细胞凋亡与肾脏纤维化
细胞凋亡对肝细胞纤维化的影响研究
细胞凋亡对肝细胞纤维化的影响研究肝细胞纤维化是肝细胞受到慢性损伤和炎症刺激后的一种代偿性反应，常常是肝硬化的先兆。
研究表明，细胞凋亡是导致肝细胞纤维化的一个重要因素之一。
那么，细胞凋亡对肝细胞纤维化的影响具体是什么呢？一、细胞凋亡与肝细胞纤维化的关系细胞凋亡是一种正常的细胞死亡过程，它在维持机体稳态、清除有害细胞和调节细胞数量等方面具有重要作用。
然而，在慢性肝损伤的过程中，肝细胞凋亡增加，导致机体对肝细胞死亡的反应增强，进而诱导肝细胞向纤维化的方向发展。
具体来说，细胞凋亡与肝细胞纤维化的关系，主要表现在以下三个方面：1. 细胞凋亡可导致肝细胞数量减少，为肝细胞纤维化提供空间。
一般来说，肝纤维化与肝细胞数量的减少有很大关系。
在肝细胞凋亡的过程中，受损细胞逐步死亡，机体对损伤细胞的反应会导致肝细胞数量的减少，从而为肝纤维化的发生提供空间。
2. 细胞凋亡在肝纤维化的炎症环境中具有诱导作用。
细胞凋亡对机体免疫反应的调节有着重要作用。
在肝纤维化的炎症环境中，细胞凋亡产生的相关信号会引起机体的免疫反应，迅速启动肝纤维化的发生过程。
3. 细胞凋亡可以诱导基质细胞向胶原纤维化。
在肝细胞凋亡的过程中，受损的细胞会释放一些生物活性物质，如TGF-β、PDGF等，这些信号分子会诱导基质细胞向胶原纤维化的方向发展，从而促进了肝纤维化的发生。
二、细胞凋亡在肝纤维化治疗中的应用由于细胞凋亡对肝纤维化的发生有着重要的作用，因此在肝纤维化的治疗中，也有一些研究借鉴了细胞凋亡的相关理论。
1. 物理性治疗。
物理性治疗是通过机械或光照作用来诱导肝细胞凋亡，从而达到减少肝细胞数量、抑制肝纤维化的目的。
目前，常用的物理性治疗方法包括冷冻治疗、微波治疗、光动力学治疗等。
2. 药物性治疗。
药物性治疗是通过药物诱导肝细胞凋亡，以达到抑制肝纤维化的目的。
研究表明，利用一些药物如三氧化二砷、顺鉴定、多黄酮和白藜芦醇等可以诱导肝细胞凋亡，并在一定程度上抑制肝纤维化的发生。
地黄对肾功能的保护作用及机制研究进展
地黄对肾功能的保护作用及机制研究进展近年来，肾脏疾病的发病率逐渐上升，给患者的健康带来了极大的威胁。
然而，地黄作为一种传统中药，在肾脏保护和治疗方面具有潜在的疗效。
本文将对地黄对肾功能的保护作用及机制研究进展进行综述。
一、地黄对肾功能的保护作用地黄作为中药常用药材之一，被广泛应用于中医临床上。
现代研究发现，地黄具有多种对肾脏功能保护的作用。
首先，地黄可以抗氧化，减轻肾脏氧化应激损伤。
氧化应激是引起多种肾脏疾病的重要原因之一。
地黄中的一些活性成分，如黄芩苷、地黄酚和大黄素等，具有抗氧化活性，可以清除自由基，减轻氧化应激损伤。
其次，地黄具有抗炎作用，能够减轻肾脏的炎症反应。
炎症反应在肾脏疾病的发展中起着重要的作用。
地黄中的一些成分，如黄芩苷和地黄酚，可以抑制炎症细胞的激活和炎症因子的产生，从而减轻肾脏的炎症反应。
此外，地黄还具有抗纤维化和抗肿瘤作用，对肾脏纤维化和肿瘤的防治也具有一定的效果。
肾脏纤维化是导致慢性肾脏疾病发展到晚期的重要原因之一。
地黄中的一些成分，如黄芩苷和地黄酚，具有抑制肾脏纤维化的作用，能够减轻病理过程和保护肾脏功能。
此外，地黄中的一些成分还具有抗肿瘤作用，可以抑制肾脏肿瘤的生长和扩散。
二、地黄对肾功能保护的机制地黄对肾功能的保护作用具有多个机制。
首先，抗氧化作用是地黄对肾脏功能保护的重要机制之一。
地黄中的活性成分具有一定的抗氧化活性，可以清除自由基，减轻肾脏氧化应激损伤。
其次，抗炎作用也是地黄对肾脏功能保护的重要机制。
地黄中的成分能够抑制炎症细胞的激活和炎症因子的产生，减轻肾脏的炎症反应。
此外，地黄还可以通过抑制肾脏纤维化和肿瘤的发展，保护肾脏的结构和功能。
除了上述机制外，地黄对肾脏功能保护的机制还包括抑制肾小管上皮细胞凋亡、改善肾小球滤过功能和维持肾小管的重吸收功能等。
地黄中的一些成分具有抑制细胞凋亡的作用，可以减轻肾小管上皮细胞凋亡引起的肾脏损伤。
此外，地黄还可以增加肾小球的滤过率，改善肾小球滤过功能，从而保护肾脏。
什么是纤维化
（4）两药袋表面，要用手压平，然后在塑料布 上沿，铺上一条毛巾，以防药液沾污衣物 （5）患者在平躺之前，一定要先用手背测试药 袋的温度，感觉温度适宜时方可躺下。 （6）药袋一定要调整到两肾区位置（约后背腰 部），双肾下缘大约在两髂脊向上2公分左 右，平躺后，肘尖应处于药袋中间的位置。
（7）设定理疗时间，一般以45分钟左右 为宜，选择模式，调好电流强度和加热等级， 以感到舒服为止。电流强度的设置，可按自 己的承受力逐渐上调。但不能太强，要适当 掌握。在调试过程中，可以适当调整药袋所 敷的位置。 （8）渗透治疗结束时，应先切断电源， 才可起床。起床后，用温湿毛巾轻轻擦除腰 背部残留药液，穿好衣服以防感冒。 以上为一次完整的微化中药渗透理疗的 程，渗透治疗以每日两次为宜。
第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期） 该期特点：继续依赖炎症性刺激，浸润的单核细胞持 续释放促炎症因子与促纤维化生长因子，成纤维细胞 呈持续性活化增殖状态；并出现小管上皮细胞转分化 （EMT）此期增殖的间质成纤维细胞与来源于EMT形 成的成纤维细胞其细胞表型共同发生转化，转化成肌 成纤维细胞（MyoF）。MyoF形成后，首先合成并分 泌纤粘连胶原蛋白（FN），组成ECM支架结构，继而 合成Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型胶原成分，ECM形成。该期的 成纤维细胞依赖炎性刺激和致纤维化生长因子的持续 刺激下合成ECM为特点从而形成肾脏固有细胞、浸润 的炎性细胞、促炎症因子与抗炎症因子以及其他各种 生物活性物质在肾内相互作用，构成了错综复杂的关 系，最终纤维化形成。
⑵中药活性物质通过阻止凝血酶激活抑制因子 的合成，来解除凝血酶合成的障碍。通过凝血 酶合成能力的恢复，来加速ECM降解，从而阻 断ECM的大量积聚，恢复肾脏组织结构与肾功 能。
中药活性物质对肾脏的修复主要包括以 下五个方面： 第一、 激活残存肾单位功能，恢复正常 细胞代谢。 第二、 改善肾脏微循环，缓解缺氧状态， 加速肾脏修复。能缓解肾小球的三高（高灌 注、高内压、高滤过）状态，减少蛋白漏出， 促进排毒。
磷酸二酯酶5_在肾脏纤维化中的保护作用
第 44卷第6期2023 年11月Vol.44 No.6November 2023中山大学学报（医学科学版）JOURNAL OF SUN YAT‐SEN UNIVERSITY（MEDICAL SCIENCES）磷酸二酯酶5在肾脏纤维化中的保护作用翟庆娴，李蒙，隆罗莎，梁柏恩，王蔚东（中山大学中山医学院高血压研究所，广东广州 510080）摘要：【目的】 探究磷酸二酯酶5（PDE5）抑制剂西地那非（SIL）或LW1646对单侧输尿管结扎（UUO）诱导的肾间质纤维化的保护作用。
【方法】 C57BL/6雄性小鼠被随机分为假手术Sham（n=6）、7UUO（n=6）、7UUO+SIL（n=6）或7UUO+LW1646（n=6）组，术前1h给予SIL或LW1646、或溶剂灌胃给药，连续给药7 d后处死小鼠，收集梗阻侧肾脏标本。
对肾组织进行H&E和Masson’s染色，使用免疫印迹和RT-qPCR检测肾脏中的纤维化、内质网应激、自噬、凋亡相关蛋白表达水平以及纤维化相关基因表达水平。
使用人近端小管上皮细胞（HK-2）给予TGF-β1 48 h，检测cGMP对内质网应激和纤维化相关蛋白水平的影响。
使用衣霉素孵育HK-2细胞24 h，检测PDE5抑制剂对内质网应激、纤维化相关蛋白、自噬和凋亡蛋白水平的影响。
【结果】 在行UUO术后7 d小鼠体质量相对于假手术组显著下降（P <0.000 1），梗阻侧肾脏可见明显肾小管扩张、肾间质炎症细胞浸润，TGF-β1蛋白和mRNA水平、内质网应激、自噬及凋亡相关蛋白表达水平显著升高（P <0.05）。
而给予SIL或LW1646后小鼠梗阻侧肾脏管腔扩张、炎症细胞浸润被缓解。
肾脏TGF-β1的蛋白及mRNA表达水平被不同程度下调，PDE5抑制剂显著下调内质网应激、自噬和凋亡水平。
在HK2细胞中，TGF-β1诱导的Fibronectin蛋白以及BiP蛋白表达水平显著升高，在cGMP的作用下可被部分逆转；衣霉素诱导的Fibronectin、BiP蛋白水平上调可被SIL或LW1646逆转，同时自噬和凋亡的异常水平也被PDE5抑制剂改变。
211170111_肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展
*基金项目：山西省重点研发计划（指南）项目（201703D421024）①山西省中医药研究院 山西 太原 030012②山西中医药大学通信作者：刘光珍肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展*郑博文① 刘华亭② 陈晨② 侯彦婕① 范晓阳① 刘光珍① 【摘要】 肾小管上皮细胞是肾单位重要的组成结构之一，对维持肾脏正常生理功能具有重要作用。
近年研究提示，近端小管严重损伤或多次损伤将导致不可逆的结构破坏和功能丢失，引起间质小管炎症和纤维化、肾小球硬化，以及毛细血管稀疏等慢性化表现。
当肾小管上皮细胞损伤后，会发生适应性修复异常，具体机制包括细胞衰老、代谢紊乱和部分上皮细胞-间充质转化等，这将导致肾脏纤维化的发生发展。
在大多数存活的患者中，尤其是在轻度损伤的情况下，可以观察到肾小管的再生和成功的肾修复。
在适应性修复中，存活的肾小管上皮细胞经历去分化和增殖，以恢复功能。
然而在严重、重复性损伤或肾脏老化的情况下，肾小管上皮细胞可能会出现适应性修复异常的情况，这会导致进行性肾脏纤维化。
本文就近年来肾小管上皮细胞损伤后的适应性修复异常及其机制的研究进展做如下综述。
【关键词】 肾小管上皮细胞 适应性修复异常 损伤机制 Advances in Adaptive Repair Abnormalities and Mechanisms of Renal Tubular Epithelial Cells Damage/ZHENG Bowen, LIU Huating, CHEN Chen, HOU Yanjie, FAN Xiaoyang, LIU Guangzhen. //Medical Innovation of China, 2023, 20(10): 169-173 [Abstract] Renal tubular epithelial cells are one of the important structural components of nephrons and play an important role in maintaining the normal physiological function of the kidney. Recent studies have suggested that severe damage or multiple damage to the proximal tubules will lead to irreversible structural destruction and functional loss, causing interstitial tubulitis and fibrosis, glomeruloscerosis, and capillary rarefaction and other chronic manifestations. When the renal tubular epithelial cells are damaged, adaptive repair abnormalities will occur, with specific mechanisms including cell senescence, metabolic disorders and partial epithelial-mesenchymal transition, which will lead to the development of renal fibrosis. Tubular regeneration and successful renal repair can be observed in most surviving patients, especially in the setting of mild damage. In adaptive repair, surviving renal tubular epithelial cells undergo dedifferentiation and proliferation to restore function. However, in the cases of severe, repeated damage or renal aging, renal tubular epithelial cells may exhibit adaptive repair abnormalities that lead to progressive renal fibrosis. In this paper, the research progress of adaptive repair abnormalities and its mechanism after renal tubular epithelial cells damage in recent years is reviewed as follows. [Key words] Renal tubular epithelial cells Adaptive Repair Abnormalities Damage mechanism First-author's address: Shanxi Academy of Traditional Chinese Medicine, Taiyuan 030012, China doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2023.10.040 通常肾小管上皮细胞具有强大的自我更新能力，当损伤因素去除后可以快速修复。
肾脏纤维化
肾脏纤维化的治疗方法及其选
05 择
药物治疗在肾脏纤维 化治疗中的应用
• 药物治疗主要包括抗炎药物、抗纤维化药物和免疫抑制剂等 • 抗炎药物：如糖皮质激素、非甾体抗炎药等 • 抗纤维化药物：如ACEI/ARB、虫草制剂等 • 免疫抑制剂：如环孢素、他克莫司等
肾脏纤维化进展缓慢，但不可逆
• 纤维化程度与肾脏功能损害程度成正比 • 纤维化程度越高，肾脏功能恢复的可能性越小
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的关系
肾脏纤维化是慢性肾脏疾病进展的共同途径
• 无论何种原因导致的慢性肾脏疾病，最终都可能发展为肾脏纤维化 • 肾脏纤维化程度是评估慢性肾脏疾病预后的重要指标
肾脏纤维化与慢性肾脏疾病的并发症密切相关
合并其他慢性疾病会增加肾脏纤维化的风险
• 高血压、糖尿病、肥胖、心血管疾病等
易感人群的识别与预防策略
易感人群主要包括有家族遗传史、慢性疾病史和不 良生活方式的人群
• 有家族遗传史：如多囊肾、Alport综 合症等遗传性疾病家族史 • 有慢性疾病史：如高血压、糖尿病、 肥胖、心血管疾病等 • 有不良生活方式：如吸烟、饮酒、高 盐饮食、缺乏锻炼等
未来研究方向与展望
• 未来研究方向：肾脏纤维化研究的未来方向主要包括 • 深入探讨肾脏纤维化的发病机制，揭示关键分子和信号通路 • 开发新的治疗策略，如靶向治疗、基因治疗等 • 寻求早期诊断和预测指标，提高肾脏纤维化的防治效果
• 展望：随着科学技术的不断发展，肾脏纤维化的研究将取得更多 突破，为肾脏疾病的防治提供有力支持
生活方式干预可以帮助患者改善病情，延缓肾脏纤维化的进展
• 提供个性化的生活方式调整建议，如低盐饮食、适量运动等 • 定期评估生活方式干预的效果，调整干预方案
肾间质纤维化与中西药抗纤维化治疗
肾衰康：该方为我们治疗CKD的经验方，由丹参、 当归、莪术、桃仁、大黄及红参组成，我们对该方 曾进行了一系列动物实验和临床观察，证明该方对 大鼠5/6肾切除模型能明显减轻肾小管损伤及GMC基 质增生，抑制肾间质纤维化，血清中TGF-β1、FN、 LN水平明显低于模型组。临床观察不仅肾功能改善 明显优于对照组，尿中TGF-β1及Ⅳ型胶原水平亦明 显低于对照组。临床证明该方对改善肾功能，延缓 CKD进展有一定效果。
炎症反应、氧化应激反应是RIF的启动机制
炎症细胞增殖活化，分泌炎症介质、趋化因子，以及氧化应激 反应，产生大量的氧自由基，炎症反应和氧化应激的病理产物 造成肾内固有细胞如肾小球系膜细胞（GMC）、肾小管上皮细 胞、血管内皮细胞损伤、增殖、活化，同时刺激肾间质内静止 的成纤维细胞增殖转化为肌成纤维细胞等，分泌多种致纤维化 的细胞因子，如TGF-β1，CTGF、PDGF、Ang-Ⅱ、TNF- 、 ET-1及NO等，而这些细胞因子、生长因子等又通过自分泌和 旁分泌不断增加。刺激肌成纤维细胞分泌大量的细胞外基质成 份，使细胞外基成份在肾间质和肾小球内大量沉积。
抑制促纤维化因子的活性
醛固酮（ALD）受体拮抗剂：ALD是重要的致 纤维化因子，在RIF中起到一定作用。故ALD 拮抗剂螺内酯对RIF有治疗作用，由于螺内酯 长期使用有一定的副作用，现已开发出选择性 ALD拮抗剂依普利酮，在肾脏病模型中已证明 有明显的抗纤维化和肾保护作用。
抑制ECM积聚及促进其降解
苦参碱：研究发现苦参碱可部分恢复MMP3的 表达，同时降低TIMP-1、FN、CTGF和αSMA的表达，从而减少增殖状态下的细胞和 肾小管间质肌成纤维细胞（MFB）的浸润， 减少Ⅰ型胶原沉积，从而抑制RIF。
其他：①黄芪：实验证明，黄芪对体外培养的 人肾间质成纤维细胞可诱导HGF的产生，促进ECM 降解，起到抗肾间质纤维化的作用。②红景天苷： 实验证明红景天苷可以显著减少大鼠肾小管上皮细 胞及间质细胞向MFB转化，有效的缓解了肾间质的 损伤，对肾间质纤维化有较好的防治作用；③其他 对抗肾间质纤维化研究并认为有一定的抗纤维化作 用的如：红花、桃仁、莪术、大黄、水蛭等限于篇 幅，可参考有关文献。
基于炎症信号通路探讨梓醇对肾纤维化调控机制
第22卷 第8期 2020 年 8 月辽宁中医药大学学报JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCMVol. 22No. 8Aug .，2020摘要：肾纤维化与炎症反应密切相关，多炎症信号通路均参与肾纤维化进程。
该文总结了炎性NF-кB信号通路、SIRT1/H2O2信号通路、TGF-β信号通路、腺苷信号通路及细胞凋亡等信号通路在肾纤维化发生、发展中的作用及梓醇通过调控多种炎症信号通路减缓肾纤维化进程的多效性，以期为深入研究梓醇抗肾纤维化机制提供有力的理论支持。
关键词：炎症信号通路；肾纤维化；梓醇；调控机制中图分类号：R285.5 文献标志码：A文章编号：1673-842X (2020) 08- 0173- 04Study on the Regulation Mechanism of Catalpol on Renal FibrosisBased on Inflammatory Signaling PathwaySUN Xiangbo1，WANG Lihua1，LI Yongwei1，JIANG Xiaohong2（1.Qingdao Haici Medical Group，Qingdao 266000，Shandong，China；2.Qingdao Ninth People's Hospital，Qingdao 266000，Shandong）Abstract：Renal fibrosis is closely related to inflammatory response，and multiple inflammatory signaling pathways are involved in the process of renal fibrosis. This paper summarizes the role of inflammatory NF-кB signaling pathway，SIRT1/H2O2signaling pathway，TGF-βsignaling pathway，adenosine signaling pathway and apoptosis in the development and progression of renal fibrosis. Catalpol reduce the pleiotropic effects of renal fibrosis by regulating a variety of inflammatory signaling pathways，in order to provide a strong theoretical support for the in-depth study of Catalpol anti-renal fibrosis mechanisms.Keywords：inflammatory signaling pathway；renal fibrosis；Catalpol；regulatory mechanism炎症反应与肾纤维化关联密切，是慢性肾脏病（CKD）病情进展的重要因素。
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展
TWEAK及受体Fn14与急性肾损伤的研究进展急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是一种常见且严重的临床病症，其发生率和病死率持续上升。
研究表明，TWEAK及其受体Fn14在AKI的发生发展过程中起到重要作用。
本文将从TWEAK和Fn14的结构和功能、TWEAK/Fn14信号通路、TWEAK/Fn14在AKI中的作用和研究进展等几个方面进行综述。
TWEAK（肿瘤坏死因子样凋亡诱导配体）是一种肿瘤坏死因子(TNF)家族成员，其在多个疾病的发生发展中发挥着重要作用。
TWEAK由胞外域、膜结合域（TM）和胞内域组成，可以与其受体Fn14结合并激活下游信号通路。
Fn14是TWEAK的唯一受体，表达在多种细胞中。
TWEAK/Fn14信号传导主要通过激活MAPK、NF-κB和Akt等通路来调控细胞凋亡、炎症反应、细胞增殖和迁移等生物学过程。
研究表明，TWEAK/Fn14通路在AKI的发生发展中起到重要作用。
在肾脏损伤（如缺血再灌注损伤和肾小管间质纤维化）的过程中，TWEAK和Fn14的表达显著增加。
TWEAK/Fn14信号通路的过度激活导致炎症反应的增强、细胞凋亡的增加和纤维化的形成，进而促进AKI的发展。
抑制TWEAK/Fn14信号通路可能成为防治AKI的新策略。
针对TWEAK/Fn14通路，一些研究已经进行了探索。
研究发现，TWEAK抗体和Fn14Fc融合蛋白可以有效抑制TWEAK/Fn14信号通路的激活，减轻AKI的病理损伤。
一些药物如氧化磷酸酶抑制剂和血管生成抑制剂等也显示出抑制TWEAK/Fn14通路的潜力。
抑制TWEAK/Fn14通路同时还可以减轻心脏和肝脏等器官的损伤，进一步说明了TWEAK/Fn14通路在多器官损伤中的重要性。
糖尿病肾脏纤维化的研究进展
网络出版时间：２０２３－０６－１５１６：０８：４９ 网络出版地址：ｈｔｔｐｓ：／／ｋｎｓ．ｃｎｋｉ．ｎｅｔ／ｋｃｍｓ２／ｄｅｔａｉｌ／３４．１０８６．Ｒ．２０２３０６１４．１５４４．００９．ｈｔｍｌ糖尿病肾脏纤维化的研究进展宋 娜１，罗 敏１，王 鹏１，吴 莎２，黄 蓉１，王略力１，史云科３，马一铭３，张 玲１，杨为民１（１．昆明医科大学１．药学院暨云南省天然药物药理重点实验室、２．基础医学院，云南昆明 ６５０５００，３．第一附属医院心脏内科，云南昆明 ６５００３２）ｄｏｉ：１０．１２３５６／ＣＰＢ２０２２０５１１６文献标志码：Ａ文章编号：１００１－１９７８（２０２３）０７－１２２２－０６中国图书分类号：Ｒ ０５；Ｒ３２２ ６１；Ｒ３６４ ２４；Ｒ３６４ ３２；Ｒ６９２ ３９摘要：糖尿病肾病（ｄｉａｂｅｔｉｃｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）是糖尿病患者最常见也是最严重的微血管并发症之一，糖尿病肾脏纤维化（ｄｉａｂｅｔｉｃｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＤＲＦ）是ＤＮ发展过程中一个主要的病理性变化。
近年来，肾脏纤维化（ｒｅｎａｌｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＲＦ）的发生率居高不下，对于糖尿病患者来说，ＲＦ可能使他们面临肾脏移植甚至死亡，给其本人和家庭带来重大的负担。
因此，了解ＤＲＦ的发病机制以及治疗现状对于疾病的治疗和新药的开发是至关重要的。
该文就ＤＮ、ＤＲＦ的概况、分子机制及治疗现状进行综述，以期为ＤＲＦ的研究和治疗提供参考。
关键词：糖尿病肾病；肾脏纤维化；病理机制；分子机制；治疗靶点；研究进展开放科学（资源服务）标识码（ＯＳＩＤ）：收稿日期：２０２２－１０－２２，修回日期：２０２３－０１－１０基金项目：国家自然科学基金资助项目（Ｎｏ８１５６０５８９）；云南省科技计划项目（Ｎｏ２０２１０５ＡＦ１５００１５，２０２１０２ＡＡ３１００３０）作者简介：宋 娜（１９９８－），女，硕士生，研究方向：糖尿病血管并发症，Ｅ ｍａｉｌ：２８３５７７８５７３＠ｑｑ．ｃｏｍ；杨为民（１９６９－），女，研究员，博士生导师，研究方向：糖尿病血管并发症药物研究，通信作者，Ｅ ｍａｉｌ：ｙｗｍｂｅｓｓｉｅ＠ｙｅａｈ．ｎｅｔ 糖尿病是我国最常见的慢性代谢性疾病之一，其发病率高，且发病早期不易被察觉，较容易错过最佳治疗时机。
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坏 死 因 子 受体 １（ｔｕｍｏｕｒ ｎｅｃｒｏｓｉｓ ｆａｃｔｏｒ ｔｙｐｅ—Ｉ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＴＮＦＲ Ｉ）、 肾切 除模 型 、阿霉 素 肾病模 型等 ，均可 检测 到 肾组 织 凋
Ｆａｓ／ＣＤ９５和肿瘤坏死 因子 相关 凋亡诱 导受体 １、２等 。这 些受 亡蛋 白的增 多及足细胞的凋亡 ，且凋 亡程度与 肾小球 硬化程 度
亡 。内质 网膜 上存在 能感 知 ＥＲＳ的感受 器 ，这 些感受 器 与 球的 固有细胞之一 ，内皮细胞 的凋亡被证实 与动脉硬 化的发生
分子伴 侣 ＧＲＰ＇／８（ｇｌｕｃｏｓｅ ｒｅｇｕｌａｔｅｄ ｐｒｏｔｅｉｎ ７８，ＧＲＰ７８）结合处于 有关 ｊ，但其在肾小球硬化 中 的作 用 尚不 清楚 ，还需 要进一
１ 细胞 凋 亡 的 信 号 转 导 通 路
２ 细胞 凋亡促进 肾脏纤维化
肾脏纤 维化 包括肾小球 硬化 及 肾间质 纤维化 （ｒｅｎａｌ ｉｎｔｅｒ— ｓｔｉｔｉａｌ ｆｉｂｒｏｓｉｓ，ＲＩＦ），肾纤 维化 伴 随大量 实质 细胞 的减 少 ，而凋 亡 被认 为是实质细胞如足细胞 、系膜 细胞及 小管上皮 细胞等减 少 的一个 主要原因 ］，凋 亡可 引起 组织 的不 可逆损 伤 ，结构 重 塑 ，参与 了肾小球硬化及 ＲＩＦ的发生发展”…。
· ３６６·
医结合肾病杂志２０ｌ 生 旦筮 ！！鲞箜 塑
：垒四
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细 胞凋 亡 与 肾脏纤 维 化
刘 其锋① 叶 建 明① 李 莎莎②
细胞凋亡 是细胞程序性死亡 的主要形式 之一 ，在 维持生 物 自酶 。
体 的正常生长发育及清除体 内衰 老 、恶变的细胞 方面发挥 重要 作用 。凋亡过程在体 内受到精确 的调控 ，凋亡不 足或凋亡 过度 均可导致相关疾病 的发生 。细胞凋 亡也 是器官 纤维 化 的诱 导 因素之一¨Ｊ，肾脏 固有细 胞的凋亡也促 进 了肾纤维化 的发生发 展 ］，本文就凋 亡与肾纤 维化的研究进展做一综述 。
理障碍 ，引 发 内质 网应 激 （ｅｎｄｏｐｌａｓｍｉｃ ｒｅｔｉｃｕｌｕｍ ｓｔｒｅｓｓ，ＥＲＳ）。 除大 鼠肾小球硬化 的程 度及致 纤 维化 因子 的表 达 ，证 实 了
适度 的 ＥＲＳ对细胞有保 护作 用 ；但严 重 的 ＥＲＳ会 导致 细胞凋 系膜细胞的凋亡在 肾小 球硬 化 中的作用 。 内皮 细胞 也是 肾小
合物 ，此聚合物通过与 Ｆａｓ相关的死亡结 构域及 Ｃａｓｐａｓｅ一８结 细胞 凋亡及促 进细 胞外 基质 的合 成 …；在 ＴＧＦ—ｐ。（ｔｒａｎｓｆｏｒ—
合形成二 聚体 最终 导致 Ｃａｓｐａｓｅ一３的激活促进细胞凋 亡【 。 ｍｉｎｇ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ—Ｂ。，ＴＧＦ一１３ ）转基 因 引起 的肾小 球硬 化模
体均含有一个相应 的死 亡结 构域 ，与相应 的凋亡信号结 合后形 一 致 ，且这种关 系在 肾活检标 本 中也 得到 进一 步证 实 。系 成聚合物 ，通过级联反应激活蛋 白酶导致 细胞凋亡 。如一些凋 膜细 胞的凋亡 也是肾小球硬化的一个促进 因素 。研 究表 明 ，高
亡信号可 以促进 Ｆａｓ与其配 体 ＦａｓＬ结合 后ｐａｓｅ一３的表达 ，引起 系膜
体 内的细 胞色素 Ｃ等 凋亡 蛋 白释放 于胞质 （Ｂｃｌ一２家族 中的 部分 ，凋亡 引起 的足细胞异常是多种 肾小球疾 病的重要发 生机
抗 凋 亡 蛋 白 Ｂｃｌ一２及 促 凋 亡 蛋 白 Ｂａｘ的 表 达 异 常 也 促 进 了 细 制 。在糖尿病 肾病 （ｄｉａｂｅｔｉｃ ｎｅｐｈｒｏｐａｔｈｙ，ＤＮ）模 型 中 ，高血 胞色 素 Ｃ的释放），进 而与凋亡 蛋 白激 活 因子 １结合 形成 复合 糖 、糖基 化终末产物 、氧 化应 激等 可激活 体 内内源 性及外 源性 体 ，级联激活凋亡蛋 白酶 Ｃａｓｐａｓｅｓ，最终激活 ｃａｓｐａｓｅ～３引起细 凋亡通路 ，促进足细 胞的 凋亡 ，足细 胞 的凋亡 是 ＤＮ的早 期 事
１．３ 内质网介导的凋亡通路 内质网通路是新 发现 的一 型 中 也 观 察 到 系 膜 细 胞 的 凋 亡 及 凋 亡 蛋 白 Ｂａｘ及 Ｃａｓｐａｓｅ一３
种凋亡通路 。低氧 、氧化应激等可 引起 内质 网对蛋 白前体 的处 的表达增加 ；而抑制 系膜 细胞 凋亡 则 明显缓 解 了 ５／６肾切
Ｉ．１ 线 粒体介导的凋亡通路 线粒体 通路是经 典 的凋亡
２．１ 凋亡与 肾小球硬化 肾小球 是 肾单位 的基本功 能部
通路 ，又称 内源性通路 。线粒体 的膜通道异 常是线粒 体通路 激 分 ，肾小球 固有细胞 如足细 胞 、系膜 细胞 等的 凋亡 与肾小 球硬 活 的关键 。凋 亡刺 激信 号作用于线粒体膜 ，使其膜 通透性转 变 化密切相关…ｊ，被证 实是 肾小球 硬化 过程 中肾小 球 固有 细胞 孔不可逆 开放 ，引起膜通 透性 增加 及渗透 压改 变等 ，促 进线 粒 丢 失 的一 个 主 要 原 因 。 足 细 胞 是 肾小 球 滤 过 膜 的 重 要 组 成
胞 凋 亡 。
件 。在嘌呤霉 素引起的 肾病模型 中 ，发 现足 细胞丢失 越多 ，
１．２ 死亡受体介导 的凋亡通 路 死亡受 体介导 的凋亡通 肾小球硬化也越 明显 ；有研究认 为 ，当足细胞 减少 ２０％左 右
路又称外源性凋亡通路 。 目前共 发现 ５大类死亡 受体 ，如肿瘤 时即可引起 肾小球硬化 。在其他 肾小球硬 化模型 中 ，如 ５／６
失 活状态。非折叠蛋 白增多时会 导致 ＧＲＰ７８与感受 器蛋 白的 步 研 究 。
分 离 ，从而激活 ＥＲＳ Ｊ。如病理 因素 不能及 时去 除 ，ＥＲＳ可 以
２．２ 凋亡 与 肾问质纤维 化 （ＲＩＦ） 肾小 管上皮 细胞 （ｒｅ—