QBD质量源于设计
qbd申报案例
qbd申报案例今儿个给大家唠唠一个超有趣的QBD（质量源于设计）申报案例。
话说有这么一家药企，名字咱就叫它“康康制药”吧。
他们打算把一款超牛的新药推向市场，这新药就像是个潜力无限的超级明星，但是想要让这个明星闪耀登场，QBD申报这关得好好过。
首先呢，在研发阶段，康康制药的团队就像一群超级侦探。
他们要搞清楚这药的每一个小秘密，就像是了解自己孩子的每一个小脾气一样。
比如说，这药的活性成分在不同环境下的稳定性，那可是关键中的关键。
团队里的化学大神小李，为了这个稳定性测试，差点就在实验室里搭帐篷住下了。
他把药放在各种温度、湿度的环境里，就像在考验一个勇士能不能在各种恶劣天气下生存。
结果发现，在高温高湿度的环境下，这药有点“小情绪”，活性成分会稍微有点变化。
这可咋整呢？这时候，制剂专家老王出马了。
老王就像个神奇的魔法师，他想办法调整了药物的辅料。
这辅料就像是给活性成分搭的小房子，以前的房子可能不够结实，在恶劣环境下容易让活性成分“感冒”。
老王精心挑选了几种新的辅料，重新构建了这个“小房子”，再一测试，稳定性大大提高了，这就像是给这个超级明星穿上了一件超级防护服。
然后就是工艺优化。
生产部门的赵哥那可是个老把式了。
他看着之前的生产工艺，直摇头，说这就像是开着一辆老爷车在高速公路上跑，虽然也能到目的地，但是又慢又费油。
于是他带着团队对生产工艺进行了大刀阔斧的改革。
以前的混合工艺不均匀，就像炒菜的时候盐都在一块儿，有的地方咸死，有的地方没味。
赵哥调整了混合设备的转速和时间，还优化了物料的加入顺序，这下就像炒菜大师傅把调料放得恰到好处，每一粒药里的成分都均匀得很。
在分析方法的开发上，质量控制部门的小周也是费了不少脑筋。
这分析方法就像是给药物做体检的套餐，得又全面又准确。
小周在开发的时候，发现有些杂质的检测就像在大海里捞针一样难。
传统的检测方法就像用大网捞小鱼，根本捞不着。
小周就开始各种查资料、做实验，最后他借鉴了一个国外的先进技术，然后自己再改进了一下，就像把大网变成了超级细密的小网，那些微小的杂质都能被轻松检测出来了。
QbD理念在药品质量控制中的应用
1QbD 的概念QbD 源于英文quality by design 的缩写[1,2]。
在美国,QbD 是cGMP 的最基本成分,是正确的、基于风险的、充分的、积极的新药开发途径[3]。
QbD 的理念是通过实验设计(DOE),找出影响质量的关键属性参数,建立设计空间(DesignSpace)[4]。
通过科学的验证,对设计空间不断进行改进,最终建立稳健的控制空间[5]。
近些年,随着人力及物料成本的不断上升[6,7],导致药品成本不断提高,药品安全事件层出不穷[8-10]。
QbD 理念的实施,对于提高中国药品的研发水平及药品的质量有很大的帮助[11-13]。
2QBD 理念的变迁过程质量的概念经历过三个阶段,QbT (质量源于检验)、QbP(质量源于生产)、QbD(质量源于设计)。
在QbT 理念时期,在药品生产过程中,人们认为产品质量的好坏是由检验决定的,但是检验仅仅是一种事后行为,并且检验抽取的仅是个别样品,并不足以代表所有样品。
而在药品研发过程中,杂质的控制更多也只是依靠检验,并没有将精力更多的投入到处方工艺的筛选及验证中。
同样,药品分析方法的验证多数是在分析方法已经开发完成后,即方法后期对其验证,此时验证,仅仅只能考察单因素对分析方法的影响,而多个因素的交互作用则完全不被考察,因此,在面对多个变量时,分析方法的稳健性不足以被保证。
在QbP 理念时期,人们意识到检验结果不能完全代表产品的好坏,唯有稳定的生产工艺才是产品质量的保证。
但是若处方在开发阶段就没有经历科学的筛选,充分的优化以及严格的验证,在药品生产过程中仍不足以应对所有变数。
不能完全保证生产出合格的产品。
而在QbD 理念阶段,人们已经意识到,产品的质量控制点应前移至产品开发阶段,在开发阶段找出影响产品质量的关键参数并且充分验证,可以保证应对未来发生的风险,在源头对产品质量进行控制。
而分析方法的开发同样如此,将控制放在方法初期,在初期就对关键质量参数进行筛选和验证,从而保证开发出稳健的分析方法。
质量源于设计ICH Q8
质量源于设计一、概述近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。
简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
“质量源于设计(QbD)”理念如何指导干细胞药物研发
“质量源于设计（QbD）”理念如何指导干细胞药物研发原创干细胞基地干就有未来撰文│鲁济真贾文文审校│汤红明全文约9200字，预计阅读20分钟【编者按】本文篇幅较长，为提高阅读完整性，推文一次推出，请各位读者耐心阅览，希望“质量源于设计（QbD）”理念能够在干细胞成药方面引起大家的思考，带给大家启发。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
然而，干细胞制剂作为一种“活”的药物，其复杂性和特殊性为其成药带来了挑战，如何开展干细胞药物的研发成为干细胞成药过程中最核心的环节。
本期从干细胞新药研发难点、质量源于设计（QbD）理念出发，并以间充质干细胞为例，系统阐述“QbD”理念在指导MSC新药研发中的应用和当前面临的机遇与挑战，以期为读者提供借鉴并引发思考。
干细胞疗法为诸多难治性疾病的治愈带来了希望。
纵观过去10余年间，干细胞基础和临床研究在国内外均取得突飞猛进的发展。
据不完全统计，目前国际已上市的纯干细胞药品共11款，分别是韩国4款、日本4款（含欧盟1款）、美国1款、澳大利亚1款、印度1款。
今年4月17日，Gamida Cell公司的干细胞疗法Omisirge（omidubicel）获FDA（Food and Drug Administration，美国食品药品监督管理局）批准上市，用于降低因干细胞移植所发生的感染，这是FDA批准的第一款干细胞药品。
此外，Mesoblast公司产品Prochymal/Temcell/Ryoncil的BLA（Biologic License Application，生物制品许可申请）已获FDA受理，预计2023年8月2日在美上市。
我国虽然至今尚未有干细胞药物上市，然而干细胞新药的IND（Investigational new drug，新药临床研究审批）申请则呈现出欣欣向荣的良好势头。
截至2023年4月20日，我国共有43家70余款干细胞药物的IND获受理，其中34家54款干细胞药物已获默示许可。
质量源于设计的缩略词
质量源于设计的缩略词QBD是什么意思英文缩写：QBD英文全称：quality by design中文解释：质量源于设计缩写分类：未分类以上表格展示了QBD的主要定义，其中中文解释由机器翻译（标记“人工审核”字样除外）。
QBD英文缩写英文缩写英文全称/中文解释QBD quasi birth and death 准产后-死亡QBD quantifiable backup data 可量化的备份数据QBD queensland book depot 昆士兰州书仓库QBD queens bench division 皇后板凳司QBD quality by design 质量源于设计QBD quantum barrier device 量子阻挡装置1. FACA:英文全称: failure analysis correction actions;名词解释: 失效分析和纠正措施;常用领域: 报告输出2. 8D:英文全称: 8 Disciplines;名词解释: 解决问题的8个步骤：D1建立小组、D2问题描述、D3临时对策、D4原因分析、D5长期对策、D6预防再发对策、D7效果确认及标准化、D8恭贺小组（结案）;3. 5C:英文全称: NA;名词解释: 5C报告是DELL为质量问题解决而提出来的，即5个C打头的英文字母的缩写：characterize(问题描述)；contain(围堵措施)；cause(原因分析)；corrective action(纠正措施)；closure(关闭)；相比8d比较简单，但基本思想相同，为了书写优良，5C也需要遵守“5C"原则：Correct(准确)/Clear(清晰)/concise(简洁)/complete(完整)/consistent(一致);4. CLCA:英文全称: Close Loop Corrective Action;名词解释: 与8D很相似，矫正措施的关闭环节：1.异常发出、2.异常确认、3.真因分析、4. 采取纠正行动、5.采取预防措施、6.措施效果追踪确定、7.标准化和横向展开、8.结案和定期统计分析;5. MSDS:英文全称: Material Safety Data Sheet;名词解释: 化学品安全技术说明书，亦可译为化学品安全说明书或化学品安全数据说明书。
质量源于设计-研究病历与CRF设计的应用
QbD在临床试验中研究病历与CRF设计中的应用袁德闯dcyuan@21世纪初，FDA在为了适应国内制药工业的发展和监管而提出了“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）这一理念，它首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
ICH Q8指出，良好的产品质量是通过设计赋予的，要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
临床试验作为药物上市前的最重要环节，相关参与方均投入大量的资源和时间，如何在满足监管部门要求的前提下有效率的做好临床试验，是每个参与者共同的心声。
现就QbD在原始文件与CRF设计中的应用从设计、质量控制和实施等三个阶段来谈一下自己的看法。
第一部分：设计阶段在临床研究中，当临床试验方案定稿以后，接下来就需要开展研究病历（下文中研究病历包含研究中用到的各种工具表格、文件）和CRF设计工作。
（一）研究病历研究病历作为临床研究中记录试验过程和试验结果的载体，既要真实、客观的记录整个试验开展的过程，能够完成对试验过程的再现，又需要实现数据的准确、完整、可读和及时。
原始病历的设计需根据收集资料的不同，体现出相应的特点。
{PAGE }1)记录客观信息的文件，应该符合资料搜集的特点和临床习惯，将具有相关信息的文件放在一起，譬如将签署知情同意书的日期，人口统计学资料中的身份证信息、出生年月日、年龄、性别等信息放在一栏中，这样在逻辑核查时便于核对；2)体现过程实施的原始文件，譬如生物样本采集、转运、预处理、分装、入库、储存、出库、寄送等过程文件，均应按照临床操作的实际情况进行工具表格的设计，体现出相应环节的时间节点、操作人员，复核人员等信息。
同时，在项目具体实施期间，还应根据每家中心的操作习惯和硬件设施的不同，进行相应的变更；3)其他原始文件的设计也应按此基本原则进行。
《浅谈质量源于设计》解读概要
4
QbD: CMC先期计划
2005年6月 FDA ONDQA 宣布启动一项CMC先期计划: 为制药企业提供如何进行CMC的展示(i) QbD 的应 用原则 (ii) 产品和生产工艺的理解 使FDA有能力评价那些基于QbD 理念进行开发的新 药申请。 在FDA重新起草制药行业质量评估系统时寻求到更 多的公众资源和信息。
截止2010年底, 共有21项NDAs, 18 INDs, 9 Suppls
5
QbD: 仿制药
2005年8月, FDA仿制药审评办公室公开了一个仿制药 的审评要求QbR-QoS模板作为21世纪GMP的启动; 2008年1月, QbR-QoS 开始启用; 2011年12月, FDA仿制药审评办公室发布了一个缓释 片的QbD 模板。
I. 目标产品质量(QTPP)
定义: 为实现产品说明书中描述的安全性和功效 ，产品所必须具备的质量谱 制定产品QTPP的三个步骤: 明确质量属性-了解已上市对照药 确定关键质量属性并解释其合理性 (Justification) 汇总、制定目标产品质量
21
常见的目标产品质量属性表
2013年1月，所有仿制药申请都必须基于QbD理念 。
6
QbD:配方和工艺开发
定义：
ICH Q8
质量源于设计QbD是通过系统性的设计和 研究开发产品。在开发过程中通过完善的 科学研究和全面的质量风险管理，通过全 面的过程控制手段，努力实现既定的产品 质量目标。
7
QbD:配方和工艺开发
•
ICH Q8
Make a new Table for CQA
28
建立仿制药的QTPP 第二步：确定关键质量属性
列出所有质量属性: 物理性质、鉴别、含量、含量 均匀性、溶出度、降解产物、残留溶剂、水分、微 生物限度等等。 质量属性分为关键和非关键属性。 关键质量属性是根据对产品安全性和有效性影响的 严重程度来界定的。 在产品开发过程中，只有那些受产品配方和工艺参 数变化影响大的关键质量参数才会被研究。 某些关键质量属性（例如：鉴别）并不会因配方或 工艺参数的变化而变化，因此它并不是我们要重点 研究的质量属性。
聚焦行业发展：MSC生产制备如何实现QbD（质量源于设计）
聚焦行业发展：MSC生产制备如何实现QbD（质量源于设计）2002年，美国食品和药物管理局（FDA）引入了“药学当前良好制造规范（cGMP）倡议”，以解决在确定药品制造失败的根本原因方面的低效和挑战，2006年，国际协调会议概述了QbD框架，这是一种基于科学知识和风险评估的过程和产品管理的系统化方法。
随着小分子药物制造商广泛采用QbD，生物制药制造商现在越来越多地遵循QbD原则[1, 2]。
什么是药品质量源于设计（Qualityby Design，QbD）？Quality-by-design. A scientific, risk-based framework for process design based on relating product and process attributes to product quality.质量源于设计（设计质量）：基于产品和过程属性与产品质量相关的科学的、基于风险的过程设计框架。
即药品质量源于设计（Quality byDesign，QbD）是一种系统化的开发方法，从预先定义的目标开始，强调产品和过程的理解和过程控制，以健全的科学和质量风险管理为基础。
QbD正在兴起，以增强向消费者提供安全、有效药物供应的保证，同时也提供了显著改善制造质量性能的承诺。
2016年一个大规模的MSC验证实验[3]，涉及美国的7个GMP 制备中心和1个研发中心，结果发现生产工艺制备上的差异导致了不同的MSC功能强弱有差异，包括它们形成骨骼和支持造血的能力。
细胞治疗产品（CTP）制造的输出产品是健康的、有功能的活细胞，这使得细胞产品在制造过程中对环境因素高度敏感。
因此，正是细胞的生物复杂性，使得基于实验室操作习惯的生产制备工艺严重影响了细胞产品的质量和功效。
细胞的生物复杂性影响了细胞生产工艺的终产品：细胞治疗产品（CTP），解决这一挑战的方法是根据质量源于设计（QbD）的原则设计细胞制造过程。
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* 对于QbD这种新方法，药政管理者和制药行业尚处在学习阶段 —— 关于QbD的各种讨论仍在公司内部或公司与药政管理者之间进行着 —— ISPE产品质量生命周期的实施(PQLI)是一项全球制药行业开展的3-5年的行动，旨在
推动ICH Q8/9/10的实施
* 此方法只是作为可供选择的方法之一，并非所有的新药注册申请（NDA） 都用此方法 * 此方法不应用于临床研究阶段的用药
质 量 源 于 设 计 概 述
1
常 规 意 义 上 的 药 品 研 发
方面 药品研发 生产工艺 工艺控制 产品的质量标准 控制策略 药品生命周期的管理
常规意义上的药品研发 经验主义; 典型的单变量试验 生产工艺固定不变; 最初3批产品的验 证；重点在重复性方面 过程中检测，确定继续/停止; 离线分 析/慢响应 主要是基于批数据的质量控制 主要是通过中间体和终产品的检验来 进行控制 对问题的反应& OOS; 根据需要进行 上市后的变更
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控制的层级–控制策略
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对工艺的理解
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工艺设计
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药品研发的选择
21
6
3 个关键的相关主题区域
������������ *关键vs.非关键 ������������ *设计空间 ������������ *控制策略(常规vs.非常规的、 基于QbD概念的方法)
7
关键 vs. 非关键
*基于现有信息以及正在进行的研究中发现的新的科学信息的认知空间，更好 地考虑关键性。Βιβλιοθήκη 11建立设计空间12
QbD的生命周期
13
支持设计空间的关键的科学元素及其流程
14
常规意义上的药品研发
15
质量源于设计（QbD QbD）: 研发过程中的控制策略
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研发阶段的分析方法
*探索期(大约是I期和IIa期) ---利用科学原理管理风险；较少但逐步在发展的认知；为数不多但限度确定的 测试；基于合理科学依据的接受程度更 高的标准。 ������������ *研发期(大约是IIb/III期) ---通常按照ICH相关指导原则／其它注册要求
9
重要定义
*参数 一个可测量的确定某一系统的因素，例如温度和压力。工艺参数决定 该系统的状况，且在实验中频繁的变化。 *关键工艺参数Critical Process Parameters 工艺参数的变化影响质量属性，因此在生产过程中需要控制这些参数 以保证达到预期的质量。一个关键工艺参数即使被控制也仍然是关键 的。因此，关键工艺参数是指那些已证实对原料药或制剂的关键质量 性能有影响的参数。
4
何为质量源于设计?
质量源于设计是一种可选择的系统研究方法，即产品研发以预先设定目标 为起始，根据合理的科学方法和质量风险管理，强调对产品和生产过程的 认识。 QbD （建立在科学与风险基础上的对工艺认识与理解的方法） 产品设计 工艺设计 对工艺的认识和理解 上市前 上市后
5
工艺实施
QbD潜在的益处
*关键性的评价和设计应该主要基于对产品的安全性和有效性的影响。
8
重要定义
*属性 内在的属性或特征，或归结为某物的属性或特征。它是物质可以测量的 性质，或是物质形成过程中可以被测定的一种特征。 *关键质量性能(CQAs) 为确保产品质量，需要直接或间接地控制产品的物理、化学、生物学或 微生物学的性质或特点。即使某一属性与患者的安全性或产品的有效性 之间尚未最终建立一种直接的科学的关系，但是基于对药学的普遍认识， 该属性应被认为是关键质量性能。 ----在一些特定案例中可能包括粒度、多晶型，溶出度、含量、均一 性或纯度。
* 减少
-上市后的变更注册申请 -召回及生产失败 -不确定性与风险 -成本& $$$ -注册负担 -无价值的注册和/或依从 性试验 -工艺验证的需要 -NDA 文件
* 提高
-注册和药政管理的灵活性 -对工艺的理解 -技术应用,例如过程分析技术 （PAT）,模型,规模 -质量 -注册审评标准 -药政管理者的科学/技术素质 -经验资本化 -研发效率 -全球一致性
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QbD的延伸定义
质量源于设计是一种系统研究方法，即产品研发以预先设定目标为起始， 根据合理的科学方法和质量风险管理，强调对产品和生产过程的认识。 *明确期望的产品性能，或更广义上的目标产品药学概况 *识别哪些产品特性是关键质量性能(CQAs) *识别能影响CQA的工艺参数和物质属性 *创造或使用已有的认知空间来建立一个或多个设计空间，并建立一个 适当的控制策略，可靠地生产出符合要求的产品 *将该方法合并入商业计划，产品研发计划，确保QbD贯穿于质量体系以 促进产品在其生命周期内不断提高
2
机遇 (可选择的)– ICH 三重指导
质量源于 设计Q8 质量的风 险管理Q9 药品质量 体系Q10
+
+
药品 技术 商业化
研发 转化 生产
减小操作风险和成本 鼓励创新与不断完善 优化变更管理程序 引入灵活的法规注册程序 (尽管Q8主要涉及制剂，但其中的许多概念均可用于原料药)
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ICH Q8/9/10的实施