质量源于设计
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展
质量源于设计(QbD)在药物分析方法开发中的应用研究进展发布时间：2021-09-22T08:26:58.575Z 来源：《医师在线》2021年5月10期作者：赵静苗娟张函[导读]赵静1 苗娟2 张函3（1无锡积大制药有限公司；2兴和制药(中国)有限公司；3扬子江药业集团江苏紫龙药业有限公司）摘要：质量源于设计（quality by design，QbD）是一种始于预先定义的目标，采用科学和风险管理的方法来增加对产品和过程的理解并用于过程质量控制的系统方法。
QbD主要用于制药工艺开发过程，但其核心思想与分析方法开发过程具有相通之处，因此，分析方法质量源于设计（analytical quality by design，AQbD）应运而生。
本文综述了AQbD基本组成部分、在分析方法开发中的应用和未来发展趋势，以期对药物分析和药品质量控制工作提供借鉴。
关键词：质量源于设计（QbD）；分析质量源于设计（AQbD）2004年9月，美国食品药品监督管理局（FDA）提出将质量源于设计（QbD）理念应用于药品的研发和生产。
2006年，人用药品注册技术标准国际协调会（ICH）Q8指南指出QbD是从预定义产品目标开始，基于风险和风险管理的方法，加强对产品的理解及过程控制的一种系统的开发方法。
QbD理念建立满足预定义目标且工艺稳健的设计空间，对相关工艺参数或物料属性的超限范围进行界定，重点关注控制策略和工艺的耐用性，参数在设计空间内变动时，产品质量也能保持一致。
目前，QbD理念已广泛应用于药品研发、生产、流通和临床应用[1]。
ICH Q8指南中明确指出QbD理念同样可用于分析方法开发、评估、转移以及验证等方面，因而，分析方法质量源于设计（AQbD）应运而生。
AQbD为：以预先定义的分析方法目标（analytical target profile，ATP）为基础，不断增加对分析方法性能的科学理解，提高其可信度，并且在方法整个生命周期内开展持续验证和改进的一种系统研究法。
新型的药品质量管理理念“质量源于设计”
【摘要】质量源于设计是临床药品研究中提出的新型管理理念，主要是为了提高药品研发的安全性、有效性，该理念中将主要质量监管方向调整至设计中，通过组建相应的专家团队从而对药品设计中的潜在风险予以预防和控制。
质量源于设计在提出后虽然本质上与传统管理理念一致性较高，但在实施中差异较为明显，本文简述了新型药品的特点和概念，结合当前新型药品的应用现状，对管理措施予以分析，并融入质量源于设计理念提出相应的解决措施，现内容如下。
【关键词】新型药品；质量管理理念；质量源于设计药品泛指于对相关疾病进行合理预防、治疗，对机体功能进行科学性调节，用法、用量有相应规定的制品，是我国临床疾病研究中的主要治疗措施[1]。
药品涉及的内容较广，不同疾病中所应用的药物有一定差异，同时区别于其他物品，临床中对于药物的区分不依据质量，而是有相应的规定，在规定范围内的药物均可在市面上进行销售。
由于我国环境发生较大改变，给许多新型致病菌提供了良好的繁殖、分化条件，致使新型疾病层出不穷，为了有效防治相关疾病，我国加大了对新型药品的研究力度，其中药品质量是决定临床疗效的重要指标。
质量源于设计是经现状总结后而提出的新型管理理念，该理念强调了设计中风险管理评估的重要性，通过风险识别工具对设计内的相关风险予以检测，并依据检测结果拟定相关的管理措施，对于总体药物质量的提升有一定作用。
1.新型药品的概述及特点1.1新型药品概述药品的宏观概念为用以治疗、预防疾病的药学制品，因此，可以说有治疗效用的药物均可纳入药品的界定标准，且药品在使用中所产生的实际效用差别较大，因此，临床药品选择中要结合实际病况[2]。
由于近年来药品类型的激增，很多保健品已经纳入药品行列，同时我国整体生活环境改变较大，在长期工业废物、生活垃圾的排放和堆积中，部分新型有害病菌滋生后开始侵害人体，为了降低刚危害，我国开始注重药品的研发与生产。
大量新式药品的出现给人们提供安全保障的同时，其质量问题也备受关注。
质量源于设计——QbD【优质PPT】
CMA, CPP和 CQA的关系
CPPs
CMAs 输入物料
制药 CQAs 单元操作 输出物料
或产品
输出物料的CQA也可能成为CMA， 若它成为另一单元操作的输入物料
过程理解: 将 CMAs 和 CPPs 与 CQAs联系起来
• 由此引发的思考就是，如果将可能出现的所有问题提前考 虑，将所有潜在风险因素融入产品的研发和设计，就可以 在后续的生产中避免很多问题。
• 基于以上方面考虑，美国FDA在2004年《Pharmaceutical CGMPs for the 21stcentury – A Risk Based Approach》报告 一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用药品注册技术 规定国际协调会议(Intemational Confcrence on Harmonizationof Technical Requirements for Rcg：istration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）纳入质量体系中。
质量源于设计——QbD
蒋建兰 副教授 2013年6月
QbD理念的起源
质量源于设计的相关理念源于20世纪70年 代Toyota为提高汽车质量而提出的创造性的 概念，并经过在通信、航空等领域的发展 逐渐形成。当人们已经普遍接受药品质量 是生产出来的，不是检测出来的质量理念 之后，美国制药业近年来开始谈论QbD。
关键质量参数（critical quality attributes，CQAs） • 是一类物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一合适的
限度，范围，或分布以保证预期的质量． 关键物料参数（Critical Material Attribute ,CMA） • 是输入物料的物理，化学，生物，或微生物的特性，应使其保持在一
质量源于设计
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二、“质量源于设计”的基本概念
3. 关键物质属性（CMA） 为达到目标产品质量，关键物质的物理、
化学、生物、生物药剂性质必须限定、控制 在一定范围内，或在一定范围内分布。
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二、“质量源于设计”的基本概念
6. 控制策略（Control Strategy） 控制策略是指一套源于对当前产品和工
艺过程的理解，确保过程性能和产品质量的 有计划的控制。
所有产品的质量属性和工艺参数，无论 其是否被归类为关键，均属于控制策略范畴。
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二、“质量源于设计”的基本概念
7. 试验设计（DOE） 试验设计是一种结构化、组织化地确定
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三、“质量源于设计”的实施流程
4. 工艺改进 持续地改进和提高是QbD理念的一部分，
能够提高实际生产中的灵活性，并且使得关键 技术能够在研发和生产之间得到交流。
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三、“质量源于设计”的实施流程
5. 工艺异常 工艺异常就相当于在大生产规模下的实验，
可能揭示出之前没有发现的关键参数，了解了 这些后可以实施改进。
5. 设计空间（DS） 设计空间是指输入变量（如物质属性等）
和经过验证能保证产品质量的工艺参数的多 维组合和相互作用，其目的是建立合理的工 艺参数和质量、标准参数。设计空间经FDA 的批准后，若在该空间内工作或变动，可认 为未发生变化。
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二、“质量源于设计”的基本概念
5. 设计空间（DS）
知识空间 设计空间 控制空间
影响工艺属性的变量之间关系的方法，相关 变量可以是原材料属性（如粒径），也可以 是过程参数（如混合的速度和时间）等。
质量源于设计
QbD（质量源于设计）理念在制药领域中愈受重视近年来，QbD（质量源于设计）理念在整个制药领域中的重要性越来越高，美国制药行业在实施QbD上取得了不少进展，有些新药的申报已按照QbD执行。
而总体上来说，QbD还处于早期发展阶段。
21世纪初，美国推出了“QbD（质量源于设计）”。
质量源于设计（Quality by Design，QbD）这一理念首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
ICH Q8指出，质量不是通过检验注入到产品中，而是通过设计赋予的。
要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
实施QbD的理想状态是，不需要监管部门过多的监管，实行药品高效灵活的生产，持续可靠的生产出高质量的药品。
在10月23~24日召开的"2012生物制药工程论坛"上，来自企业界和学术界的嘉宾们就QbD 在生物制药行业中的实施分享了自己的观点和实际经验。
上海赛金生物医药公司副总经理董健提到，QbD的要素是将产品特性与临床表现相联系的重要表现，其中包括质量风险管理、平台、设计空间、和过程分析技术。
他列举了在单克隆抗体生产细胞培养和抗体纯化中实施QbD的例子，通过DoE（实验设计）和一定的设计空间，合理优化试验方案，最终使产品开发的风险降低到最小，提高了产品开发的效率。
华东理工大学生物工程学院谭文松教授在报告中也多次提到开发生物制药工艺过程中，要引入质量源于设计的理念，需要充分考虑过程的复杂性，在工艺条件，生物反应过程和过程结果三者之间找到对应的规律，要从分子尺度到反应器尺度对工艺过程进行分析与探讨，最终保证产品的产量、质量和效率。
质量源于设计ICH Q8
质量源于设计一、概述近年来，国际上药品质量管理的理念在不断发生变化，从“药品质量是通过检验来控制的”到“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，进而又到“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”﹝即“质量源于设计”（QbD）﹞理念。
这就意味着药品从研发开始就要考虑最终产品的质量。
在配方设计、工艺路线确定、工艺参数选择、物料控制等各个方面都要进行深入研究，积累翔实的数据，并依此确定最佳的产品配方和生产工艺。
根据这种理念上的改变，就要求药品质量监管的控制点要逐渐前移，从过去单纯依赖终产品检验，到对生产过程的控制，再到产品的设计和研究阶段的控制。
简单讲，就是从源头上强化注册监管，确保药品质量和安全。
1.“药品质量是通过检验来控制的”，即“检验控制质量”模式，是指在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放行出厂。
劣势主要体现在两个方面：其一，检验仅是一种事后的行为。
一旦产品检验不合格，虽说可以避免劣质产品流入市场，但毕竟会给企业造成较大的损失；其二，每批药品的数量较大，检验时只能按比例抽取一定数量的样品，当药品的质量不均一时，受检样品的质量并不能完全反映整批药品的质量。
2.“药品质量是通过生产过程控制来实现的”，即“生产控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品的质量。
这一模式的关键是首先要保证药品的生产严格按照经过验证的工艺进行，然后再通过终产品的质量检验，能较好的控制药品的质量。
这一模式抓住了影响药品质量的关键环节，综合控制药品的质量，比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”模式有了较大的进步。
但是，“生产控制质量”模式并不能解决所有的问题，其不足之处在于，如果药品的研发阶段，该药品的生产工艺并没有经过充分的优化、筛选、验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
3.“药品质量是通过良好的设计而生产出来的”，即“设计控制质量”模式，是将药品质量控制的支撑点更进一步前移至药品的设计与研发阶段，消除因药品及其生产工艺设计不合理而可能对产品质量带来的不利影响。
质量源于设计的缩略词
质量源于设计的缩略词QBD是什么意思英文缩写：QBD英文全称：quality by design中文解释：质量源于设计缩写分类：未分类以上表格展示了QBD的主要定义，其中中文解释由机器翻译（标记“人工审核”字样除外）。
QBD英文缩写英文缩写英文全称/中文解释QBD quasi birth and death 准产后-死亡QBD quantifiable backup data 可量化的备份数据QBD queensland book depot 昆士兰州书仓库QBD queens bench division 皇后板凳司QBD quality by design 质量源于设计QBD quantum barrier device 量子阻挡装置1. FACA:英文全称: failure analysis correction actions;名词解释: 失效分析和纠正措施;常用领域: 报告输出2. 8D:英文全称: 8 Disciplines;名词解释: 解决问题的8个步骤：D1建立小组、D2问题描述、D3临时对策、D4原因分析、D5长期对策、D6预防再发对策、D7效果确认及标准化、D8恭贺小组（结案）;3. 5C:英文全称: NA;名词解释: 5C报告是DELL为质量问题解决而提出来的，即5个C打头的英文字母的缩写：characterize(问题描述)；contain(围堵措施)；cause(原因分析)；corrective action(纠正措施)；closure(关闭)；相比8d比较简单，但基本思想相同，为了书写优良，5C也需要遵守“5C"原则：Correct(准确)/Clear(清晰)/concise(简洁)/complete(完整)/consistent(一致);4. CLCA:英文全称: Close Loop Corrective Action;名词解释: 与8D很相似，矫正措施的关闭环节：1.异常发出、2.异常确认、3.真因分析、4. 采取纠正行动、5.采取预防措施、6.措施效果追踪确定、7.标准化和横向展开、8.结案和定期统计分析;5. MSDS:英文全称: Material Safety Data Sheet;名词解释: 化学品安全技术说明书，亦可译为化学品安全说明书或化学品安全数据说明书。
质量源于设计-研究病历与CRF设计的应用
QbD在临床试验中研究病历与CRF设计中的应用袁德闯dcyuan@21世纪初，FDA在为了适应国内制药工业的发展和监管而提出了“质量源于设计”（Quality by Design，QbD）这一理念，它首先出现在人用药品注册技术规定国际协调会议（ICH）发布的Q8中，其定义为“在可靠的科学和质量风险管理基础之上的，预先定义好目标并强调对产品与工艺的理解及工艺控制的一个系统的研发方法”。
ICH Q8指出，良好的产品质量是通过设计赋予的，要获得良好的设计，必须增加对产品的认知和对生产的全过程控制。
临床试验作为药物上市前的最重要环节，相关参与方均投入大量的资源和时间，如何在满足监管部门要求的前提下有效率的做好临床试验，是每个参与者共同的心声。
现就QbD在原始文件与CRF设计中的应用从设计、质量控制和实施等三个阶段来谈一下自己的看法。
第一部分：设计阶段在临床研究中，当临床试验方案定稿以后，接下来就需要开展研究病历（下文中研究病历包含研究中用到的各种工具表格、文件）和CRF设计工作。
（一）研究病历研究病历作为临床研究中记录试验过程和试验结果的载体，既要真实、客观的记录整个试验开展的过程，能够完成对试验过程的再现，又需要实现数据的准确、完整、可读和及时。
原始病历的设计需根据收集资料的不同，体现出相应的特点。
{PAGE }1)记录客观信息的文件，应该符合资料搜集的特点和临床习惯，将具有相关信息的文件放在一起，譬如将签署知情同意书的日期，人口统计学资料中的身份证信息、出生年月日、年龄、性别等信息放在一栏中，这样在逻辑核查时便于核对；2)体现过程实施的原始文件，譬如生物样本采集、转运、预处理、分装、入库、储存、出库、寄送等过程文件，均应按照临床操作的实际情况进行工具表格的设计，体现出相应环节的时间节点、操作人员，复核人员等信息。
同时，在项目具体实施期间，还应根据每家中心的操作习惯和硬件设施的不同，进行相应的变更；3)其他原始文件的设计也应按此基本原则进行。
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质量源于设计
近几年，中药质量安全频繁出现问题。
2006年的鱼腥草注射剂致女童死亡事故、2009年的双黄连注射液事故、2012年的毒胶囊事件，以及中药饮片掺假等，已严重影响到公众安全。
为了提高药品检验员的业务素质，陕西省药检所在十一月中旬举办了中药质量检验技术培训，我幸运的参加了这次培训，并从中获益匪浅。
首先，我认识到一个新的理念：质量源于设计（Quality by Design ，QbD）。
其次，业务水平的提高，培训期间老师们讲述了药材的鉴别，检验过程中应注意的细节以及检验仪器的操作方法，让我对实验有了更深层次的认识。
在GMP 实施之前，人们的理念是“检验控制质量”。
简单来说就是在生产工艺固定的前提下，按其质量标准进行检验，合格后放出厂。
但是对生产过程没有强制规定（这时候原辅药是不用检测的），最后的成品检测符合中国药典就行了，所以但是仅凭药典上的质量要求是不能确保质量要求的。
这种理念还有一个劣势就是检验仅是一种事后行为。
一旦检验不合格，所说可以避免劣质产品流入市场，但会给企业造成较大损失。
因此，产品的质量是检测出来的这句话己经不能适合中国目前的质量体系。
随着GMP 的实施，以及对药品生产质量管理的深入研究，人们的理念更新为“生产控制质量”，对生产过程有了要求，这时对厂房，设备，人员，物料等作出强制规定（这时原辅料，才需检测），将药品质量控制的支撑点前移，结合生产环节来综合控制药品质量。
这就比单纯依靠终产品检验的“检验控制质量”有了很大进步。
但是生产控制质量并不能解决所有问题，如该药品在研发阶段的生产工艺没有经重逢的优化，筛选，验证，那么即使严格按照工艺生产，仍不能保证所生产药品的质量。
中国的GMP源于ICH内的Q7。
ICH是一整套文件，Q7只是ICH中质量的10指南的第7个。
其中，ICH中的Q8指的就是质量源于设计。
这里的设计是指工艺的设计、质量控制的设计、处方的设计等等。
总的来说：一切药品的研究过程，就是药品的设计过程。
从研究内容来说：包括工艺的选择、工艺参数的筛选、原辅料、试剂的质量控制、工艺过程控制、产品的质量控制等等。
从研发过程来说：包括实验室研究、中试研究、产业化研究。
从药品的宏观来说就是产品的安全性和有效性研究和保证。
其实质控过程本身就是设计的一部分，所以整个药品的研究过程中的分析承担的工作本身就是设计的一部分。
所有的一切研究是一个有机的整体。
检测的方法和手段应该归结为药品生产的组成部分。
质量源于设计，强调的是设计。
突出的是研发过程。
一个优秀的工艺，应该是通过设计的工艺过程一定能够得到合格的产品。
整个生产过程是不存在瑕疵。
对管理者来说，只要按照设计的程序进行药品生产，最终的产品就是合格的。
但是站在企业角度上讲：1. 一个项目QbD 的实施需让企业投入大量的人力、物力和财力。
这些是企业不愿意做的。
2. QbD 虽前期投入大，但从长远来看，QbD 的实施有利于企业节约生产成本、提高生产收益和劳动效率。
实施QbD 后不合格产品少了、罚款没了、投诉少了，这些是企业愿意看到的。
3. 生产工艺的灵活性、质量管理的高水准，以及药品质量的高性能，为企业的市场竞争力增加砝码，为后续产品的开发增添指导性，为进一步开拓国际市场奠定夯实的基础，这些都也是企业愿意做的。
国家的药品安全十二五规划的指导思想是全面提高药品标准。
主要任务是实施国家药品
标准提高行动和健全以药典为核心的国家药品保准体系。
质量是生产出来的符合目前中国的GMP，质量是设计出来是欧美质量体系的一部分（欧美的GMP认证和注册是同步进行的，我国是分开的），但在我国还没强制执行，因此在我国这种质量思维有点超前，但是在2010版的GMP中己提到在药品的研发阶段要考虑到GMP，相信在下次GMP改版的过程中会硬性规定。
与此相应的，中国药典也会在2015版中有较大变动，增加更多药材的基础检验项目，删去不必要的检验。
例：2010版药典中仅有黄芪等十几种药材进行重金属，和农药残留的检查项目，2015版中将对更多的药材进行此项检验。
因此，药品行业的改革势在必行，我们唯有不断提高自身标准，以适应国家的发展，为打入国际市场夯实基础。
从“检验控制质量”，到“生产控制质量”，再到“质量源于设计”，我们的认识一步步深化，我们的观念一步步更新，但不变的是我们幸福人“抢抓机遇，迎接挑战，加速发展”的核心价值观，不变的是我们幸福人“为医生，为病人，为人民负责” 的质量理念，不变的是我们幸福人不断前进不断提高的斗志。
质量部田旭勃
2012.11.25。