化学药品制剂制备
药品制造业药物生产的工作原理
药品制造业药物生产的工作原理药品制造业是一个关系到人们生命健康的重要行业，而药物生产是该行业的核心环节。
药物生产的工作原理是如何的呢？本文将从不同的角度来探讨药品制造业药物生产的工作原理。
一、药物生产的基本原理药物生产的基本原理是通过合理的比例和方法，将药物原料进行混合、加工和制备，最终得到一种符合药用需求的制剂。
药物生产过程通常包括原料准备、药物配制、制剂制备等环节。
1. 原料准备药物的制备需要选择优质且符合药典规定的原料。
原料的选择是药物生产的基础，通常会选择纯化的化学品或者草药提取物作为原料。
在原料准备环节中，需要对原料进行检验、筛选和储存，确保原料的质量和安全。
2. 药物配制药物配制是将所选用的原料按照一定的比例进行混合和反应的环节。
在这个环节中，需要准确计量各种原料，并根据不同药物的特性进行相应的处理，如研磨、溶解、过滤等。
药物配制的精确性和标准化程度对制剂的质量和疗效有着重要的影响。
3. 制剂制备制剂制备是将药物原料经过一系列工艺流程加工制备成最终的药物制剂的环节。
制剂制备通常包括溶液的浓缩、固体的压制、液体的喷雾干燥等步骤。
在制剂制备过程中，需要严格控制温度、压力和时间等参数，以确保制剂的稳定性和质量。
二、药物生产的关键技术药物生产过程中，有一些关键的技术是不可或缺的，下面将介绍几种常见的关键技术。
1. 药物提取技术草药提取是一种常见的药物生产技术，它通过提取草药中的有效成分，得到纯净的药物原料。
常用的提取方法包括溶剂法、超声波法、微波法等。
药物提取技术的选择和应用需要考虑到草药的特性、产量要求和产品质量等因素。
2. 高效液相色谱技术高效液相色谱（HPLC）是一种常用的分析技术，也被广泛应用于药物生产的质量控制环节。
HPLC技术可以对药物中的成分进行分离和定量分析，确保药物制剂中药物成分的纯度和含量符合要求。
HPLC技术的精度和准确性对药物的质量控制非常重要。
3. 良好的卫生条件和环境控制药物生产需要在洁净的环境条件下进行，以防止微生物、灰尘等杂质的污染。
化学药物原料药制备工艺
申办者的（“公开”） 部分 + + + + + + +
“保密”部 分
+
+ + +
DMF公开部分 生产方法概要
合成路线概述（流程图） 包括纯化方法在内的简要描述 潜在杂质一览表（有关杂质和残留溶剂） 未使用动物源或人源材料的声明（如适用）
DMF保密部分
生产方法的详细描述
合成路线或生产工艺的详细流程图。 详细描述生产工艺过程，包括所有使用的反 应物和溶剂、原材料数量、设备及操作条件 和一批有代表性的工业化生产批量收率。 应解释替代工艺/重新加工。 生产工艺中使用的所有原材料质量标准。 每一生产阶段进行的质量控制检查（反应结 束、干燥结束、合并馏分）和中间体质量标 准。 研磨设备详细情况及工艺参数。
对用于解析和确证原料药结构的方法的讨论
清晰、放射标记和解析的UV、NMR、IR和MS 如果有药典标准品，应同时获得API与药典参比 标准品的UV和IR光谱图。
理化性质
粒度分布 对于水溶性差的药物
粒度分布结果 使用质量标准中的适当限度进行粒度分布检查
多晶型
应考察是否存在不同的结晶形式（如在不同溶剂中） 质量标准应包括一项确保可获得首选多晶型的检查
Module 4
4.1 M4目录
编号系统
1.0 区域管理信息 1.1 M1目录或总目录
Module 1 1.0 2.1 Module 2 2.2 2.4 2.3 2.6 Module 3 Module 4 非临床研究 报告 2.7 Module 5 临床研究 报告 2.5
制剂的生产工艺流程
制剂的生产工艺流程
《制剂的生产工艺流程》
制剂的生产工艺流程是制药过程中至关重要的一环，它直接关系到药品的质量、安全性和有效性。
制剂生产工艺流程通常包括以下几个主要步骤：
1. 原料准备：首先需要准备各种原料，包括药物活性成分、辅料、溶剂等。
这些原料需要通过严格的质量控制，确保其纯度和质量符合制剂生产的要求。
2. 配方设计：根据药物的特性和要求，制定合适的配方。
在配方设计中，需要考虑药物的溶解性、稳定性和药效。
同时也要考虑给药途径和剂型，以及患者的接受性和便利性。
3. 混合制备：将各种原料按照配方要求进行混合。
混合过程需要严格控制时间、温度和速度，以确保药物的均匀性和稳定性。
4. 成型制备：将混合好的药物原料制成固体或液体的剂型。
这一步骤包括压片、制丸、填充、封口等操作，需要根据药物的特性和剂型要求进行选择。
5. 包装和装箱：将制成的制剂进行包装和装箱。
包装要求符合药品质量标准，保证防潮、防光、防氧化等，确保药品的质量和有效性。
6. 质量控制：在整个生产过程中，需要对原料、中间产品和成
品进行严格的质量控制。
包括物理性质测试、化学成分分析、微生物检测等，确保制剂的质量符合标准。
7. 清洁消毒：生产设备和生产场所需要定期进行清洁消毒，以防止交叉污染和保证制剂生产的纯净度。
以上就是制剂的生产工艺流程的主要步骤。
通过严格的管理和控制，确保生产过程中的每一个细节都符合质量标准，从而生产出高质量、安全、有效的药物制剂。
【读懂产业链】医药制造之化学制剂
【读懂产业链】医药制造之化学制剂一、行业定义与范围化学制剂，主要指的是西药制剂，是化学药品原料药加辅料，按照国家药品标准，通过进一步加工处理而得到的适用于临床预防、治疗、诊断人的疾病的药物剂型（比如：片剂、颗粒剂、胶囊剂、注射剂、滋膏剂、贴膏剂等）。
（1）按疗效和药理作用分类。
化学药品制剂在国家《医保目录》中，依据临床药理学和临床科室用药，可分为24大类，如抗感染药物、抗寄生虫病药、解热镇痛药、维生素及矿物质类、消化系统类、心血管系统用药、抗肿瘤药物等。
（2）按药品剂型分类。
根据国家《医保目录》，化学药品制剂主要有注射剂、口服常释剂型两大剂型，其中注射剂按制备工艺不同，分为大容量注射剂、小容量注射剂、粉针剂和冻干粉针剂四种；口服常释剂型包括片剂、胶囊剂等。
（3）按药品使用管理分类。
国家药监局颁布的《处方药与非处方药分类管理办法（试行）》将药品分为处方药和非处方药两大类。
其中，处方药是指为保证用药安全，由国家卫生行政部门规定或审定的，需凭医师或其它有处方权的医疗专业人员开写处方出售，并在医师、药师或其它医疗专业人员监督或指导下方可使用的药品。
（4）按创新程度不同分类。
可分为创新药和仿制药两大类。
我国的新药是指未曾在中国境内市场销售的药品，对已上市药品改变剂型、改变给药途径、增加新适应症的药品注册按照新药申请的程序申报。
仿制药在我国是指已经国家药监局批准上市，并已有国家标准的药品，仿制药和被仿制药具有同样的活性成分、给药途径、剂型、规格和相同的治疗作用。
一个新药的创制需要经过大规模药物筛选、临床前研究、临床批件报批、Ⅰ至Ⅳ期临床试验、药品批文报批、新药注册等阶段，其具有投入大、风险高、收益高的特点。
仿制药的研制过程无需药物筛选，开发审批环节较新药简单，研制过程可借鉴原创药的部分公开资料，具有投入低、风险低、价格低的特点。
二、行业的产业链结构图表1：化学制剂行业的产业链示意图从产业链来看，化学制剂行业处于整个医药生产产业链的中游，其上游为原料药及化工行业，下游是医药流通行业和终端医疗机构。
化学制药中的药物合成与设计
化学制药中的药物合成与设计随着现代医学的不断进步，化学制药已经成为了现代药学不可或缺的一部分。
不同于传统中药，化学制药的药物主要依靠人工合成，能够更加精确地定量制备药品，并且具有更强的针对性。
药物合成与设计便是化学制药的核心内容，是化学家和药学家共同合作的重要领域。
在药物的合成和设计过程中，需要充分考虑药品的活性、稳定性、毒副作用等因素，以便达到最佳的治疗效果。
下面，我们将从化学制药的三个主要阶段分别介绍药物的合成和设计方法。
一、药物的前期研究药物的前期研究主要是基于化学的方法来进行的，主要包括药物的发现、优化以及先导化合物的设计等。
其中，药物发现是整个药物研究过程中最为耗时和困难的一部分，需要通过现代分子设计技术、高通量筛选方法和经验手段等多种方式来筛选出具有生物活性的化合物。
在药物优化过程中，化学家们需要对已有的化合物进行不断的改良和优化，以提高其药效和稳定性。
这里需要考虑的因素非常复杂，包括药物的理化性质、药效、毒性、代谢和制剂转化等等。
因此，基于化学方法来优化药物分子结构是一项十分复杂和繁琐的工作。
此外，先导化合物的设计也是药物前期研究中不可缺少的一部分。
先导化合物是指能够证明具有一定生物活性，并且具有潜在药效的化合物。
化学家们需要设计先导化合物的结构，以便分析化合物的构效关系，并进一步设计出具有更强药效的化合物。
二、药物的中期研究药物的中期研究主要包括药物的制备和品质控制等方面。
通过千辛万苦的药物前期研究，最终得到了一些有望成为新药的化合物。
此时，化学家们需要进一步制备出大批的药物样品，并对药物的品质进行控制和检验。
在药物的制备过程中，需要考虑的因素也非常复杂，包括药物的纯度、结晶性、形态学和固态结构等。
这些因素都会对药物的稳定性、吸收和生物利用度等方面产生重要的影响。
同时，制药企业还需要对药物的品质进行严格的控制和检验。
这包括对药物的理化性质、生物性能、制剂稳定性和毒理性质等多个方面进行检测和验证。
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工艺放大研究
Scale-up
17
中试工艺放大研究的实施条件
★ 实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）
--完成连续2~3批的实验室批次生产（>10000片） --溶出曲线与原研药有较好的匹配 --初步稳定性数据证实产品杂质得到控制 --影响产品质量的关键因素已经探明
★ 工艺评估结果应较易实现中试放大
★ 分析部门已经建立可行的分析方法
18
中试工艺放大研究的实施条件
★ 压片模具和包装模具已到位 ★ 实施方案和记录已完成批准（QA介入） ★ 原辅料和包装材料已采购到位 ★ 相关人员已得到培训 ★ 相关质量标准已建立（可以是草案） （QA介入）
2
第一部分 PART 1
实验室研究
Lab Stage
3
几个概念的含义
实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为 0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。
工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量 为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。
5
固体制剂实验室研究的主要内容
★ 资料查阅与分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性质的研究
--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。
★ 原研药的获取与分析 ★ 撰写综述报告 ★原辅料相容性研究 ★处方工艺研究与发展 ★溶出曲线和有关物质的研究 ★其它影响质量关键因素的研究
--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。
10
处方与工艺发展
处方工艺的评价方法： 溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）
--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。
典型化学制药工艺
典型化学制药工艺1. 简介化学制药工艺是将原材料通过一系列的化学反应转化为药物的过程。
在制药工艺中，通过控制反应条件，选择适当的催化剂和溶剂，以及优化反应步骤，可以获得高纯度、高产率的药物。
典型化学制药工艺通常包括四个主要步骤：原料准备、反应、纯化和成品制备。
在每个步骤中，都需要严格控制各种参数，确保反应的可重复性和产品质量。
2. 原料准备在化学制药工艺中，原料的纯度和质量是非常重要的。
通常情况下，制药过程所使用的原料是化学合成的中间体或原料药。
在原料准备步骤中，首先需要对原料进行检验和验证。
这包括检查原料的外观、纯度和湿度等特性。
对于需要去除杂质的原料，还需要进行进一步的处理，如晶体化、精炼或过滤等。
3. 反应反应是化学制药工艺中最核心的步骤之一。
在反应步骤中，根据制药的要求，通过控制温度、压力、pH值和反应时间等参数，将原料转化为目标产物。
在反应过程中，需要选择合适的催化剂和溶剂。
催化剂可以提高反应的速率和选择性，溶剂可以提供适当的反应环境。
此外，在一些复杂的反应中，还需要添加辅助剂，如络合剂或配体来促进反应的进行。
在工业化生产中，通常采用连续式反应器或批量反应器。
连续反应器具有高效、连续生产的优势，但对控制要求较高。
批量反应器适用于小规模生产或反应条件较为复杂的情况。
4. 纯化在制药工艺中，纯化是非常重要的一步。
纯化的目的是去除反应中形成的杂质，得到高纯度的目标产物。
常用的纯化方法包括晶体化、萃取、蒸馏和过滤等。
晶体化是将产物溶解于适当的溶剂中，并通过控制温度和溶剂的挥发，使产物从溶液中析出。
萃取是利用溶剂的亲和性差异，将产物从混合溶液中分离出来。
蒸馏是利用产物的沸点差异，将产物从混合物中分离出来。
过滤是通过滤纸或滤器将产物与溶剂分离。
纯化过程中，还需要对产物进行检验和验证，确保纯化效果和产品质量。
5. 成品制备成品制备是化学制药工艺的最后一步。
在这一步骤中，通过采用适当的工艺和设备，将纯化后的产物转化为最终的药物制剂。
化学试剂试验方法中所用制剂及制品的制备共39页文档
Ｉ７易黔中华人民共和国国家标准ＧＢ／Ｔ６０３－２００２代替ＧＢ／Ｔ６０３－１９８８化学试剂试验方法中所用制剂及制品的制备Ｃｈｅｍｉｃａｌｒｅａｇｅｎｔ－Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓｏｆｒｅａｇｅｎｔｓｌｕｔｉｏｎｓｆｒｕｓｅｅｓｔｍｅｔｈｏｄｓ（ＩＳＯ３５３一１：１９８２，Ｒｅａｇｅｎｔｓｆｒｃｅｍｉｃａｌａａｌｙｓｉｓ一Ｐａｒｔ：Ｇｅｎｅｒａｌｔｓｔｅｔｈｏｄｓ，ＮＥＱ）２００２一１０一１５发布２００３一０４一０１实施中家质量监督检验检疫总肩华人民共和匡ＧＢ／Ｔ０３－２００２前言本标准与ＩＳＯ３５３－１：１９８２《化学试剂第一部分：通用试验方法》的一致性程度为非等效。
本标准代替ＧＢ／Ｔ０３－１９８８（化学试剂试验方法中所用制剂及制品的制备》。
本标准与ＧＢ／Ｔ０３－１９８８相比主要变化如下：—取消了一般规定中“ＶＩ＋Ｖ２”符号及解释（１９８８年版的３．４）；—取消了对于“浓度以量纲上不同的单位质量和体积表示”的规定（１９８８年版的３．５）；一一取消了关于标准中“除另有说明外，标准中的溶液均指水溶液，稀释是指用水稀释”的规定（１９８８年版的３．７）；－一取消了“中性丙三醇＂（１９８８年版的４．１．８）；—“双甲酮溶液”名称改为“双甲酮（醛试剂）溶液”（１９８８年版的４．３．１２；本版的４．１．２．１２）；—增加了“乙酸溶液（质量分数为６％），硫酸溶液（质量分数为３５％），澳甲酚紫指示液、二甲基黄一亚甲基蓝混合指示液、乙酸铅试纸的制备方法”（本版的４．１．２．２．２，４．１．２．３８．４，４．１．４．３２，４．１．４．３３，４．２．２）。
本标准给出了汉语拼音索引。
本标准由原国家石油和化学工业局提出。
本标准由全国化学标准化技术委员会化学试剂分会归口。
本标准起草单位：北京化学试剂研究所、上海试剂一厂。
本标准主要起草人：关瑞宝、刘冬霓、强京林、郝玉林、王素芳。
本标准于１９６５年首次发布，１９７７年第一次修订、１９８８年第二次修订。
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化学药品制剂制备
初始处方的形成
充分分析API性质和原研药后，我们基本可以形成自己的 研发思路。 1.确定使用API大致要求（在实验中进一步完善要求） 2.选择使用的辅料 （暂无法确定的可以通过原辅料相容性实验和实验室批次确 定） 3.进行原辅料相容性实验，选用与主药相容的辅料，剔除与主 药不相容的辅料。 4.按辅料的常规用量范围及自己的工作经验初拟处方。 5.确定处方中使用的溶剂（包括制粒和包衣） （暂不能确定的可以通过实验进一步确定）
BE批次：指采用中试或车间设备，在GMP条件下生产的批次，批量至少 100,000制剂单位。
工艺验证批次:指采用车间生产设备，在GMP条件下进行的大批量生产的 批次，批量由设备和市场确定。
化学药品制剂制备
固体制剂研发至上市的几个阶段
实验室处方工艺研究
－通过外观、硬度、崩解时限、溶出曲线、有关物质等的初步研究基本确定 处方和工艺，并进行初步的稳定性研究。
★ 工艺评估结果应较易实现中试放大
干法制粒
优点：适用范围较广，改善颗粒均一性，控制堆密 度，减少粉尘，无溶剂使用，适用于湿敏性 物料，较容易放大，成本较低。
缺点：2次压缩可能引起可压性问题，影响片剂硬度。
化学药品制剂制备
不同工艺的特点
直接压片： 优点：工艺简单，成本最低。 缺点：需要通过辅料改善流动性，适用范围有限。对辅料粒度
要求严格。 注：越来越多的流动性和可压性均良好的辅料以及增加强制搅
拌的混合设备增大了直接压片的适用范围，因此直接压片 工艺将是一个趋势。
化学药品制剂制备
初始稳定性研究
目的： 1. 得到产品初始稳定性数据，作为产品进一步放大生产的基础。 2. 筛选包装材料，选择依据为产品特性和市场需求。
常用备选包装材料有： ★ PVC/Al ★PVC/PVDC/Al★PVC/PE/PVDC/Al ★Al/Al ★HDPE Bottle
化学药品制剂制备
处方与工艺发展
处方工艺的评价方法：
处方工艺应能控制有关物质的增长
--与原研药具有相似的有关物质增长趋势或更缓，保证药物安全性。
具有可生产性
--应结合工业化设备考虑，包括目前条件是否可直接实现生产等，在能保证 产品质量的前提下处方工艺应简单有效。
具有良好的片剂含量均匀度
--质量均一的保证
化学药研究
Lab Stage
化学药品制剂制备
几个概念的含义
实验室批次:常指采用实验室设备进行的小批量生产的批次，通常批量为 0.5－2kg或10,000制剂单位，具体可根据实验室设备能力确定。
工艺放大批次：常指采用中试设备进行的较大批量生产的批次，通常批量 为5－20kg或100,000制剂单位，具体可根据中试设备能力确定。
化学药品制剂制备
不同工艺的特点
湿法制粒：
优点：适用范围广，良好的含量均匀度，良好的颗粒流动性， 粉尘减少，适用于高主药含量处方，对辅料粒度要求相 对较低等。
缺点：工艺复杂，成本高，工艺放大难度相对较大，工艺中需 要用到溶剂，不适用于湿敏性物料。溶剂还使晶型变化 的可能性加大。
化学药品制剂制备
不同工艺的特点
化学药品制剂制备
第二部分 PartⅡ
工艺放大研究
Scale-up
化学药品制剂制备
中试工艺放大研究的实施条件
★ 实验室阶段研究工作较为充分（小试报告）
--完成连续2~3批的实验室批次生产（>10000片） --溶出曲线与原研药有较好的匹配 --初步稳定性数据证实产品杂质得到控制 --影响产品质量的关键因素已经探明
化学药品制剂制备
资料查阅
API信息 • 外形，堆密度，可压缩性，粒度 • 晶型 • 盐型 • 溶解性（不同PH，不同溶剂是） • 吸湿性 • 降解特性及降解途径 • 贮存条件
化学药品制剂制备
原研药分析
片重、硬度、脆碎度、崩解时限
尺寸、颜色
溶出曲线（不同介质、转速、甚至表面活性剂的影响） 有关物质
★初步的稳定性实验（包装材料和筛选）
化学药品制剂制备
资料查阅
原研药说明书信息 ★ 了解原研药规格、确定仿制药规格。 ★ 了解API性状和溶解性。 ★ 了解原研药使用的辅料，推测原研药使用的工艺，为仿制
药辅料和工艺的选择提供参考。 ★ 了解原研药外形、刻字、颜色、包装规格和包装材料，为
仿制药研发提供参考。 ★ 了解药物生物学性质。 ★ 其它信息。
化学药品制剂制备
处方与工艺发展
处方工艺的评价方法： 溶出曲线与原研药相似（减小BE失败的风险）
--对易溶易渗的药物可以不比较溶出曲线，一般15分>80%也不作评判。
片剂硬度对溶出曲线的影响
--确定适宜的片剂硬度，在研发阶段应确定（包括实验室阶段和工艺放大研究阶段）
API粒度对溶出曲线的影响
--制定适宜的API粒度标准，从源头控制产品质量
中试工艺放大研究
－确定产品中试工艺放大的工艺参数或范围，并考察关键质量指标的符合 性，如混合均匀度、含量均匀度、溶出曲线、稳定性等，优化并确定处方 工艺。
中试临床样品生产
－根据中试工艺放大研究确定的处方工艺进行临床样品的生产，要求生产全 过程符合GMP要求。
工艺验证与上市
－通过连续3批的车间生产和详细的取样分析，验证处方工艺能始终生产出 符合预定质量标准和质量特性的产品。
化学药品制剂制备
2020/11/12
化学药品制剂制备
主要内容Main Content
第一部分：实验室研究 Lab Stage 第二部分：工艺放大研究 Scale-up 第三部分：工艺验证 Process Validation 第四部分：FDA检查 FDA lnspection 第五部分：清洗监测和研发报告cleaning monitot＆Development Report
化学药品制剂制备
固体制剂实验室研究的主要内容
★ 资料查阅与分析 ★ 分析方法的初步研究 ★ API性质的研究
--粒度、晶型、吸湿性、溶解性、降解情况等。
★ 原研药的获取与分析 ★ 撰写综述报告 ★原辅料相容性研究 ★处方工艺研究与发展 ★溶出曲线和有关物质的研究 ★其它影响质量关键因素的研究
--如API粒度、辅料用量变动、不同片剂硬度等。