常用抗肿瘤药物联合应用顺序
化疗药物联合应用的输注顺序
化疗药物联合应用的输注顺序化疗已广泛用于恶性肿瘤的治疗，临床上常根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学原理设计出许多不同的联合用药方案。
但是，有些联合用药的先后顺序会因为药物之间的相互作用或药物的周期特异性对疗效及毒性造成一定的影响，所以联合化疗的用药顺序是有讲究的。
细胞周期特异性1.细胞周期非特异性药物：对各时相敏感，甚至G0。
包括：烷化剂、抗肿瘤抗生素、铂类2.细胞周期特异性药物：对某些时相敏感，对G0不敏感。
包括：抗代谢药物（S期）、长春碱类（Ｍ期）肿瘤细胞周期：G0期（静止期）—G1期（DNA合成前期）—DNA合成期（S期）—DNA合成后期（G2期）—M期（有丝分裂期给药时应遵循的原则（1）相互作用影响疗效，毒性，清除率等。
如紫杉醇与顺铂联用时，顺铂会延缓紫杉醇的排泄，加重不良反应，联用时须先给予紫杉醇。
（2）刺激性原则先用刺激性大的。
因治疗开始时，静脉尚未受损，结构稳定性好，药液渗出机会少，药物对静脉引起的不良反应小。
（3）细胞动力学原则对于生长较慢的实体瘤，先用周期非特异性药物，再用周期特异性药物，如：多种实体瘤；对于生长较快的肿瘤，先用周期特异性药物，再用周期非特异性药物，如：绒癌，白血病等。
1.对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小，而驱动G0期细胞进入增殖周期，继而用细胞周期特异性药物杀灭。
2.对增长快的肿瘤如急性白血病，宜先用细胞周期非特异性药物杀伤其他各时相的细胞，待G0期细胞进入细胞周期时再重复上述疗法化疗前药物的使用1. 紫杉醇（ptx）类目的为抗过敏处理。
化疗前 12 小时口服 10 mg 地塞米松，国产地米一般为 0.75 mg，所以一般口服（po） 13 片，即 9.75 mg。
化疗前再用 10 mg 地米静脉冲入，然后静滴（ivggt） 400 mg 西米替丁，紫杉醇半小时前还需苯海拉明 20 mg 肌注（im）。
常用化疗药物上药顺序
常用化疗药物上药顺序 Company Document number：WTUT-WT88Y-W8BBGB-BWYTT-19998
肿瘤内科常用化疗方案
（注：书写顺序即为上药顺序）
1、恶性淋巴瘤CHOP方案：多柔比星+长春新碱+环磷酰胺+泼尼松ABVD方案：多柔比星/阿霉素+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪
2、乳腺癌FAC方案（术后辅助）：阿霉素+环磷酰胺+氟尿嘧啶FEC方案（术后辅助）：表阿霉素+环磷酰胺+氟尿嘧啶
赫赛汀+紫杉醇方案
3、肺癌EP方案：依托泊苷+顺铂GP方案吉西他滨+顺铂
TP方案(进展期)(Taxol)紫杉醇+顺铂
4、头颈部肿瘤PF方案氟尿嘧啶+顺铂/奈达铂
TP方案（PTX）紫杉醇+顺铂/奈达铂
5、食道癌PF方案氟尿嘧啶+顺铂/奈达铂
TP方案（PTX）紫杉醇+顺铂/奈达铂
6、胃癌紫杉醇+氟尿嘧啶
TP方案（PTX）紫杉醇+顺铂/奈达铂
奥沙利铂+氟尿嘧啶（术后辅助）
7、结直肠癌FOLFIRI方案伊立替康+亚叶酸钙+氟尿嘧啶FOLFOX6方案奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶+氟尿嘧啶泵
8、骨肉瘤美司钠+异环磷酰胺+依托泊苷
伊利替康+氨磷汀+达卡巴嗪。
化疗药物联合应用的输注顺序
化疗药物联合应用的输注顺序序号方案顺序原理1 AT方案先阿霉素（ADM），后紫杉醇（PTX）PXT与ADM通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径，PTX后用ADM会增加心脏毒性，先给PTX再给ADM，发生中性粒细胞降低和口腔炎更为严重。
2 VCM方案先长春新碱（VCR），后甲氨蝶呤(MTX)可阻止MTX从细胞内外流，从而提高细胞内药物的浓度。
3 CHOP方案先长春新碱（VCR），6-8小时后环磷酰胺（CTX）VCR使细胞停留在M期，约6-8小时后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强。
4 VDLP方案先长春新碱，后门冬酰胺酶门冬酰胺酶会减少长春新碱在肝的清除率，合用会加重神经系统、血液系统毒性，VCR应先于门冬酰胺酶12-24小时给药。
5 CMF方案先甲氨蝶呤，4-6小时后氟尿嘧啶(5-FU)序贯抑制MTX-二氢叶酸还原酶抑制剂，5-FU—胸腺嘧啶还原酶抑制剂。
两者何用会产生药理拮抗。
6 GP方案先吉西他滨（GEM），后顺铂(DDP)DDP会影响GEM的体内过程，加重骨髓抑制。
7 FP方案先顺铂，后氟尿嘧啶小剂量的DDP能够增加细胞内蛋氨酸，使细胞内活性叶酸生成增加，从而增加5-FU的抗肿瘤作用。
8 FOLFOX6方案先亚叶酸钙（LV），后氟尿嘧啶LV增加四氢叶酸浓度，与5-FU产生协同作用9 TP方案先紫杉醇，后顺铂DDP对细胞色素P450酶有调节作用，使PTX的清除率下降30%，产生骨髓抑制更为严重。
10 先伊立替康(CPT-11)，后依托泊苷(VP-16)9.伊立替康（CPT-11）和VP-16协同效应的机制为: CPT-11可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求CPT-11的使用先于VP-16,两者若同时使用则表现为拮抗效应11 先长春新碱，后博来霉素(BLM)先给VCR后6小时再给博来霉素，可明显提高BLM疗效。
常用抗肿瘤药物联合应用顺序
GP方案
吉西他滨→顺铂
吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤的修复，增加双链的断裂和顺铂-DNA复合物的形成，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低
GC方案
卡铂→吉西他滨
CAF方案
环磷酰胺→阿霉素→氟尿嘧啶
环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。
FOLFOX6
奥沙利铂→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。
FOLFIRI
伊立替康→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
说明书规定伊立替康（CPT-11）静滴30-90min，立即给与CF，之后5-FU。先给予伊立替康，不良反应发生率降低。
CMF方案
甲氨蝶呤→氟尿嘧啶
4～6h
MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂，并且能抑制嘌呤代谢，能增强5-FU的抗肿瘤活性，先用MTX，4～6h后再用5-FU则可产生协同作用
曲妥珠单抗→多西他赛
首次间隔1天
多西他赛与曲妥珠单抗联用时，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第 1 次用药后 1 天；如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后。
第四十九章 第二节 联合应用抗肿瘤药物的原则
根据抗肿瘤药物的作用机制和细胞增殖动力学，设计出联合用药方案，可以提高疗效、延缓耐药性的产生，而毒性增加不多。
联合用药有先后使用的序贯疗法，也有同时应用的联合疗法。
一般原则如下。
1.根据细胞增殖动力学规律增长缓慢的实体瘤，其G0期细胞较多，一般先用周期非特异性药物，杀灭增殖期及部分G0期细胞，使瘤体缩小而驱动G0期细胞进入增殖周期。
继用周期特异性药物杀死之。
相反，对生长比率高和肿瘤如急性白血病，则先用杀灭S期或M期的周期特异性药物，以后再用周期非特异性药物杀灭其它各期细胞。
待G0期细胞进入周期时，可重复上述疗程。
此外，瘤细胞群中的细胞往往处于不同时期，若将作用于不同时期的药物联合应用，还可收到各药分别打击各期细胞的效果。
2.从抗肿瘤药物的作用机制考虑不同作用机制的抗肿瘤药合用可能增强疗效，如甲氨蝶呤和巯嘌呤的合用。
3.从药物的毒性考虑多数抗肿瘤药均可抑制骨髓，而泼尼松、长春新碱、博来霉素的骨髓抑制作用较少，可合用以降低毒性并提高疗效。
4.从抗瘤谱考虑胃肠道腺癌宜用氟尿嘧啶、噻替派、环磷酰胺、丝裂霉素等。
鳞癌可用博来霉素、消卡芥、甲氨蝶呤等。
肉瘤可用环磷酰胺、顺铂、阿霉素等。
5.给药方法一般均采用机体能耐受的最大剂量，特别是对病期较早、健康状况较好的肿瘤病人应用环磷酰胺、阿霉素、卡氮芥、甲氨蝶呤等时，大剂量间歇用药法往往较小剂量连续法的效果好。
因为前者杀灭瘤细胞数更多；而且间歇用药也有利于造血系统等正常组织的修复，与补充，有利于提高机体的抗瘤能力及减少耐药性。
制剂及用法 5-氟尿嘧啶（5-fluorouracil）静脉注射，10～12mg/kg/日，连用3～5日后改为5～6mg/kg/隔日，总量5～10g为一疗程。
必要时间隔1～2个月开始第2个疗程。
替加氟（tegafur）口服，15～20mg/kg/次，一般0.8～1.0g，总量20～40g为一疗程。
6-巯嘌呤（6-mercaptopurine）白血病：1.5～2.5mg/kg/日，分2～3次口服，疾病缓解后用原量1/3～1/2维持。
抗肿瘤药物给药顺序
先后方案阿霉素紫杉醇ATC长春新碱环磷酰胺CHOP长春新碱博来霉素长春新碱甲氨蝶呤长春新碱门冬酰胺酶环磷酰胺阿霉素、5-氟脲嘧啶CAF甲氨蝶呤氟尿嘧啶CMF卡铂吉西他滨顺铂长春瑞滨NP顺铂氟尿嘧啶顺铂异环磷酰胺亚叶酸钙氟尿嘧啶伊立替康依托泊苷CP依托泊苷顺铂EP紫杉醇铂剂TP一.化疗药物给药顺序（杨世杰.药理学.人民卫生出版社）：1.对增长缓慢的实体瘤，可先用细胞周期非特异性药物杀灭增殖期及2.对增长快的肿瘤如急性白血病，宜先用细胞周期非特异性药物杀伤理由1.紫杉醇能破坏肿瘤细胞M期和G2期的正常分裂，而多柔比星对细胞M期和S期作用最强，两者联用时应宜先用多柔比星。
如果先用紫杉醇，杀灭了G2和M期，而S期还会有肿瘤细胞分裂而来。
2，紫杉醇會減少阿霉素清除率，增加阿霉素心脏毒性和1.VCR使细胞停滞在M期，约6~8h后同步进入G1期，CTX对G1期细胞杀伤作用最强。
联用顺序：先用VCR， 6~8h后再用CTX临床应用。
实验和临床均证明，先给 VCR后6小时再予博莱霉素，可明显提高BLM疗效。
1.VCR能将细胞阻滞在M期，以用药后6-8小时最显著。
故VCR给药后6-8小时用CTX可明显增效。
2.VCR减低MTX从细胞外流。
门冬酰胺酶會減少长春新碱在肝的清除率，並且會提高长春新碱的肝与神经毒性。
长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。
5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。
所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。
甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同时给药或先用氟尿嘧啶均会产生药理拮抗，但在使用甲氨蝶呤4-6h后，再用氟尿嘧啶则可增加疗效。
CBP后4h后用GEM疗效更好其中诺维本是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。
临床化疗药物使用顺序分析
临床化疗药物使用顺序分析抗肿瘤药物一般为细胞毒类药物，具有对肿瘤细胞强大的杀伤力。
但同时对正常组织，尤其是新陈代谢活跃的细胞亦有很强的抑制作用，在治疗期间就会出现一系列的不良反应。
所以必须正确、规范的使用抗肿瘤药物。
下面主要谈谈两种化疗药物联合应用时正确的使用顺序。
1顺铂与氟尿嘧啶顺铂为目前常用的金属铂类络合物，主要作用靶点为DNA，与DNA分子形成交叉联结，直接破坏其结构和功能。
静脉注射、动脉给药或腔内注射吸收均极迅速。
分布半衰期25-49min，消除半衰期58-73h。
氟尿嘧啶为胸腺嘧啶核苷酸合成酶抑制剂，阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。
主要在肝脏代谢，半衰期0.5h。
联合应用顺序：先顺铂静滴（周期非特异性药），作用于细胞周期中的任何时相，对整个增殖周期中的细胞均有杀灭作用，再用氟尿嘧啶维持（周期特异性药物）治疗，能更好的抑制肿瘤细胞的增值，并可改善细胞周期分布促进细胞凋亡。
2丝裂霉素与氟尿嘧啶丝裂霉素为周期非特异性药物，对肿瘤细胞的G1期、特别是晚G1期及早S期最敏感，在组织中经酶活化后类似烷化剂，可与DNA发生交叉联结，抑制DNA合成，对RNA及蛋白质也有一定的抑制作用。
主要经肝脏代谢，血浆半衰期为17min。
联合应用顺序：先静滴丝裂霉素（周期非特异性药），再用氟尿嘧啶（周期特异性药物）维持44h治疗，能有效的杀灭肿瘤细胞，协同增效。
3甲氨蝶呤与氟尿嘧啶由于四氢叶酸是体内合成嘌呤核苷酸和嘧啶脱氧核苷酸的重要辅酶，甲氨蝶呤作为一种叶酸还原酶抑制剂，使二氢叶酸不能被还原成具有生理活性的四氢叶酸，从而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成中一碳基团的转移过程受阻，导致DNA生物合成受抑制。
其血浆消失曲线呈三相，半衰期分别为1h、2-3h、8-10h，主要以原形经肾排泄。
联合应用顺序：甲氨蝶呤与氟尿嘧啶同用或先用氟尿嘧啶再用甲氨蝶呤，均可产生拮抗作用。
但如先用甲氨蝶呤4-6小时后再用氟尿嘧啶则可通过不同路径阻断脱氧胸腺嘧啶核苷酸的生成，抑制DNA 的生物合成，产生协同作用。
肿瘤联合化疗与用药顺
刺激性原则
研究[2]表明紫杉醇通过细胞色素P450（CYP）酶系代谢，顺铂对CYP信 使核糖核酸（mRNA）表达有调节作用，可使紫杉醇清除率降低25％～33％，产生更为严重的骨髓抑制并且没有显示出更好的抗癌活性，两者联用宜先给予紫杉醇。
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联合胸腺嘧啶合成酶抑制剂5-FU
FOLFIRI方案
（伊立替康→亚叶酸钙→ 5-FU ）
[6] Falcone A，Paolo AD，Masi G，et al.Sequence effect of irinotecan and fuorouracil treatment on pharmacokinetics and toxicity in chemotherapy-naive metastatic colorectal cancer patients[J].J Clin Oncol，2001，19（15）：3456.
Koizumi W等[3]进行了一项比较顺铂和5-FU不同用药顺序对化疗有效性和安全性影响的临床试验，结果显示虽没有统计学差异，但A组患者总体有效率（31.3％）、中位总生存期（239d）、疾病进展时间（175d）相对于B组患者的13.9％、174d、140d更高，并且两组患者不良反应发生率没有统计学差异。先给予顺铂可能具有更好的抗肿瘤活性。
长春新碱+环磷酰胺
（长春新碱→环磷酰胺）
[5] Razek A，Vietti T，Valeriote F.Optimum time sequence for the administration of vincristine and cyclophosphamide in vivo[J].Cancer Res，1974，34（8）：1857.
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首次间隔1天
多西他赛与曲妥珠单抗联用时，多西他赛首次静脉给药应于曲妥珠单抗第 1 次用药后 1 天；如果患者对前次曲妥珠单抗剂量耐受良好，多西他赛以后的用药应紧随曲妥珠单抗静脉输注之后。
甲氨蝶呤→阿糖胞苷
10min
用甲氨蝶呤前24小时或10分钟后用阿糖胞苷，可增加本品的抗癌活性
阿糖胞苷→甲氨蝶呤
24h
VCM方案
长春新碱→甲氨蝶呤
长春新碱可以阻止甲氨蝶呤从细胞内渗出而提高细胞内浓度
CHOP方案
长春新碱→环磷酰胺
6～8h
先用VCR，6-8小时后在给CTX，VCR具有同步化作用，使细胞停滞在M期，约6~8h后细胞同步进入G1期，再用CTX可增效
顺铂作用于细胞膜，阻碍细胞内外源性蛋氨酸的进入，促进细胞内蛋氨酸生成，结果增强活性型叶酸的生成，此时再给予5-FU，使之能够更好地发挥疗效
GP方案
吉西他滨→顺铂
吉西他滨可抑制顺铂引起的DNA损伤的修复，增加双链的断裂和顺铂-DNA复合物的形成，并且先给予吉西他滨的不良反应发生率也较低
GC方案
卡铂→吉西他滨
卡铂后4h后用吉西他滨疗效更好
PP方案
培美曲塞→顺铂
30min
说明书规定应在培美曲塞给药结束30分钟后再给予顺铂滴注
EP方案
依托泊苷→顺铂
VP-16的作用靶点是DNA拓扑异构酶Ⅱ，抑制有丝分裂，使细胞分裂停止于S期或G2期，属于细胞周期特异性药物。顺铂属于细胞周期非特异性药物，此方案应先用VP-16，后用DDP。
VLP方案
长春新碱→门冬酰胺酶
12～24h
门冬酰胺酶会减少长春新碱在肝的清除率，并且会提高长春新碱的肝与神经毒性。长春新碱应在门冬酰胺酶之前12-24小时给药
长春新碱→博来霉素
实验和临床均证明，先给 VCR后6小时再予博莱霉素，可明显提高BLM疗效。
CP方案
伊立替康→依托泊苷
若两者同时使用则表现为拮抗效应. CPT-11可以增加细胞内拓扑异构酶2mRNA的含量,导致肿瘤细胞内拓扑异构酶2过度表达,使用拓扑异构酶2抑制剂(VP-16)的细胞毒性增强,因此临床上要求伊立替康的使用先于依托泊苷。
甲氨蝶呤→亚叶酸钙
亚叶酸钙是叶酸在体内的活化形式，MTX作为一种叶酸还原酶抑制剂，主要通过拮抗叶酸发挥细胞毒作用，联用时若先给予亚叶酸钙会使MTX抗肿瘤作用降低，故应先给予MTX
甲氨蝶呤→门冬酰胺酶
24h
门冬酰胺酶与甲氨蝶呤同用时，本品可通过抑制细胞复制的作用而阻断甲氨蝶呤的抗肿瘤作用。有研究说明如门冬酰胺酶在给甲氨蝶呤9—10日前应用或在给甲氨蝶呤后24小时内应用，可以避免产生抑制甲氨蝶呤的抗肿瘤作用，并可减少甲氨蝶呤对胃肠道血液系统的副作用。
常用抗肿瘤药物联合应用顺序
给药方案
给药顺序
间隔时间
备注
TP方案
紫杉醇→顺铂（铂剂）
顺铂对细胞色素P450酶有调节作用，可使紫杉醇（PTX）清除率大约降低33%,产生更为严重的骨髓抑制
DP方案
多西他赛→顺铂
立即
与顺铂联合使用时，宜先用本品后用顺铂，以免降低本品的清除率
FP方案
顺铂→氟尿嘧啶
奥沙利铂→氟尿嘧啶
CAF方案
环磷酰胺→阿霉素→氟尿嘧啶
环磷酰胺是细胞周期非特异性药物，阿霉素阻碍DNA及RNA的合成，对S期最敏感，M期次之，G1期敏感性较差。5-氟脲嘧啶是以干扰DNA的合成而起作用，对S期细胞有作用。所以此方案应该先用环磷酰胺，后用阿霉素和5-氟脲嘧啶。
FOLFOX6
奥沙利铂→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
5-氟脲嘧啶抗肿瘤的机制之一是阻碍胸腺嘧啶核苷酸合成酶，使之不能生成胸腺嘧啶核苷酸，阻碍了DNA的合成。这个过程需要细胞内活性型叶酸的参加，而体内活性型叶酸的浓度较低，如果从外部投予甲酰四氢叶酸，则可以增加细胞内活性型叶酸的浓度，从而增加5-FU对DNA合成的障碍作用。用药时应该先用CF，后用5-FU。静脉用CF2小时达峰浓度，维持2小时，目前临床常用CF与5-FU交替应用，效果较好。
IP方案
顺铂→伊立替康
先给予顺铂，伊立替康的活性代谢产物SN-38清除率增加，严重的恶心、呕吐、腹泻、中性粒细胞减少的发生率较低，化疗有效率高
NP方案
顺铂→长春瑞滨
其中NVB是通过阻滞微管蛋白聚合形成微管和诱导微管解聚，使细胞在有丝分裂过程中微管形成障碍而停止有丝分裂于中期，因此属于细胞周期特异性药物。顺铂的主要靶点是增殖细胞的DNA，使DNA分子链内和链间交叉键联，因而失去功能不能复制，属于细胞周期非特异性药物。这个方案应用时应该先用顺铂，后用长春瑞滨。
异环磷酰胺→顺铂
先用顺铂会加重异环磷酰胺的骨髓抑制、神经毒性、肾毒性。
AT方案
多柔比星→紫杉醇
紫杉醇与阿霉素通过共同途径代谢，相互竞争代谢途径。紫杉醇后用阿霉素会提高阿霉素的血药浓度，先给PTX再给ADM，发生中性粒细胞减少和口腔炎更严重
AC→T方案
阿霉素、环磷酰胺→多西他赛
1小时
说明书规定给予阿霉素50mg/m2及环磷酰胺500mg/m2,1小时后，给予多西他赛75mg/m2。
FOLFIRI
伊立替康→亚叶酸钙→氟尿嘧啶
说明书规定伊立替康（CPT-11）静滴30-90min，立即给与CF，之后5-FU。先给予伊立替康，不良反应发生率降低。
CMF方案
甲氨蝶呤→氟尿嘧啶
4～6h
MTX为二氢叶酸还原酶抑制剂，并且能抑制嘌呤代谢，能增强5-FU的抗肿瘤活性，先用MTX，4～6h后再用5-FU则可产生协同作用