《除菌过滤技术及应用指南》
GMP指南过滤除菌
10.6 过滤除菌本节旨在提供系统的方法对除菌过滤工艺进行选择和验证。
除菌过滤过程中的关键设备为除菌（级）过滤器，对其进行的具体确认和验证项目的相关原理和要求等，将在以下“，需要、推荐、可选和评估后确定是否进行的确认和验证项目，总结为表10-7。
表10-7 除菌过滤器的确认与验证很多生产最终灭菌产品的企业，在最终灭菌前，为控制微生物污染水平，使用过滤器对最终灭菌前的产品进行过滤。
此时，不论该企业采用了何种过滤器，包括精度（标称）为0.45µm的过滤器、0.22µm的微生物污染控制过滤器，甚至0.22µm除菌级过滤器，因为这些过滤器的使用目的都是在最终灭菌之前对微生物污染水平进行控制，而不是作为产品生产过程中最后一步的灭菌手段，对这些过滤器的工艺验证要求，低于非最终灭菌产品除菌过滤过程中所使用的除菌级过滤器。
10.6.1 除菌级过滤器的验证/细菌截留【法规要求】【背景介绍】除菌过滤是指除去流体中微生物的工艺过程，该过程不应对产品质量产生不良影响。
包括液体和气体除菌过滤。
药品生产中采用的除菌过滤膜的孔径一般不超过0.22µm（或者0.2µm，这两种标称没有区别）。
当膜过滤器在20世纪60年代出现在市场时，0.45µm孔径的膜被认为是“除菌级的液体过滤器”，并被成功应用于注射剂的除菌过滤。
这些过滤器采用黏质沙雷菌（Serratiamarcescens）进行挑战确认。
在1960年发布的论文中，美国FDA的Frances Bowman博士观察到经0.45µm过滤器“除菌”过滤后的培养基被某种可以在104~106/㎝2挑战水平下穿透该孔径滤膜的微生物反复污染。
这导致ASTM F-838标准的出台，该挑战水平成为验证液体除菌级过滤器的标准方法。
因为缺乏工业界内的统一标准来衡量孔径，孔径的标称对预测微生物截留和比较不同生产商生产的过滤器产品没有实际的意义。
除菌过滤方案
除菌过滤方案引言在当前全球疫情的持续蔓延中，除菌过滤方案变得愈发重要。
无论是在医疗行业、餐饮行业，还是在日常生活中，除菌过滤都是保障人体健康的重要步骤。
本文将介绍一些常见的除菌过滤方案，以及它们的优缺点。
1. 高温消毒高温消毒是一种常见的除菌过滤方案。
它通过将物品暴露在高温环境中，来杀死细菌和病毒。
常用的高温消毒方法包括煮沸和蒸汽消毒。
1.1 煮沸消毒煮沸消毒是一种简单有效的除菌方法。
将物品放入沸水中煮沸一段时间，可以杀死大部分细菌和病毒。
这种方法适用于一些耐高温的物品，如金属器具、硅胶制品等。
1.2 蒸汽消毒蒸汽消毒是一种高效的除菌方法。
通过将物品暴露在高温高压的蒸汽中，可以彻底除去细菌和病毒。
这种方法广泛应用于医疗行业，尤其是在手术室和实验室中。
然而，高温消毒也存在一些缺点。
首先，高温消毒对于一些物品可能会造成损坏，如塑料制品。
此外，高温消毒需要一定的时间和能源，不太适合大规模使用。
2. 化学消毒化学消毒是一种常见的除菌过滤方案。
它通过使用化学物质来杀死细菌和病毒。
常见的消毒化学品包括酒精、氯化物和过氧化氢等。
2.1 酒精消毒酒精消毒是一种常见的化学消毒方法。
酒精具有很强的杀菌能力，可以迅速消灭细菌和病毒。
酒精消毒剂常用于医疗设施、实验室和公共场所。
2.2 氯化物消毒氯化物消毒是一种广泛使用的消毒方法。
氯化物可以有效地杀灭各种细菌和病毒，包括具有耐药性的菌株。
这种方法常用于水处理、游泳池和食品加工中。
然而，化学消毒也存在一些问题。
首先，一些化学消毒剂可能对人体有害，使用时需要注意安全。
此外，某些细菌和病毒可能对某些消毒剂产生抗药性，导致消毒效果不佳。
3. 过滤消毒过滤消毒是一种常用的除菌过滤方案。
它通过使用过滤器来过滤空气或液体中的细菌和病毒。
常见的过滤器包括HEPA过滤器和微孔膜过滤器等。
3.1 HEPA过滤器HEPA（高效颗粒空气）过滤器是一种常用的过滤器。
它可以过滤掉空气中99.97%以上的细菌和病毒。
除菌过滤
除菌过滤过滤除菌是用于使某些溶液达到无菌状态的一种非加热方法，与加热灭菌相反，过滤是除去微生物，而不是就地杀死它们。
澄清是指固体量不超过1.0%，主要产物为滤液的过程。
（过滤面积）×（压力差）过滤速度＝（粘度）×[滤饼和滤器（主要是过滤介质）的阻力]大多数澄清中的问题可借变更这些因素中的一个或几个的经验方法来解决。
在澄清时，由于生成的滤饼很少，过滤介质是澄清的主要因素，选用的过滤介质限于那些能将一定粒度以上的颗粒全部除去的材料。
无菌过滤增加了一个特殊的要求，因为过滤介质孔径的大小不能超过细菌或芽孢的大小。
表面过滤是过滤介质中的小孔阻止固体通过将它们筛出并保留在滤器表面而产生的一种筛析作用。
微孔滤膜属于表面过滤介质。
滤器可分为多次使用型（如硅藻土、烧结或垂熔玻璃、素瓷滤器）和一次使用型（石棉板、纤维素酯膜），由于担心发生交叉污染，制药工业对一次性使用的过滤介质发生兴趣。
由于微孔滤膜不释出不希望的成分，大多数情况下对溶液没有影响，使用过程中存在的问题较少，而且溶液通过膜的流速极高，是今日应用最广泛的无菌过滤介质，已成为制备无菌溶液的基本工具。
微孔滤膜是用各种纤维素的酯类或用聚碳酸酯或用聚四氟乙烯制成（一般来说，聚碳酸酯及醋酸纤维素膜比硝酸纤维素膜对溶媒及热具有更强的耐受性），约150μm厚，每平方厘米的过滤面积有几百万个微孔，孔径大小为0.025到14μm，非常均匀一致。
这种高的孔隙率加上其孔道几乎以直线形穿过极薄的滤膜，所以与流经其它大多数较厚滤器的曲折孔道相比，液流受到的阻力较小，可以使流速比通过其它具有相似阻留颗粒能力的介质至少快40倍。
具有0.22或0.45μm孔径等级的滤膜，通常专供除菌过滤用，后者的流速为前者的3倍。
在这种孔径范围内，微孔滤膜可能很快被堵塞（易破损、表面堵塞和热压灭菌后卷曲是使用过程中存在的几个主要问题），故要用预过滤以延长过滤周期。
尼龙（聚酰胺，一种塑料）布是优良的药用过滤介质，因为它不受霉菌、真菌或细菌的影响，吸收性能极小；而且尼龙布因为能用热压灭菌法灭菌，故适用于无菌过滤的粗滤。
过滤除菌操作方法
过滤除菌操作方法过滤除菌操作是指通过特定的方法和设备，从液体或气体中去除污染物和细菌，以达到净化的目的。
下面是常见的过滤除菌操作方法。
1. 滤材选择：选择合适的滤材对过滤除菌操作至关重要。
常用的滤材有滤纸、滤膜、滤芯和活性炭等。
滤纸主要通过纤维网结构的孔隙来实现过滤的作用，滤膜是在滤纸或其他支撑材料上加上一层膜状物质，可以更准确地控制孔隙的大小和形状。
滤芯是一种实质性材料，如陶瓷、多孔玻璃等，可以通过孔隙对污染物和细菌进行拦截。
活性炭则是通过吸附的方式去除污染物和异味。
2. 过滤装置选择：根据需要过滤除菌的液体或气体性质和规模，选择合适的过滤装置。
常见的过滤装置有滤芯式过滤器、填料塔、离心过滤机、膜分离装置等。
滤芯式过滤器适用于较小流量和较低压差的情况下，填料塔主要用于对气体的吸附和除味，离心过滤机可以去除较大颗粒的污染物，膜分离装置适用于对细菌等微小颗粒的去除。
3. 清洗预处理：在进行过滤除菌操作前，需要对过滤装置进行清洗预处理。
首先应将过滤装置拆解，然后使用清水和适量的清洁剂对滤芯、滤膜等部件进行清洗，去除表面的污染物。
清洗完后，应将部件晾干或使用洁净的纸巾擦拭干净。
然后，根据需要将滤材放入装置中，进行装配。
4. 过滤操作：将待过滤除菌的液体或气体通过过滤装置，使其通过滤材。
液体过滤时，应控制流速，避免过快或过慢，否则会影响过滤效果。
气体过滤时，应注意保持一定的气体压力，并根据实际情况进行调整。
过滤后的液体或气体会通过滤材的孔隙，从而去除污染物和细菌。
同时，在过滤操作中应确保操作环境的洁净，避免二次污染。
5. 消毒处理：在进行过滤除菌操作后，还需要对滤芯等部件进行消毒处理，以防止滤材被细菌和其他微生物污染。
常用的消毒方法有高温消毒、化学消毒和紫外线消毒。
高温消毒可以使用蒸汽或高温水进行，化学消毒可以使用漂白剂、氧化剂等消毒剂进行，紫外线消毒则是利用紫外线的辐射杀灭细菌。
以上是常见的过滤除菌操作方法，通过选择合适的滤材和过滤装置，进行清洗预处理和过滤操作，并合理进行消毒处理，可以有效地去除污染物和细菌，实现液体或气体的净化。
空气除菌过滤技术应用说明
空气除菌过滤技术应用说明微滤膜在空气及各种蒸汽过滤方面有着厂广泛的应用。
在电子工业、制药、化妆品及食品工业生产中，常使用压缩无菌空气，例如发酵工业中，许多微生物的生长需要无菌空气，以满足发酵菌生长生理的需要。
假若通入的空气除菌不当或除菌设备失效，就会引起大面积染菌，造成生产上极大的损失。
无菌空气是指自然界的空气通过除菌处理使其含菌量降低到一个极限的百分数。
得到 99.999%的净化空气。
空气中存在的细微粒子有细菌、油滴、油雾、油气、凝结水、灰尘和污垢等。
应用微滤膜的无菌空气系统应满足的条件∶①脱除凝结水和油;②完全滤除细菌，达到无菌空气要求;③通量大、阻力小、经久耐用。
活合干空气过滤的折叠式微滤过滤器滤膜主要有 PP膜、PVDF膜和 PTFE膜。
这些材料为疏水性材料，空气湿度不影响过滤效率。
应用实例∶宜都东阳光制药有限公司发酵罐配套空气除菌系统2005年、宜都东阳光制药有限公司新上年产 1500t红霉素发酵项目，单个发酵罐体积达到了创纪录的 370m³（红霉素发酵项目最大罐体积均未超过150m³），配套空气流量要求≥400m/min∶初始压差≤0.005MIPa，因此要保证放大后的发酵系统能够平稳运行，需要配套的空气处理系统应具备高容尘量、大通气量、高可靠性等特点。
项目由上海一鸣过滤技术有限公司提供微滤膜技术和设备。
建立起大型发酵罐空气过滤系统，其工艺流程见图2-24。
该系统采用两级微滤膜的预过滤器，第一级预过滤采用超细玻纤，第二级预过滤采用涂氟玻纤，拦截空气中粒径为0.2～2.3μm 的颗粒，除去大部分附着在气体尘埃上的微生物。
终端除菌过滤器采用上海一鸣公司生产的聚四氟乙烯（PTFE）拉伸膜。
材料与水接触角为114°，滤膜孔径0.2μm、孔隙率≥80%。
组件型号IPE-C-20、进气压力0.2MPa，过滤精度 99.999%。
蒸汽过滤器为聚四氟乙烯烧结滤芯。
可耐受 200℃高温，能够拦截蒸汽中铁锈等尖锐颗粒，有效保护微滤膜滤器。
除菌过滤指南
附件1除菌过滤技术及应用指南1.目的为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范（2010年修订）》及附录，制定本指南。
本指南不具有法律约束性，仅作为药品生产企业、工程设计、设备制造以及药品监管单位的人员参考使用。
本指南是基于目前的认知与科技水平起草的，并不限制新技术与新方法的引入。
企业可以采用经过验证的替代方法，达到本指南要求。
2.定义本指南中的除菌过滤是指采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
3.范围本指南包括除菌过滤系统的设计、选择、验证、使用等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的整个生命周期。
4.过滤工艺及系统设计4.1 过滤工艺的设计过滤工艺设计时，应根据待过滤介质属性及工艺目的，选择合适的过滤器并确定过程参数。
除菌过滤工艺应根据工艺目的，选用0.22—1 —微米（更小孔径或相同过滤效力）的除菌级过滤器。
0.1微米的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
对无菌药品生产的全过程进行微生物控制，避免微生物污染。
最终除菌过滤前，待过滤介质的微生物污染水平一般小于等于10cfu/100ml。
选择过滤器材质时，应充分考察其与待过滤介质的兼容性。
过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。
除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。
面积过大可能导致产品收率下降、过滤成本上升；过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
应注意过滤系统结构的合理性，避免存在卫生死角。
过滤器进出口存在一定的限流作用。
应根据工艺需要，选择合适的进出口大小。
选择过滤器时，应根据实际工艺要求，确定过滤温度范围、最长过滤时间、过滤流速、灭菌条件、进出口压差范围或过滤流速范围等工艺参数，并确认这些参数是否在可承受范围内。
药品生产企业在选择除菌过滤器供应商时，应审核供应商提供的验证文件和质量证书，确保选择的过滤器是除菌级过滤器。
除菌过滤技术及应用指导原则1 - 杭州科百特过滤-20160906打印
资料五除菌过滤技术及应用指导原则（征求意见稿）国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心二〇一六年七月除菌过滤技术及应用指导原则（征求意见稿20160725）第一章总则第一条【目的和依据】为指导和规范除菌过滤技术在无菌药品生产中的应用，保证无菌药品的安全、有效和质量稳定，依据《药品生产质量管理规范》及其附录，制定本指导原则。
第二条【定义】本指导原则的除菌过滤是指：在不给产品质量造成不利影响的前提下，采用物理截留的方法去除液体或气体中的微生物，以达到无菌药品相关质量要求的过程。
第三条【范围】本指导原则包括除菌过滤系统的设计，选择，使用，验证等内容，适用于无菌药品从工艺开发到上市生产的全过程。
第二章过滤工艺设计第四条【风险评估】过滤工艺设计时，应根据产品属性及工艺目的进行风险评估，从而选择合适的过滤器及并确定过程参数。
第五条【过滤器孔径】除菌过滤工艺应根据工艺目的,选用0.22um或更小孔径的除菌级过滤器。
0.1um的除菌级过滤器通常用于支原体的去除。
第六条【产品微生物污染水平】对无菌生产的全过程进行微生物控制，避免微生物的引入。
最终除菌过滤器前，料液的微生物污染水平应小于等于10 CFU/100ml。
如果过滤前料液微生物污染水平高于10 CFU/100ml，则需采取适当的方法,降低其微生物负荷。
第七条【过滤器材质】选择过滤器材质应当充分考察其与料液的兼容性，过滤器不得因与产品发生反应、释放物质或吸附作用而对产品质量产生不利影响。
除菌过滤器不得脱落纤维，严禁使用含有石棉的过滤器。
第八条【过滤器面积】合理的过滤膜面积需要经过科学的方法评估后得出。
面积过大可能导致产品回收率下降、过滤成本上升。
过滤面积过小可能导致过滤时间延长、中途堵塞甚至产品报废。
第九条【过滤器结构和装置】过滤器选择时应注意过滤器结构的合理性，避免存在卫生死角。
过滤器内过大的保留体积可能会使产品残留增加，从而降低收率。
过滤器进出口存在一定的限流作用，应根据工艺需要,选择合适的进出口大小。
除菌过滤的操作--
注：WFI：注射用水。
4、使用工艺管道中的 80℃ WFI，冲洗0 分钟，测定出口端 pH 值，是否与进口端 pH 是否相同， 如果相同，即停止冲洗；如不同，直到冲洗至相同 pH 值为止。
5、排尽相同之 WFI，在适当条件下用 IntegritestⅡ做空气扩散、起泡点试验。
为起泡点压力 50Psi（3.45bar）。
四、使用 通过完整性试验的膜方可做制品的除菌过滤，开始时，可控制进口压力约
10－15Psi，当滤膜在过程中不断堵塞，可相应提高压力以获得理想的流量。但 最高压力在 3bar 以下。
五、清洗 滤柱在使用后需要清洗。 清洗剂可选择 1%NaCl 溶液或纯水。 可进行正向或反向的清洗，但反向清洗时注意控制清洗压力不得超过 2bar
二、高压灭菌 该系统可直接蒸汽灭菌或在高压釜中进行蒸汽灭菌。 若在高压蒸汽釜中灭菌，控制灭菌温度 121－125℃，至少 30 分钟。 注意：下游出口的接管应联接好，并用牛皮纸包扎好出口，随滤器一起灭菌。
三、完整性试验 消毒好的滤器必须做完整性试验。 完整性试验的指标见滤柱包装中的说明书，0.22u Durapore 膜的完整性数据
(30Psi)，最初的清洗液须排放掉，直到滤器的流速在同样的操作压力下接近新膜 的流速。
六、冲洗 清洁好的滤器须用纯水冲洗至清洗剂不能检出，或 pH 中性。
七、保存 Durapore 滤柱可保存在 5%NaCl 溶液中，注意经常保持保存液的新鲜，若超
过一周不用，则需要每周更换保存液，直至下次使用。
除菌过滤膜(Durapore)清洗的一般方法
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《除菌过滤技术及应用指南》
除菌过滤技术及应用指南
概述
一、除菌过滤技术的原理
除菌过滤技术是通过过滤介质来除去空气、水或其他流体中的微生物，从而达到杀灭病原体和预防细菌传播的目的。
其基本原理是利用过滤介质
的微孔隔离和捕获微生物。
除菌过滤技术可以应用于空气净化、水处理、
食品加工和医疗等多个领域。
二、除菌过滤技术的分类
1.空气净化
空气净化是除菌过滤技术最常见的应用之一、常见的除菌过滤器包括
高效空气过滤器（HEPA）和超高效空气过滤器（ULPA）。
这些过滤器可以
有效去除空气中的微小颗粒和微生物，使室内空气更加清洁健康。
2.水处理
水处理中的除菌过滤技术主要用于去除水中的细菌、病毒和其他微生物。
常见的除菌过滤器包括微滤器、超滤器和纳滤器。
这些过滤器可以根
据孔径大小选择，去除不同大小的微生物，提供水质的安全保障。
3.食品加工
食品加工中的除菌过滤技术主要用于防止食品在生产和包装过程中受
到污染。
常见的除菌过滤器包括膜过滤器和紫外线杀菌器。
这些过滤器可
以去除食品中的微生物，延长食品的保质期。
医疗领域中的除菌过滤技术主要用于手术室、洁净室和病房等空间的空气净化。
常见的除菌过滤器包括高效空气过滤器和紫外线杀菌器。
这些过滤器可以去除空气中的细菌和病毒，降低交叉感染的风险。
三、除菌过滤技术的应用指南
1.选择合适的过滤器
根据应用环境和需要去除的微生物大小选择合适的过滤器。
对于空气净化，可以选择合适的HEPA或ULPA过滤器，根据过滤级别和空气处理量进行选择。
对于水处理，可以选择适当的微滤、超滤或纳滤器，根据水质和所需的除菌效果进行选择。
2.定期更换过滤器
除菌过滤器的效果会随着使用时间的增长而下降，因此定期更换过滤器是保证除菌效果的重要措施。
根据过滤器的使用寿命和使用环境，设定合理的更换周期，定期检查过滤器的运行状况并及时更换。
3.检测和监控除菌效果
除菌过滤技术的效果可以通过微生物采样和培养等方法进行检测和监控。
定期进行微生物检测，确保除菌过滤器的工作效果符合要求，并作出相应调整和改进。
4.维护和清洁过滤器
除菌过滤器需要定期清洁和维护，以保证其正常的工作状态。
根据过滤器的清洁和维护指南进行操作，定期清洁过滤器和更换损坏的部件，确保过滤器的寿命和效果。
除菌过滤技术是一项重要的技术，广泛应用于空气净化、水处理、食品加工和医疗等多个领域。
正确选择和使用除菌过滤器，并定期检测、更换、清洁和维护，将有助于保证除菌效果和提供健康的环境。