四环素类抗生素概述
四环素类抗生素概述
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CONTENTS
PART ONE
பைடு நூலகம்
包括四环素、土霉 素、金霉素等
抗菌谱广，对革兰 氏阳性菌和阴性菌 都有抑制作用
临床应用广泛，但 存在耐药性问题
长期大量使用可引 起肝肾损伤、骨髓 抑制等不良反应
简介：第二代四环素类抗生素在结构上与天然四环素相似，具有抗菌谱广、口服吸收好、 组织分布广等特点。
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PART FIVE
产生钝化酶：四环素类抗生素在细菌细胞内被钝化酶灭活 药物作用靶点改变：细菌基因突变导致四环素作用靶点改变，使药物失去作用 主动外排：细菌通过主动外排机制将药物排出细胞外，降低药物浓度 产生四环素降解酶：细菌产生降解酶将四环素降解为无药效的代谢产物
耐药性传播途径：医院感染、 社区传播、动物携带等
疗效：四环素类抗生素对支原体感染具有较好的疗效，可有效缓解症状
使用方法：四环素类抗生素的使用方法包括口服和注射，具体使用方法应根据病情和医嘱确 定
不良反应：长期使用四环素类抗生素可能导致肠道菌群失调、肝肾功能损伤等不良反应
PART FOUR
恶心、呕吐、食 欲不振等
长期使用可能导 致胃黏膜损伤和 溃疡
肾损伤：长期使用四环素类抗生素可能导致肾损伤，表现为肾功能不全、肾衰竭等。 肾小管功能障碍：四环素类抗生素可能导致肾小管功能障碍，影响肾脏的排泄和重吸收功能。 电解质紊乱：长期使用四环素类抗生素可能导致电解质紊乱，如低钾血症、低钙血症等。 肾结石：长期使用四环素类抗生素可能导致肾结石的形成，引起肾绞痛、血尿等症状。
PART SIX
用药剂量：根据感染的严重程度和病原体类型，遵医嘱使用适当的剂量 用药疗程：一般为5-7天，但具体疗程需根据感染类型和病原体种类而定 避免长期使用：长期使用可能导致耐药性的产生 避免自行增减剂量：剂量过大会引起不良反应，剂量不足则可能无法达到治疗效果
四环素类抗生素概述
过敏反应
部分患者可能出现皮疹、荨麻 疹等过敏反应，严重者可能出 现过敏性休克。
肝肾损伤
长期或大量使用四环素类抗生 素可能对肝肾功能造成一定损 伤。
牙齿和骨骼发育不良
四环素类抗生素可能对儿童牙 齿和骨骼发育造成不良影响，
因此不适用于儿童患者。
04 研究进展
新型四环素类抗生素的研发
研发新型四环素类抗生素是当前研究 的重要方向之一，旨在克服现有药物 的耐药性问题，提高疗效和降低副作 用。
通过研究耐药性的产生机制，可以更好地了解细菌对四环素类抗生素的耐药过程和机制，为新药研发提 供理论支持。
目前克服四环素类抗生素耐药性的方法包括开发新型药物、联合用药、改变用药方式等，这些方法有助 于提高四环素类抗生素的疗效和降低耐药性。
05 安全使用建议
使用注意事项
严格遵医嘱
使用四环素类抗生素时应严格遵 循医生的建议和处方，不要自行 增减剂量或更改用药方式。
药物外排
细菌通过增加药物外排泵的表达， 将药物排出细胞外，降低药物在 细胞内的浓度，从而产生耐药性。
靶位点突变
细菌核糖体是四环素类抗生素的 作用靶点，细菌通过靶位点突变， 降低与抗生素的亲和力，从而产 生耐药性。
03 临床应用
常见疾病治疗
呼吸道感染
四环素类抗生素对肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等常见呼吸 道感染病原体具有抗菌活性，可用于治疗肺炎、支气管炎 等。
与β-内酰胺类抗生素联合
在治疗某些细菌感染时，四环素类抗生素可与β-内酰胺类抗生素（如青霉素类、头孢菌 素类）联合使用，以覆盖更广泛的病原体。
与喹诺酮类抗生素联合
在治疗某些耐药细菌感染时，四环素类抗生素可与喹诺酮类抗生素联合使用，以提高抗 菌效果。
抗生素3-四环素类
第十八章 抗生素 第三节 四环素类抗生素 四、四环素类抗生素的作用机制和耐药性
作用机制： 1、作用机制： 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成， 抑制敏感菌株的核糖体蛋白质合成，导致细菌死 抗生素分子与核糖体亚单位结合， 亡。抗生素分子与核糖体亚单位结合，阻止酰胺 化的t RNA接近核糖体的作用部位 接近核糖体的作用部位， 化的t-RNA接近核糖体的作用部位，使细菌正常 蛋白质的合成受到干扰。 蛋白质的合成受到干扰。 耐药性： 2、耐药性： 细菌对四环素有耐药性， 细菌对四环素有耐药性，敏感菌株获得抗性基 团而形成了耐药菌株。 团而形成了耐药菌株。
7 D
6 C B
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
5 A
C11-C12a的双酮系统 的双酮系统
发展及构效关系
第一个四环素类抗生素，1948年自金 第一个四环素类抗生素，1948年自金 色链丝菌（ 色链丝菌（Streptomyces aurao faciens） ） 分离得到
第一代天然 四环素药物
二、四环素类抗生素的发展及构效关系 1、第一代天然四环素类抗生素 、
性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 性状：本品为淡黄色或黄色结晶性粉末，无臭， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇， 味苦，有引湿性。易溶于水和甲醇，微溶于乙醇 和丙酮，[α]25 D –98～-116。（1%的1mol/L盐酸 和丙酮， 98～ 1%的 mol/L盐酸 98 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 ）。室温下稳定 甲醇溶液）。室温下稳定，遇光变质。 临床应用：本品抗菌谱广，对革兰氏阳性球菌和 临床应用：本品抗菌谱广， 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10 10倍 阴性杆菌都有效。抗菌作用比四环素强10倍，对 四环素耐药菌仍有效。 四环素耐药菌仍有效。 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、 主要用于呼吸道感染、慢性支气管炎、肺炎和泌 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。 尿系统感染等。也可用于斑疹伤寒和支原体肺炎。
四环素类抗生素
四环素类抗生素tetracyclinesantibiotics四环素类抗生素是由放线菌产生的一类口服广谱抗生素，包括四环素、金霉素、土霉素及半合成四环素类。
四环素类曾广泛应用于临床，由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见。
1950年从土壤培养液中分离出土霉素•化学名：6-甲基-4-（二甲氨基）-3，5，6，10，12，12a-六羟基-1，11-二氧代-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氢-2-并四苯甲酰胺•拼音名：tumeisu•英文名：oxytetracyclinedihydratecasno.：6153-64-6•分子式：c22h24n2o9•土霉素片分子量：460.44•规格：⑴0.125g⑵0.25g•促进作用类别抗感染类药物•1．该品作为选用药物可用于下列疾病：⑴立克次体病，包括流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、洛矶山热、恙虫病和q热。
⑵支原体属感染。
⑶衣原体属感染，包括鹦鹉热、性病、淋巴肉牙肿、非特异性尿道炎、输卵管炎、宫颈炎及沙眼。
⑷回归热。
⑸布鲁菌病。
⑹霍乱。
⑺兔热病。
⑻鼠疫。
⑼软下疳。
治疗布鲁菌病和鼠疫时需与氨基糖苷类联合应用。
•2．由于目前常用致病菌对该品耐药现象轻微，仅在病原菌对该品脆弱时，方可做为采用药物。
该品口服后的生物利用度仅30%左右。
单剂口服该品1小时后，2小时到达血药峰浓度（cmax），为 2.5mg/l。
该品吸收后广泛分布于肝、肾、肺等组织和体液，易渗入胸水、腹水，不易透过血-脑脊液屏障。
该品蛋白结合率约为20%。
肾功能正常者血消除半衰期（t1/2）为9.6小时。
该品主要自肾小球滤过排出，给药后96小时内排出给药量的70%，其不吸收部分以原形药随粪便排泄。
该品为广谱抑菌剂，许多立克次体属于、支原体属于、衣原体属于、螺旋体对该品脆弱。
肠球菌属于对其耐药。
其他例如放线菌属于、炭疽杆菌、单核细胞激增性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属于、弧菌、布鲁菌属于、伸展杆菌、耶尔森菌等对该品亦较脆弱。
四环素类抗生素概述剖析课件
发现与历史
总结词
四环素类抗生素的发现可追溯到20世纪40年代，自那 时以来一直是临床常用的抗生素之一。
详细描述
四环素类抗生素的发现可追溯到20世纪40年代，当时 科学家们从土壤中分离出了一些能够抑制细菌生长的 物质。经过研究，他们发现这些物质具有共同的化学 结构特征，即含有四个环的稠环。随着研究的深入， 人们逐渐合成了更多具有抗菌活性的四环素类化合物 ，其中最著名的就是四环素。自此以后，四环素类抗 生素成为临床常用的抗生素之一，广泛应用于各种细 菌感染的治疗。
抗菌机理
要点一
总结词
四环素类抗生素通过与细菌核糖体结合，抑制细菌蛋白质 合成，从而发挥抗菌作用。
要点二
详细描述
四环素类抗生素的作用机理是通过与细菌核糖体结合，抑 制细菌蛋白质合成的关键酶。当这些酶受到抑制时，细菌 无法合成细胞所需的蛋白质，导致细菌生长繁殖受阻。此 外，四环素类抗生素还能破坏细菌细胞壁的完整性，进一 步抑制细菌的生长。由于其广谱抗菌作用，四环素类抗生 素在临床治疗中具有重要意义。
四环素类抗生素在用药后1-2小时达 到血药浓度峰值。
04
四环素类抗生素的临床应 用
适应症与疗效
适应症
四环素类抗生素主要用于治疗敏感的 革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌和立克 次体感染，包括呼吸道感染、泌尿道 感染、皮肤软组织感染等。
疗效
四环素类抗生素对常见病原菌具有较 强的抗菌活性，尤其在治疗支原体感 染方面效果显著。
耐药性的预防
合理使用抗生素，避免滥用和过度 使用，是预防耐药性产生的重要措 施。
耐药性的分子机制
基因突变
细菌基因突变导致四环素作用靶 点的改变，使药物失去抗菌活性
。
药物外排
四环素类抗生素
作用机理
本品为广谱抑菌剂，高浓度时具杀菌作用。除了常见的革兰阳性菌、革兰阴性菌以及厌氧菌外，多数立克次 体属、支原体属、衣原体属、非典型分枝杆菌属、螺旋体也对本品敏感。本品对革兰阳性菌的作用优于革兰阴性 菌。其他如放线菌属、炭疽杆菌、单核细胞增多性李斯特菌、梭状芽孢杆菌、奴卡菌属等对本品敏感。本品对淋 病奈瑟菌具一定抗菌活性，但耐青霉素的淋球菌对四环素也耐药。本品对弧菌、鼠疫杆菌、布鲁菌属、弯曲杆菌、 耶尔森菌等革兰阴性菌抗菌作用良好，对铜绿假单胞菌无抗菌活性，对部分厌氧菌属细菌具一定抗菌作用，但远 不如甲硝唑、克林霉素和氯霉素，因此临床上并不选用。多年来由于四环素类的广泛应用,临床常见病原菌包括葡 萄球菌等革兰阳性菌及肠杆菌属等革兰阴性杆菌对四环素多数耐药，并且,同类品种之间存在交叉耐药。本品作用 机制在于药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A位置结合，阻止氨基酰－tRNA在该位上的联结，从而抑制肽链 的增长和影响细菌蛋白质的合成。
不良反应
（1）胃肠道反应：口服后直接刺激易引起恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹部不适感、食欲明显减退等症状。饭 后虽可减轻，但影响药物吸收。局部刺激性大，甚至可引起食管溃疡。
（2）二重感染（菌群交替症）：常发生于年老体弱、婴儿及合用糖皮质激素及抗肿瘤药物的患者。 （3）对骨、牙生长的影响 （4）肝损害 （5）维生素缺乏 （6）肾毒性 此外，四环素类抗生素偶尔还可引起药热和皮疹等过敏反应。
3、治疗顽固性胸腔积气、积液：顽固性自发性气胸多需手术修补，但年迈体弱或有合并症者手术危险极大。 对此，应用本品0．5克加入2%普鲁卡因8毫升，再加50%葡萄糖40毫升，经胸穿或引流管内3缓慢注入患侧胸腔， 在4小时内不断变换体位，尔后引流出胸腔内气体和液体，5天后胸透未复张可重复一次，100%可愈。如在纤支镜 引导下找到破口，直接喷酒药液于局部，术后1－5天即可痊愈。
四环素类抗生素
4.残留分析方法：微生物法 、酶联免疫法、薄层色谱 法 、液相色谱法和液质联用法。
5.实验提纯方法：（1）仪 器与试 剂高效液相色谱仪 ， 配二极管阵列，检测器旋涡混合器 ，低温离心机吹氮浓 缩仪，固相萃取真空装置，组织切碎机固相萃取柱。
(2)样品的前处理：① 样品提取 ：准确称取均质试样 5g， 精确到 0．01g。置 于 5OmL聚丙烯离心管中，分别用30、 20、10mL0.1mol／L EDTA—Mcllvaine缓冲溶(pH=4．0) 均质提取 3次 ，3000r／min离心 5min(温度低于l5摄度 )， 合并上清液，并定容至 5OmL，混合均匀，5000r／min离 心 5min(温 度 低 于l5 摄氏度)，过滤，待净化。
6.色谱分离条件的优化： ①流动相 pH的影响 ②流动相中有机相与水相比例的影响 ③流速的影响
7.线性范围检出限与测定低限
逐级稀释标准混合工作 液进行色谱分析,测定结果用 MicrosoftExcel软件回归 ,线性范围为 ：50—1200tc,／kg， 检出限为 1．5—5tc,／kg。回归方程 、相关系数 、检出 限和测定低限
四环素类抗生素
1.概况: 四环素类药物是由放线菌产生的一类广谱抗生素，对 革兰氏阳性及阴性细菌、衣原体、支原体和立克次氏体等 均有良好的抑制作用。 2.理化性质： （1）物理性质：在近可见区(350nm附近)具有强紫外 吸收和荧光性质。
（2)化学性质：属于酸碱两性物质 ，易溶于酸性或碱性溶
液 ，在弱酸性溶液中相对较稳定 ，在酸性溶液(pH<2)、中 性或碱性溶液(pH>mL提取液以1滴／s的速度过预先经 5mL甲醇和 5mL水活化Waters Oasis HLB固相萃取柱待上清液完全流 出后 ，依次用 5mL水和 5mL V (醇): V(水 )=5：95溶液淋 洗，弃去全部流出液。减压抽干 5min，最后用 10mLV(甲 醇 )：V(乙酸 乙酯 )=10：90溶 液洗脱。将洗脱液在 40 吹 氮浓缩至干,用 0.5mL标准溶解液溶解残渣 过 0.45／an滤 膜,供液相色谱仪测定 。
抗生素类药—四环素类(药物学课件)
四环素类及氯霉素
【不良反应】
(1)骨髓毒性:是最严重的毒性反应。
①可逆性血细胞减少：常见，与剂量疗程相关，停药可恢 复。
②再生障碍性贫血：发生率低，死亡率高，与剂量疗程无 关。
严格掌握适应症，定期检查血象。
四环素类及氯霉素
⑵灰婴等合征：是指早产儿、新生儿大剂量应用氯
霉素，因肝葡萄糖醛酸转移酶活性不足及肾排泄能 力低下所致的蓄积中毒。表现为腹胀、吐奶、呼吸 不规规则、面色灰紫、循环衰竭等。
⑶影响骨、牙生长 永久性棕色色素沉着，使牙齿黄染，牙釉质发育不全， 生长抑制。
⑷其它反应 口服剂量较大或静注时，与药物沉积在线粒体有关， 导致急性肝细胞脂肪坏死，孕妇尤其伴有肾功能障碍 易发生，导致致死性肝中毒。
实例分析
下列处方合理吗？
某医生用中西医结合法治疗支气管炎，给患者服用四 环素片和牛黄解毒片（含石膏）。试分析该用药是否合理？
【作用机制及耐药性】
氯霉素与细菌核糖体50S亚基上的肽酰转移酶作用位点可 逆性结合，阻止P位上肽链的末端羧基A位上氨基酰发生反应， 从而阻止肽链延伸，使蛋白合成受阻。 耐药性主要与细菌产生钝化酶以及细胞膜通透性改变有关
四环素类及氯霉素
【临床用途】
作为一种高效的抗生素，曾广 泛用于治疗各种敏感菌感染， 但由于其抑制骨髓作用，其临 床应用受到严格控制。凡有合 适的抗生素替代，一般不主张 选用氯霉素。
H3C O OH-
O OH CH3 O OO
O OH
CH3 O
OO
四环素类及氯霉素
【与金属离子的反应】（C10酚-OH和C12烯 醇羟基）
与钙或镁形成不溶性盐。 与铁离子形成红色络合物。 与铝离子形成黄色络合物。 与钙离子形成黄色螯合物，沉积在骨骼和牙齿上，
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四环素类抗生素概述
从1940年英国生物学家弗莱明发现第一个抗菌药物—青霉素，到土壤标本筛选抗生素时发现四环素，再到人工合成抗菌药物，人类对于抗菌药物研究的脚步从未停下。
由于抗菌药物在临床应用较广泛，所以对于抗菌药物的作用及作用机制的研究就显得尤为重要。
而本文我将选择四环素类抗生素进行综述。
标签：四环素；作用；作用机制
1 何为四环素类抗生素
四环素类药物是一类经过半合成制取或者是由链霉菌产生的广谱抗生素。
[1]可分为天然四环素和半合成四环素类，天然四环素包括四环素包括四环素、土霉素、金霉素、去甲金霉素，而半合成四环素包括米诺环素、多西环素和美他环素等。
2 四环素类抗生素作用
四环素类抗生素由于各自产物不同，所以作用也不尽相同，大致可归纳为天然四环素类与半合成四环素类抗生素的作用区别[1]。
（1）天然四环素类抗生素：天然四环素类抗生素在临床上应用广泛。
尤其是由支原体，螺旋体与衣原体等引的具有感染性疾病[2]。
是流行性斑疹伤寒、地方性斑疹伤寒、恙虫病等立克次体病、支原体肺炎及布氏杆菌病的首选药[3]。
对肺炎支原体、衣原体等也有抑菌作用，并能间接地作用于阿米巴原虫并抑菌，但对绿脓杆菌、病毒、真菌则无抑菌及杀菌效果。
（2）半合成四环素类：半合成四环素类作用与天然四环素类基本相同，抗菌活性比四环素有所增加。
主要用于支原体肺炎、淋巴肉芽肿、下疳、鼠疫、霍乱、布氏杆菌病等。
对产气杆菌、大肠杆菌、志贺杆菌等敏感菌株所致的系统或局部感染也可应用。
此外，对淋球菌、梅毒和梭状芽胞杆菌、炭疽杆菌等所致感染，当患者不耐青霉素时，可考虑用该品。
也由于常见病原菌对本类药物耐药性普遍升高及其不良反应多见，现在，本类药物临床应用已受到很大限制[3-4]。
而许多抗菌药物的表现的影响因素，与药物自身抗菌作用无关，而与其调节宿主免疫反应有关的作用。
3 四环素类抗生素作用机制
若按上述作用机制分类，它归属于增加细菌胞浆膜通透性类和抑制细菌蛋白质合成类。
四環素类药物作用机制是药物能特异性地与细菌核糖体30S亚基的A 位置结合，阻止氨基酰-tRNA在该位上的联结，从而抑制肽连的增长和影响细菌蛋白质的合成。
有的四环素类药还可以增加细菌胞浆膜通透性使细胞内重要物质漏出，从而达到抑菌效果。
经典的四环素类随着耐药性的发展和传播，严重地损害了其对细菌感染疾病的抑菌和杀菌作用。
故此时非典型四环素类药物就“应运而生”。
非典型四环素：配位诺卡菌素既保留了对四环素耐药菌株的活性，又具有“双重作用”。
即不仅影响目标蛋白质的生物合成也破坏细菌细胞膜的完整性。
这种不典型的四环素的双重作用机制在减新的耐药机制中被证明是有益的[5]。
4 不良反应
四环素类药物的不良反应：主要是局部刺激、二重感染和对肝脏的损害等[6]。
局部刺激主要表现为胃肠道刺激症；二重感染即菌群交替症，一旦发生时必须立即停药并接受治疗；对肝脏的损害主要表现为长期大量静脉滴注或口服引起的肝损伤。
另外药物储存不当也会造成药物作用改变，如四环素在温暖条件下贮存可形成棕色粘性物，引起范可尼氏综合征。
5 临床应用现状
临床中，医护工作者由于对抗菌药物的的不“知根知底”，对各种抗菌药物的药理、药性不能做到充分、全面的了解。
视抗菌药物为治疗方案中的常规预防感染的唯一途径。
对抗菌药物太过依赖及对其把握不足是这是造成临床中抗菌药物被滥用及抗菌药物耐药性增加的主要原因。
总结细菌耐药性的产生机制可以：除己发现的特异性“靶标”这一经典理论外更深入的还与细菌蛋白网络变化有一定关系。
归根结底抗菌药物的使用就是其耐药性的产生的根源，如何解决？唯有使用新型抗耐药物。
所以，开发新型抗耐药菌感染药物已经成为全球许多药物研究机构的紧迫任务。
然而新抗菌药物的类型并不多，并且多数新的抗菌药物常常仅仅是对同类老药的结构修饰，故这也就增加了新型抗菌药物的交叉耐药性。
滥用四环素类抗生素，这会使得病菌耐药性极大地增强以及导致人们对于抗菌药物的过度依赖。
所以我们要弄清四环素类抗生素，并合理的将他们运用于临床，将药物的毒副作用降至最低，耐药性降至极点，将它们的的功效发挥极致，将危害降至最低，这是我们对于以后抗菌药物的研究和应用的目标与愿望。
参考文献
[1] 刘世良.抗菌药物作用机制的研究.中外医疗，2012，04：135.
[2] 钱亚琴.抗菌药物作用机制的研究.内蒙古中医药，2014，11：105.
[3] 文建国.临床抗菌药物的合理应用.河南省护理学会医院感染管理高级研修班暨学术会议资料汇编，2007：33.
[4] 巩路.常用抗菌药物作用特点及合理选择.中国实用妇科与产科杂志，2012.7，28（7）：543.
[5] 郭代红，刘屏.抗菌药物对机体的免疫调节作用.药物不良反应杂志，2003，6：383
[6] 佚名.四环素类药物的研究与应用.中国畜牧兽报，2009，5.31：11。