己糖激酶在肿瘤治疗中的运用

己糖激酶在肿瘤治疗中的运用班级：生物技术1301学号：201307004134作者：龙岳锋摘要肿瘤是机体在各种致瘤因素作用下，局部组织的细胞在基因水平上失掉了对其生长的正常调控，导致异常增生而形成的新生物。

这种新生物常形成局部肿块，因而得名。

肿瘤分良性肿瘤和恶性肿瘤。

同时，肿瘤生长繁殖的能量供给主要来源于糖酵解。

在糖酵解中的第一步反应里，在己糖激酶催化下，葡萄糖和ATP发生磷酸化反应，生成葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)与ADP。

可知己糖激酶是糖酵解中的限速酶之一。

它在肿瘤组织中表达的量及活性的增加,使得肿瘤组织在乏氧的情况下,仍能保证足够的能源,并且糖酵解的许多中间产物可以被瘤细胞所利用,用来合成蛋白质、核酸及脂类等，从而为瘤细胞本身的生长和增生提供了必需的物质基础。

所以，若抑制已糖激酶在癌细胞中的表达可为治疗肿瘤的方法之一。

关键词己糖激酶肿瘤肿瘤，一谈到肿瘤不少人就会谈虎色变。

肿瘤确实很可怕。

肿瘤的就是机体在各种致癌因素作用下局部组织异常增生而形成的新生物，肿瘤细胞具有异常的形态，代谢和功能，它生长旺盛，常持续生长。

癌的英文名为cancer，汉译为螃蟹，也就是说癌像螃蟹那样肆无忌惮，横行霸道，疯狂的向周围扩散，癌的特征为异常细胞的失控生长，并由原发部位播散，如果无法控制这种播散，将会侵犯要害器官，最后导致死亡。

依据对人的伤害程度不同，把肿瘤分为良性肿瘤和恶性肿瘤。

肿瘤的形成主要因素有：化学因素；接触亚硝胺类，多环芳香烃。

物理因素:紫外光，粒子辐射等。

还有病毒和细菌致癌。

以及重金属。

肿瘤之害猛于虎，我们治疗肿瘤的方法主要有：化疗，放疗。

手术及免疫，空气负离子治疗，中医治疗，生物治疗等。

但是，我们知道化疗，放疗，生物治疗不禁会作用肿瘤细胞，而且还会攻击正常的人体细胞，这是治疗肿瘤的最大缺陷，研究表明，某些化疗药物会作用于中枢相关受体，造成肠胃黏膜炎，舌炎，咽炎，恶心，呕吐等不良反应。

难道就没有治疗肿瘤两全其美的方法啦吗？70多年前，waroua就发现了肿瘤高糖代谢的特点，肿瘤细胞大约60％的ATP来源于糖酵解，他本人已经证实在肿瘤细胞中，己糖激酶含量显著增加。

而后，陈昭妃博士的《营养免疫学》指出：肿瘤导致的三大营养素中做突出的是糖代谢的异常，表变为乳糖——葡萄糖循环障碍，导致葡萄糖含量增高。

但是，肿瘤的疯狂生长使葡萄糖消耗加速，以至于机体对葡萄糖的利用率变低，使得体重迅速下降。

对葡萄糖的利用不足也会导致体内发生无氧糖酵解产生大量的乳酸堆积，这样会使机体免疫下降。

从上可知，如果我们能够一定程度的控制糖酵解，就可以限制肿瘤的疯狂生长，这个患者带来福音。

己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途径的第一个酶,也是糖酵解途径的限速酶。

在糖酵解中己糖激酶催化葡萄糖磷酸化形成葡萄糖－６－磷酸，且，消耗一分子的ATP,然后再经过9步反应生成丙酮酸，然后丙酮酸还原生成乳酸。

在哺乳类动物的体内，一共有四种亚型的己糖激酶(HKⅠ～Ⅳ)，它们各自有一定的组织特异性。

Ⅰ型主要存在于脑组织中，Ⅱ型是胰岛素敏感型的，主要存在于脂肪及肌组织中。

除上述几种组织外,Ⅰ、Ⅱ型在其他各种组织中亦有少量的表达。

Ⅲ型在肝、肾和肠组织中有微量的表达。

HKⅣ仅在肝和胰中存在，也就是我们所熟知的葡萄糖激酶，把它称作HKⅣ有一定的误解，因为它可使其他的己糖磷酸化。

实验证实在四种HK的同工酶中, HK Ⅱ与肿瘤相关性最大。

Sebastian和Kenkare[3]通过RT PCR的方式发现很多肿瘤细胞系中都有HK Ⅱ RNA的诱发和过表达。

HKⅠ RNA也有不同程度增加。

至于HKⅣmRNA,只在肝和胰腺肿瘤中有发现,且亲和力低。

现已有很多关于肝癌组织中HK表达水平的研究，这些研究表明肝癌的发展同时伴有HKⅣ转化成HKⅠ和[4]，并且其活性及其与线粒体结合(即己糖激酶的微粒形式)的比率都有增加。

在鼠肝癌的模型中发现,正常肝细胞中的HKⅣ会被另一种催化反应速度的HK所代替。

这种新型的HK并没有在肿瘤的前期病变（透明细胞性、嗜碱细胞性、混合细胞性病灶）中出现，这一点说明它的基因转换只在混合细胞病灶/癌变阶段出现。

HKⅡ可以由疏水作用色谱分成两种亚型(HKⅡa and b)，它们的比率可随转化阶段的不同而改变，在分化好的瘤细胞中HKⅡa会更高一些。

在苯基—琼脂糖凝胶上可通过疏水作用色谱将Morris肝癌细胞中的HKⅡ分成两种亚型。

HKⅡb在胞浆和与线粒体结合的形式(即微粒型)中都是占绝对优势的，不过Ⅱb∶Ⅱa的比率在微粒形式中(6～8)要高于胞浆中(1.5～2)。

HKⅡa 和HKⅡb的分子量都是110千道尔顿，但是它们的酶催化反应速度常数以及在G6p和1,6二磷酸葡萄糖作用下的抑制常数是不一样的。

利用Northern blot的方法可以发现HKⅡ有两种不同的mRNA转录子，这也说明HKⅡa and –Ⅱb是起源于不同的RNA转录和/或处理。

HK尤其是HK Ⅱ对于快速生长的肿瘤的代谢行为来说是至关重要的。

HKⅡ表达的增多，从基因水平上而言，首先是其基因复制的增多。

Rempel等[10]在鼠肝癌细胞系AS－30D中证实HKⅡ基因的拷贝数比正常的鼠肝细胞增加5～10倍。

限制片断长度多态性分析表明HKⅡ 基因并没有重排，这也就说明基因数量的增多是建立在原基因稳定扩增的基础上的。

就基因水平,另一个重要的原因就是HKⅡ的启动子有广泛的信号转导级联激活途径。

AS30D中HKⅡ启动子可以被胰岛素，乏氧环境及佛波酯所激活，这也说明肿瘤中HKⅡ启动子的信号转导级联途径是比较混乱的[11]。

HKⅡ的启动子也可由突变型的p53反式激活。

p53亦可以通过突变而减弱对细胞周期的控制，因此而进一步促进HK基因的转录。

ＨＫⅡ的基因启动子附近的一个狭小区域中富含各种反应元件,它们可以分别和Sp1、Sp2、Sp3、CREB及 NFY等蛋白结合,使启动子活化。

这段序列对于肿瘤中HKⅡ的过表达有着重要的意义[12]。

另有一些实验表明缺氧诱导因子1α(HIF 1 alpha) 与HKⅡ的水平是密切相关的[13]。

在肝癌细胞ＨＫⅡ的基因启动子的远端有两个可结合缺氧诱导因子的区域,且在缺氧的环境下, ＨＫⅡ启动子的活性可增加到三倍。

HK是唯一的一种和线粒体结合的酵解酶，锂可以使HK从线粒体上分离出来，从而抑制B16黑色素瘤细胞的增生，亦为药物治疗提供了新的方向[17]。

所以可以通过限制己糖激酶的活性，使糖酵解的第一步反应变慢，从而达到治辽肿瘤的效果SummaryIs the body in a variety of tumor oncogenic factors, local tissue cells at the gene level lost its normal growth regulation, lead to abnormal proliferation and the formation of new organisms. This new biological often form local mass, hence the name. Tumors of benign and malignant tumors. Cancer treatments are chemotherapy, radiotherapy, surgery, immunization, hyperthermia. Biological treatment. Meanwhile, the energy supply comes mainly from tumor growth and reproduction of glycolysis. The first reaction in glycolysis, in the hexokinase catalyzed phosphorylation of glucose and A TP reaction of glucose-6 - phosphate (G-6-P) and ADP. Can confidant hexokinase is one of the rate-limiting enzyme of glycolysis. Its activity and increasing the amount of expression in tumor tissue, the tumor tissue in the case of lack of oxygen, can still ensure sufficient energy, and many glycolytic intermediates tumor cells can be utilized for protein synthesis, nucleic acids and lipids, thus providing the necessary material foundation for the growth of the tumor cells themselves and proliferation参考文献1，《肿瘤学防治的研究》，2006年9月33卷9期《己糖激酶与恶性肿系的研究进展》（作者：赵迎超综述,伍钢审校2，Adams V, Kempf W, Hassam S, et al. Determination of hexokinase isoenzyme I and ⅡⅡisoenzyme in human renal cell carcinoma［J］. Biochem Mol Med, 1995,54(1):53，Penso J, Beitner R. Lithium detaches hexokinase from mitochondria and inhibits proliferation of B16 melanoma cells［J］。