肾脏纤维化发生机制及其治疗学新进展(一)
醛固酮介导肾脏纤维化的机制-爱肾医疗
醛固酮介导肾脏纤维化的机制中国医科大学附属第一医院肾内科（沈阳，110001）姚丽王力宁肾脏纤维化是指在创伤、感染、炎症、血循环障碍，以及免疫反应等多种致病因素作用下，其固有细胞受损，发展到后期出现大量胶原积聚，造成肾实质逐渐硬化，形成瘢痕，肾脏功能下降，甚至完全丧失功能。
肾脏固有细胞纤维化、硬化的过程也就是肾脏纤维化的过程。
已有大量的基础和临床研究表明，肾素-血管紧张素-醛固酮系统（Renin-angiotensin-aldosterone system，RASS）在肾脏纤维化的过程中发挥重要作用，醛固酮作为参与肾脏纤维化的独立因素，越来越成为肾脏纤维化领域中的研究热点。
1、醛固酮的合成及其影响因素醛固酮的合成包括经典合成途径（肾上腺）和非经典合成途径（肾上腺外）。
近年研究表明，多种组织和脏器，如肾脏、脑、血管平滑肌、心肌、II型肺泡细胞、唾液腺、汗腺等都能产生醛固酮。
醛固酮的肾上腺外局部合成是通过旁分泌和自分泌发挥作用的。
醛固酮的合成和分泌主要受三个因素的调节：肾素血管紧张素系统、血钾与促肾上腺皮质激素，以前两者更为重要，高钾与高肾素均可促进合成醛固酮的关键酶-CYP11B2 mRNA表达，醛固酮合成增加。
另有报道表明，血管紧张素转化酶抑制剂、5-羟色胺、内皮素也刺激醛固酮的合成，而多巴胺、内源性一氧化氮、肾上腺髓质素则抑制醛固酮的分泌。
2、醛固酮的效应机制醛固酮通过基因（genomic actions of aldosterone）和非基因（non-genomic action of aldosterone）两种方式在体内发挥生理和病理效应。
基因方式也被成为经典作用方式，是通过盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）介导的。
未被激活的MR，与伴侣分子如热休克蛋白HSP90和免疫亲和蛋白HSP56相结合，处于无活性状态。
醛固酮与MR结合后，伴侣分子脱落，暴露核定位信号，MR迅速聚集核内，形成醛固酮- MR复合簇，结合基因组激素应答元件，调控靶基因转录、翻译，产生醛固酮诱导蛋白，发挥生物效应。
TGF-β1介导的Smad和ERK信号通路在肾纤维化中的研究进展
中国免疫学杂志2022年第38卷TGF -β1介导的Smad 和ERK 信号通路在肾纤维化中的研究进展郭帅方敬陈志强（河北中医学院，石家庄050000）中图分类号R392.11文献标志码A文章编号1000-484X （2022）06-0766-05［摘要］肾纤维化的发生发展受到生长因子、细胞因子、趋化因子等多种因素的调控。
TGF -β1是目前已知的最重要的致纤维化因子。
TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路是传导TGF -β1的主要信号通路，在肾纤维化中发挥着重要作用。
因此，本文结合最新研究成果就TGF -β1/Smad 和TGF -β1/ERK 信号通路在肾纤维化中的作用及其二者之间的相互关系进行综述。
［关键词］肾纤维化；TGF -β1/Smad 信号通路；TGF -β1/ERK 信号通路；作用机制Research progress of Smad and ERK signaling pathway mediated by TGF -β1in renal fibrosisGUO Shuai ，FANG Jing ，CHEN Zhiqiang.Hebei University of Chinese Medicine ，Shijiazhuang 050000，China［Abstract ］The occurrence and development of renal fibrosis is regulated by growth factors ，cytokines ，chemokines and otherfactors.TGF -β1is the most important fibrogenic factor at present.TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathways are the main signaling pathways of TGF -β1，which play an important role in renal fibrosis.Therefore ，combined with the latest research results ，thefunction of TGF -β1/Smad and TGF -β1/ERK signaling pathway in renal fibrosis and the relationship between them was reviewed in this paper.［Key words ］Renal fibrosis ；TGF -β1/Smad signaling pathway ；TGF -β1/ERK signaling pathway ；Mechanism肾纤维化是慢性肾脏疾病的最终共同途径，以细胞外基质（extracellular matrix ，ECM ）的过度沉积为主要特征，与患者的长期预后密切相关。
肾脏纤维化的中医药研究进展
肾脏纤维化的中医药研究进展摘要】肾脏纤维化是各种慢性肾脏病进展导致肾功能损害的共同病理过程，肾小管间质的纤维化与慢性肾脏病的预后更密切相关。
实验研究显示中药抗肾纤维化效果确切。
本文将近几年以来中医药对肾纤维化的研究作一综述。
【关键词】肾纤维化中医药单味药复方研究进展肾脏纤维化是由于各种原发或继发性肾脏的持续发展，导致肾脏正常组织结构被细胞外基质所取代，并伴有肾功能不可逆损害的病理过程[1]。
肾纤维化是各种慢性肾脏病向终末期进展过程中的一种病理表现。
终末期肾病（ESRD）是各种慢性肾脏病进展的最终结局，其发病率逐年增长，且治疗费用高昂。
USRDS资料显示，从2003年起，ESRD的发病率每年在以2.0%-2.3%的速度增长，到2007年达到了1665/百万人口。
并且，其治疗费用占政府医疗保险经费的5.8%，比2006年增加了6.1%，达到了239亿美元。
肾纤维化是各种慢性肾脏病进展导致肾功能损害的共同病理过程。
肾纤维化包括肾小球硬化和肾小管间质纤维化，而肾小管间质的纤维化与慢性肾脏病的预后更密切相关。
防止和延缓肾纤维化也就成为防治慢性肾脏病进展的关键。
动物实验证实，肾脏纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关[2]。
肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。
目前的研究主要集中于以下三个方面：细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β（TGF-β）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ）和起保护作用的肝细胞生长因子（HGF）；肾小管上皮细胞-肌成纤维细胞转分化（TEMT or EMT）过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原（Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ）、纤维连接蛋白（FN）等；信号转导通路的作用，包括Smad依赖性信号转导通路（主要是Smad2、Smad3和起负调节作用的Smad7）和非TGF-β依赖的Smad信号转导通路（如ERK/P38MAPK）。
肾纤维化模型研究进展
肾纤维化模型研究进展肾纤维化是各种形式肾脏病发展的最终共同途径，其结果是肾脏功能进行性不可逆转的损害，给人类健康带来巨大威胁。
肾纤维化类型多种多样，不同的致肾脏损害因素，均可导致肾纤维化。
因此，建立好的肾纤维化模型对于研究肾纤维化的发病机制、预防和治疗、延缓肾纤维化的措施均有十分重要的意义。
动物实验证实，肾纤维化与炎性细胞的侵润、成纤维细胞分化/增殖、细胞外基质蛋白的沉积和肾小管萎缩有关［1］。
肾纤维化的发生机制是一个非常复杂的慢性病理过程，很多细胞介质和生长因子都直接或间接参与了这一过程。
目前的研究主要集中于以下 3 个方面: 细胞生长因子的作用，主要包括促纤维化的转化生长因子β( TGF－β)、成纤维细胞生长因子( FGF) 、血管紧张素Ⅱ( Ang Ⅱ) 和起保护作用的肝细胞生长因子( HGF);肾小管上皮细胞－肌成纤维细胞转分TEMT or EMT) 过程的作用，包括表达α平滑肌肌动蛋白(α－SMA) 的肌成纤维细胞、细胞外基质成分如胶原( Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ) 、纤维连接蛋白( FN) 等; 信号转导通路的作用，包括 Smad 依赖性信号转导通路( 主要是Smad2、Smad3 和起负调节作用的Smad7) 和非TGF－β依赖的Smad 信号转导通路( 如ERK/P38MAPK) 。
1 单侧输尿管结扎(UUO)导致的肾纤维化模型大鼠UUO模型的制作方法：大鼠氯胺酮麻醉后取右侧卧位，局部剃毛，常规消毒铺孔巾，选择左侧背部肋下约0.5cm为切口，依次切开皮肤至腹膜后，游离肾脏及输尿管，将左侧输尿管用组织钳托起取中段部位，用止血钳夹住，在管两端各用丝线结扎后剪断输尿管，然后连续缝合皮肤。
UUO的特点是：进行性小管萎缩及间质纤维化。
小管和间质细胞增生，肾实质巨噬细胞、单核细胞浸润,这些改变最终导致小管间质纤维化和小管萎缩[2]，肾实质被纤维组织取代，而肾小球相对不受影响，不会产生高血压或脂代谢异常[3]。
中药抗肾间质纤维化的研究进展
肾脏疾 病 中 ， 肾间质纤 维 化 都 可 作 为 肾 功能 恶 化 的一
个 准确 的预 测指标 。肾 间质纤 维化程 度 与 肾功能 的相 关 性 比肾小 球硬 化 与其 相 关 性更 为 密切 ， 故 肾小 管 间 质 纤维 化 的发生 机 制逐 渐受 到 人 们 重 视 。 因此 ， 防治 肾纤维 化是 延缓 肾 功能 恶 化 的主 要措 施 之 一 ， 现综 述
郭 腊 生 ．舌 诊 在 儿 科 临 床 诊 治 中 应 用 体会 ［ Ｊ ］ ．光 明 中 医 ， ２ ０ ０ ７ ，
中药抗 肾 问质纤 维化 的研 究 进 展
杨 丽 花 高 碧 珍
摘要： 肾纤维化是各种原因 １ 起的肾脏损害最后阶段的主要病理基础， 其发生机制， 主要与细胞外基质的增殖和活化、 血管活 性物质、 细胞因子以及细胞外基质转换失衡有关， 针对其发生机制， 对 中药单味药、 复方进行研究， 充分发挥传统中医药学的优势， 探讨有效的阻止或延缓肾纤维化进展的治疗方法有重要的理论和实际意义。 关键词 ： 肾间质纤维化； 单味中药； 复方中药
・
２ ２ ２ ０・
光 明 中医 ２ ０ １ ３年 １ ０月 第 ２ ８卷 第 １ ０期
Ｃ Ｊ Ｇ ＭＣ Ｍ Ｏ ｃ ｔ ｏ ｂ ｅ ｒ ２ ０ １ ３ ． Ｖ ｏ ｌ ２ ８ ． １ ０
２ ２（ ６）： ９ － １ ０．
… … 察［ Ｊ ］ ．邯 郸 医学 高 等 专 科 学 校 学 报 ， ２ ０ ０ ４ ， １ ７ （ ５ ）： ４ １ ８ － ４ １ ９ ．
因， 而造成 Ｅ Ｃ Ｍ 大 量 沉 积 的 直 接 原 因 则 是 肾 间 质 中
肾间质纤维化的发生机制及中药抗肾间质纤维化研究进展
过度沉积和肾间质成纤 维细胞 的增生 。肾间质纤 维化 几乎是 标志 ， 并形成沿细胞轴线 分布 的微丝结 构 ， 而转 型成为 活化 从
各 种 肾脏 疾 病 进 展 到 终 末 期 。衰 竭 的 共 同 途 径 和 主 要 病 理 基 的 成 纤 维 细 胞 — — Ｍ］ 。表 达 ａ ＭＡ 的 肾小 管 上 皮 细 胞 可 肾 １ Ｂ —Ｓ 础 。 目前 ， 类 肾脏 疾 病 病 理 改 变 和 。小 球 损 害 实 验 动 物 模 型 穿 过 破 裂 的 基 底 膜 进 入 肾 间 质 ， 而 直 接 参 与 间 质 纤 维 化 的 进 人 肾 从 的大 量 研 究 显示 ， 间 质纤 维 化 在 肾脏 疾 病 转 归 中 起 着 主 导 作 程 肾 ２。表 型 转 化 后 的 肾 小 管 上 皮 细 胞 还 分 泌 成 纤 维 细 胞 生 长
３。 其大 量 增 殖 、 化 是 产 生 过 量 Ｅ Ｍ 的先 导 ， 增 加 Ｅ Ｍ 成 分 殖 及 分 泌也 有 直 接 调 节 作 用 活 Ｃ 在 Ｃ １４ 细胞 因子 的作用 Ｔ ． ＧＦ一８是调节 细胞生 长和分化 合成 中发 挥 重 要 作 用 ＿ 。在 正 常情 况 下 ， １ Ｊ 成纤 维 细 胞 处 于 静 息
质 纤 维 化 研 究 进展 综 述 如 下 。 １ 肾 间质 纤 维 化 的 发 生 机 制 １ ３ 炎症 细 胞 浸 润 ． 相 关 的 动 物 实 验 及 人 。 病 理 研 究 肾脏 显 示 炎 症 细 胞 浸 润 在 肾间 质 纤 维 化 过 程 中 起 着 重 要 作 用 ， 肾 在 问质 炎 症 或 受 损 部 位 可 很 快 出 现 巨 噬 细 胞 、 巴 细 胞 、 核 细 淋 单
张 万超① 付 平 ①
肾纤维化资料
肾活检与病理检查在肾纤维化诊断中的应用
肾活检
• 肾活检是诊断肾纤维化的金标准，可以获取肾脏组织进 行病理学检查，了解肾脏损伤和纤维化的程度 • 肾活检有助于明确肾纤维化的病因，指导治疗方案的制 定
病理检查
• 病理检查可以观察肾脏组织的形态学改变，如肾小管萎 缩、肾间质纤维化等 • 免疫组化检查可以了解肾脏炎症反应和纤维化相关因子 的表达水平，如TGF-β、α-SMA等
腹部超声
• 无创、简便，了解肾脏形态、结构和血流情况，对肾纤维化的诊断具有一定的参 考价值 • 可以ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ现肾脏的体积缩小、回声增强等异常表现，提示肾纤维化的存在
CT和MRI
• 能够更清晰地显示肾脏结构和功能，对肾纤维化的诊断具有较高的准确性 • 可以发现肾脏的肾皮质变薄、肾小管扩张、肾间质纤维化等异常表现，为肾纤维化 的诊断提供重要依据
继发性肾疾病与肾纤维化
• 继发性肾疾病包括糖尿病肾病、高血压肾病、自身免疫性疾病肾 损害等
• 糖尿病肾病，高血糖损伤肾脏，引发肾纤维化，表现为肾小球 硬化、肾小管间质纤维化
• 高血压肾病，高血压损伤肾脏，引发肾纤维化，表现为肾小管 萎缩、肾间质纤维化
• 自身免疫性疾病肾损害，如系统性红斑狼疮、IgA肾病等，免 疫反应损伤肾脏，引发肾纤维化
减退 • 肾纤维化的发生机制涉及多个方面，包括细胞因子失衡、信号传导通路异常、基因表达改变等
• 细胞因子失衡，如TGF-β、PDGF等生长因子的过度表达，促进ECM的合成和沉积 • 信号传导通路异常，如Wnt/β-连环蛋白、Notch等信号通路的激活，影响肾脏细胞的生长和分化 • 基因表达改变，如E-cadherin、α-SMA等基因的异常表达，导致肾脏细胞间粘附减弱和细胞骨架重塑
肾脏纤维化
肾脏纤维化的治疗方法及其选
05 择
药物治疗在肾脏纤维 化治疗中的应用
• 药物治疗主要包括抗炎药物、抗纤维化药物和免疫抑制剂等 • 抗炎药物：如糖皮质激素、非甾体抗炎药等 • 抗纤维化药物：如ACEI/ARB、虫草制剂等 • 免疫抑制剂：如环孢素、他克莫司等
肾脏纤维化进展缓慢，但不可逆
• 纤维化程度与肾脏功能损害程度成正比 • 纤维化程度越高，肾脏功能恢复的可能性越小
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的关系
肾脏纤维化是慢性肾脏疾病进展的共同途径
• 无论何种原因导致的慢性肾脏疾病，最终都可能发展为肾脏纤维化 • 肾脏纤维化程度是评估慢性肾脏疾病预后的重要指标
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的并发症密切相关
合并其他慢性疾病会增加肾脏纤维化的风险
• 高血压、糖尿病、肥胖、心血管疾病等
易感人群的识别与预防策略
易感人群主要包括有家族遗传史、慢性疾病史和不 良生活方式的人群
• 有家族遗传史：如多囊肾、Alport综 合症等遗传性疾病家族史 • 有慢性疾病史：如高血压、糖尿病、 肥胖、心血管疾病等 • 有不良生活方式：如吸烟、饮酒、高 盐饮食、缺乏锻炼等
未来研究方向与展望
• 未来研究方向：肾脏纤维化研究的未来方向主要包括 • 深入探讨肾脏纤维化的发病机制，揭示关键分子和信号通路 • 开发新的治疗策略，如靶向治疗、基因治疗等 • 寻求早期诊断和预测指标，提高肾脏纤维化的防治效果
• 展望：随着科学技术的不断发展，肾脏纤维化的研究将取得更多 突破，为肾脏疾病的防治提供有力支持
生活方式干预可以帮助患者改善病情，延缓肾脏纤维化的进展
• 提供个性化的生活方式调整建议，如低盐饮食、适量运动等 • 定期评估生活方式干预的效果，调整干预方案
肾脏纤维化的形成过程
细胞凋亡与自噬在肾脏纤维化中的作用
细胞凋亡是指在生理或病理条件下，细胞主动发生程序性死亡的过程。在肾脏纤维化过程中，细胞凋亡的发生会导致肾小管 上皮细胞的死亡和丢失，促进成纤维细胞的增殖和ECM的合成。
自噬是指细胞通过溶酶体途径对受损、衰老的细胞器及入侵的病原体等进行分解和循环利用的过程。自噬对肾脏纤维化的影 响取决于具体的病理条件和自噬水平的高低。适度的自噬可以清除受损的细胞器和蛋白质，减轻肾脏损伤；而过度或不足的 自噬则可能导致肾脏损伤加重或影响正常的肾脏修复过程。
02
TGF-β是最重要的促纤维化因子之一，它能够促进成纤维细胞和肌成纤维细胞 的增殖和胶原蛋白的分泌，抑制ECM的降解，从而促进肾脏纤维化的发生。
03
PDGF和CTGF也具有促纤维化作用，它们能够刺激成纤维细胞的增殖和胶原蛋 白的分泌，同时抑制ECM的降解。
氧化应激与肾脏纤维化
活性氧族（ROS）是主要的氧化应激标志物之一，它 能够直接损伤肾小管上皮细胞，并诱导促纤维化因子 的分泌。
高血压对肾脏的损害主要表现在肾小球内高 压、血流动力学改变以及氧化应激等方面， 这些因素共同作用，促进肾脏纤维化的发生 。
高血压患者的血管紧张素系统和交 感神经系统活性增强也是导致肾脏 纤维化的重要机制。
药物性肾损伤
01
长期使用某些药物如非甾体抗炎药、抗生素等，可能
导致肾脏损伤和纤维化。
02
药物性肾损伤的机制包括直接毒性作用、免疫介导的
02
CATALOGUE
肾脏纤维化的发生机制
细胞外基质的生成与降解失衡
细胞外基质（ECM）的生成和降解在维持肾脏结构和功能中起着重要作用。在肾脏纤 维化过程中，ECM的生成增加而降解减少，导致ECM的积累和肾小球的硬化。
巨噬细胞参与肾纤维化的分子机制及治疗研究进展_蔡长景
能分泌 细 胞 外 基 质 （ FN、 胶 原 等） 、 改变基质金属蛋白酶 （ MMPs） 及其抑制因子（ TIMPs） 的分泌量， 破坏 MMPs / TIMPs 的动态平衡， 影响细胞外基质的降解 ， 从而直接参与肾间质 纤维化的形成， 但是， 关于 MMPs 在肾纤维化中的具体作用 还存在争论。 1． 2． 2 参与肾脏损伤的修复 巨噬细胞作为炎症反应与修
［4 ］
。本文总结了 ＲF 中巨噬细胞发生作用的主要通路
以及相关 ＲF 治疗措施的研究现状 。
1
1． 1
巨噬细胞
巨噬细胞概述 巨噬细胞是由单核细胞分化而来的一
种白血球， 在组织中定居的巨噬细胞可以趋化到炎症感染部 FC 受体、 位。它能够表达包括补体受体 、 清道夫受体、 模式 识别受体等多种受体 ， 同时表达和分泌多种酶类和生物活性 产物。在病原体组分及趋化因子的作用下 ， 巨噬细胞可以聚 集到炎症部位， 通过分泌多种细胞因子和炎症介质［血小板 源性生长因子 （ PDGF ） 、 一氧化氮 （ NO ） 、 活性氧（ ＲOS） 、 白细 胞介素（ IL） 、 肿瘤坏死因子 （ TNF － α） 、 补体和金属蛋白酶类
［11 ］
平显著下调。 CHOW 等
［21 ］
达水平和Ⅳ型胶原的沉积程度与疾病的严重程度密切相关 ， 推测巨噬细胞浸润程度与疾病进展严重程度密切相关 。 为 了进一步了解相关机制 ， 研究者还通过肾静脉腺病毒微注射 在肾脏局部高表达细胞因子信号转导抑制蛋白 （ suppressors of cytokine signaling， SOCS） ，有效抑制 JAK / STAT 通路， 发现 MCP － 1 、 ICAM － 1 和 IL － 6 的 间质巨噬细胞浸润明显减轻 ， 表达水平明显降低， 同时纤维化核心通路 TGF － β 及其下游 靶基因Ⅳ型胶原和纤维连接蛋白的表达水平明显减低 ， 肾小 管上皮细胞的异常增生能力明显减弱 ， 提示巨噬细胞的作用 途径与 JAK / STAT 通路密切相关。 研究证实在大鼠肾缺血 再灌注模型小鼠阿霉素肾病模型及狼疮型肾病模型中 ， 间质
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肾脏纤维化发生机制及其治疗学新进展(一)
关键词：肾脏纤维化病理机制治疗学各种原因引起的慢性肾脏疾病进展为终末期肾衰（endstagerenalfailure，ESRF）的实质是肾脏纤维化和硬化，从而导致有效肾单位丧失和肾功能的进行性下降。
近年研究揭示，炎症细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化性生长因子（growthfactors，GF）、细胞因子等作用下发生表型改变等是肾脏纤维化形成的重要机制。
此外，细胞外基质成分（ECM）的产生与降解过程的失调而致其过度积聚，进一步促进了肾脏的硬化和肾功能的丧失。
现就肾脏纤维化形成过程中所涉及的主要机制及与此有关的治疗学进展作一简述。
1肾小球硬化（glomerulosclerosis，GS）
无论肾病原发病因如何，终末期肾脏均表现为GS，并进而导致肾小球滤过功能的丧失。
近年来GS机制研究取得不少进展，主要表现在以下几个方面。
1．1肾小球毛细血管内皮细胞损害是GS的重要始动因素
正常情况下内皮细胞不仅是维持毛细血管结构完整的屏障，而且还可以通过自分泌或（和）旁分泌方式产生一系列的体液因子（如内皮素、NO、PGI2等）而调节局部血流动力学及凝血过程。
此外，这些局部体液因子尚可通过对系膜细胞（mesangialcell，MC）的作用而调节肾小球的滤过功能。
内皮细胞受损后，其抗凝活性下降，促进血小板的粘附与聚集，毛细血管微血栓形成。
内皮细胞表型的改变包括细胞表面表达细胞粘附分子（celladhesionmolecule，CAM），后者促进白细胞粘附于肾小球毛细血管并继而向血管襻浸润。
损伤或（和）激活的内皮细胞通过释放细胞因子如IL－1（白介素－1）、TNFα（肿瘤坏死因子α）、化学趋化因子（chemokine，如IL－8）、单核细胞趋化肽－1（MCP－1）、巨噬细胞炎症蛋白－2（MIP－2），进一步吸引炎症细胞至肾小球并导致它们的激活。
IL－1，TNFα还可促进血栓的形成。
因此，肾小球内皮细胞通过与循环白细胞及血小板的相互作用而启动肾小球硬化的过程。
1．2mC在肾小球硬化中的作用
MC是肾小球内平滑肌样细胞，它可以合成和释放致炎性细胞因子和趋化细胞因子（MCP－1，RANTES）以及致纤维化性GF，如血小板生长因子（PDGF）。
MC对损伤的反应是增生、发生表型改变并产生ECM。
激活的血小板、核细胞及损伤的内皮细胞均可通过释放一系列因子而介导这种反应。
MC增生往往是系膜硬化及GS的前奏。
在所有细胞因子中，PDGF及TGFβ（转移生长因子β）已被公认在系膜增生及硬化中起最为重要的作用。
大鼠体内直接注射PDGF可刺激肾脏MC增生。
将人PDGF基因转移给大鼠亦导致MC增生。
与PDGF不同的是，TGFβ对MC的增生具有双相性调节作用，即低浓度时起促进作用，而高浓度时起抑制作用。
TGFβ还能强力促进系膜及上皮细胞合成ECM成分。
最近人们发现TGFβ尚可引起MC表型改变，使其成为成肌纤维细胞（myofibro-blast，MFB）。
MC的这种表型改变是其激活及增生的象征，并在临床及动物实验中证实具有较好的判断预后价值。
研究证实当MC表达MFB 标记性蛋白－α平滑肌肌动蛋白（，α－SMA）增加时，GS程度加重，这是由于转型的MC能够合成Ⅰ、Ⅲ型胶原，而由肾小球MC释放的基质金属蛋白酶（MMPS）仅能降解Ⅳ型胶原，并不能降解Ⅰ、Ⅲ型胶原所致。
有趣的是，肾小球基质成分的改变反过来又可能影响MC，进一步促进其增生和转化。
2肾小管、间质纤维化
小管间质纤维化（tubulo－interstitialfibrosis，TIF）是肾脏硬化的一个重要特征。
无论肾脏原发病变在肾小球、肾小管还是血管，大多数进展性肾病均可见到TIF，而TIF的出现又往往预示着肾脏病变预后不好。
动物实验发现，如果没有同时伴有小管、间质炎症性浸润及纤维化，肾小球硬化乃至肾功能不全就很少发生。
TIF的发生机制与前述GS的机制有许多相似之处。
不过肾小管细胞在其中起了十分重要的作用。
因为当其受损时，它可以表达细胞粘附分子，释放趋化因子、细胞因子及GF，还有MCP
－1，Osteopontin，粒－单核细胞集落刺激因子，这些因子可以把炎症细胞、单核细胞及淋巴细胞等吸引到肾间质。
而单核细胞通过进一步地释放致纤维化性细胞因子，刺激成纤维细胞增生、胶原合成，从而促进TIF的形成。
淋巴细胞产生IL－2（白介素－2），γ－干扰素等可通过刺激巨噬细胞产生TGFβ等进一步刺激间质的成纤维细胞产生胶原。
不仅如此，肾小管细胞本身亦可通过释放IL－1，PDGF，TGFβ等而直接刺激肾间质成纤维细胞的激活与增生。
此外，肾小管细胞与肾脏成纤维细胞的相互作用似乎尚受肾小管周围ECM成分的影响。
例如当将小管细胞与IV型胶原共同培养时，近端小管细胞刺激肾皮质成纤维细胞的增生，而与laminin一起培养时则抑制成纤维细胞的增生。
间质成纤维细胞激活后亦主要表现为获得了平滑肌细胞的某些特征而成为MFB，它表达某些结构蛋白如α－SMA，Vimentin及成纤维细胞特异性蛋白－1等。
MFB通过合成ECM而促进TIF的形成。
临床及动物实验均已发现，间质MFB数量的多少与TIF程度有密切关系，小管、间质细胞表达α－SMA增加，往往提示疾病预后不良，容易进展为ESRF。
进一步的研究还证实，肾脏本身固有的细胞如间质成纤维细胞、血管周围细胞以及小管细胞等均可经过表型改变而成为MFB。
最近有人发现这些细胞经肾小球入口或破损的包曼囊而向硬化的肾小球迁移，提示间质MFB可能参与GS的形成。