的研究进展
Wnt信号通路调控间充质干细胞成骨分化的研究进展陈小静;高艳虹【摘要】Wnt通路作为调控细胞生长、发育和分化的重要信号途径一直是医学研究的热点.近年来的研究表明,Wnt信号通路在调控间充质干细胞(MSCs)成骨分化过程中发挥重要作用,其机制已成为骨组织工程研究的热点,也为骨质疏松症等疾病的治疗提供了新思路.该文对Wnt信号通路调控MSCs成骨分化的研究进展进行综述.%Wnt signaling pathway has been the focus of medical research as it plays a significant role in regulating the growth, development and differentiation of cells. Recent studies have revealed that Wnt signaling pathway may play an important role in regulating the osteogenic differentiation of mesenchymal stem cells ( MSCs) , the mechanism of which has been the hotspot of bone tissue engineering and provides a new way for the treatment of diseases such as osteoporosis. The research progress of Wnt signaling pathway in regulating osteogenic differentiation of MSCs is reviewed in this paper.【期刊名称】《上海交通大学学报（医学版）》【年(卷),期】2013(033)001【总页数】5页(P99-103)【关键词】间充质干细胞;Wnt信号通路;成骨分化;骨形成【作者】陈小静;高艳虹【作者单位】上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科,上海200092;上海交通大学医学院附属新华医院老年医学科,上海200092【正文语种】中文【中图分类】Q23间充质干细胞(mesenchymal stem cells, MSCs)是近年来发现的一类具有多向分化潜能的成体干细胞，主要存在于骨髓，体外分离培养后在不同的诱导条件下MSCs具有向成骨细胞、成软骨细胞、脂肪细胞、成肌细胞和神经细胞等多种细胞系分化的能力[1]。
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上皮间充质转化和干细胞特性的调控和分化
途径
近年来，研究人员发现，许多肿瘤细胞具有干细胞特性，这意
味着它们可以通过干细胞的自我更新和不限制性分化能力来维持
肿瘤的生长。
而干细胞特性的来源之一就是上皮间充质转化（EMT）。
EMT是一种正常生理过程，它是胚胎发育和器官形成的一个必要环节。
它是指上皮细胞通过解离连接蛋白而变为具有间质特性
的细胞，并且获得了侵袭性和转移性。
这种过程中，细胞表型的
改变和细胞内信号通路的调控为细胞赋予了干细胞的特性。
EMT在肿瘤的发生和发展中也起到了很重要的作用。
在肿瘤中，上皮细胞通过EMT转化成了间充质细胞，从而获得了类似干细胞
的特性，如自我更新、不限制性分化和细胞表型可塑性等。
这种
转化使得肿瘤细胞能够幸存于恶劣的环境中，并且可以从原发肿
瘤转移到其他部位，导致转移性肿瘤的形成。
EMT的调控机制非常复杂，包含许多信号通路和分子作用。
下面我们分别介绍一些主要的调控机制。
1.转录调控
在EMT过程中，一些转录因子扮演着非常重要的角色。
例如Snail、Slug、Twist和ZEB等蛋白质都是EMT启动的核心转录因子。
它们通过抑制上皮细胞标志物，如E-细胞间质、细胞黏附分子和基底膜蛋白等，加速胚胎发育和肿瘤进程中的EMT。
2.miRNA调控
miRNA也能够调控EMT过程，具体来说，它们可以干扰EMT 转录因子的表达。
例如，miR-200家族在胚胎发育和转移性肿瘤中起着抑制EMT的作用。
这是因为miR-200家族可以降低ZEB1/2和Twist的表达，从而保持上皮细胞的韧性。
3.蛋白质分解和胞外基质重构
除了转录因子和miRNA外，EMT还涉及到蛋白质降解和胞外基质重构。
例如，在EMT过程中，钙离子连接蛋白N-cadherin的表达水平显著上调，而E-细胞间质的表达则相应下调。
这一转变
可以通过由于其具有的细胞黏附分子的特性而增加肿瘤细胞间的
连接力，促进肿瘤细胞的侵袭性和转移性。
4.激素调控
激素也能够调控EMT过程。
其中，一些性激素，如雌激素和
孕激素，被认为能够在肿瘤生长和转移中具有前瞻性和促进性作用。
这是因为它们可以通过影响EMT转录因子的表达和激活细胞
内信号途径来促进干细胞特性的形成和肿瘤生长。
总之，EMT是肿瘤干细胞特性的来源之一。
它将上皮细胞转化为干性细胞，并且赋予了肿瘤生长和转移所需要的自我更新、不
限制性分化和细胞表型可塑性等特性。
了解EMT的调控机制和分
化途径对于治疗肿瘤、防止肿瘤的转移非常重要。
未来的研究可
以进一步探究这些机制，并且开发新药物来干预肿瘤的EMT过程。