糖尿病心肌病药物治疗的研究进展。

糖尿病心血管自主神经病变的研究进展引言糖尿病心血管自主神经病变( Cardiovascular autonomic neuropathy, CAN )是糖尿病微血管病变和代谢异常引起的全身神经病变的一部分，是2型糖尿病较常见的慢性并发症，2.5%~50.0%的糖尿病患者伴有CAN[1]。

糖尿病心血管自主神经病变一旦发生将增加糖尿病患者心脏意外的风险。

有文献报道，若糖尿病并发CAN，5年死亡率高达53%，而自主神经功能正常的糖尿病患者死亡率仅为15%[2]，但本病起病较隐匿，早期不易为患者和医生所重视，明显的临床症状可出现在病程较长的患者，临床表现多样，其引起的无痛性心肌梗死可致严重心律失常心源性猝死而威胁生命，早期诊治可延缓病情进展，晚期CAN呈不可逆改变。

本文就糖尿病心血管自主神经病变的研究进展综述如下。

1. 发病机制糖尿病心血管自主神经病变的发病机制有多种学说，目前尚未完全阐明，可能是多因素共同作用的结果。

1.1生理学机制：正常心脏自主神经作用有一定均衡性，对整个心脏所产生的效应并非是交感和副交感神经二者的总和，而是通过各种反射途径相互影响相互制约，以达到动态平衡。

它主要表现为心率为适应人体需要而呈持续波动。

副交感神经对心率的影响是通过迷走神经释放乙酰胆碱来实现的，而胆碱能受体对这一过程的反映是增加了细胞膜K十浓度，阻滞激活起搏点起搏电流的超极化；交感神经影响心率是靠释放肾上腺素和去甲肾上腺素介导的，β肾上腺素受体激活环磷酸腺苷（cAMP）介导的细胞膜蛋白质磷酸化、L-钙通道电流和起搏电流的增加，最终结果是使本来缓慢的心脏舒张期去极化加速。

在静息条件下迷走神经张力占优势，心动周期变异很大程度上独立依赖迷走神经的调控[3]，迷走神经和交感神经活动不断互相影响。

窦房结具有丰富的乙酞胆碱脂酶，能够快速水解乙酰胆碱，所以任何迷走神经冲动对窦房结的影响只是暂时的。

如果副交感神经作用超过交感神经，可能是通过以下两个独立机制实现的：（1）与交感神经冲动相关的去甲肾上腺素发生类胆碱能性下降；（2）对肾上腺素刺激存在一个类胆碱功能的减弱。

1.2病理机制：代谢异常包括神经组织的非酶糖化，肌醇缺乏和山梨醇集聚。

山梨醇代谢途径分布在糖尿病并发症的好发组织，如视网膜、神经组织、肾及其他组织。

DCCT研究证实，高血糖引起醛糖还原酶活性增高，导致多元醇代谢通路激活，大量山梨醇积聚于神经组织和眼、肾，是这些部位慢性并发症发生和发展的共同病理基础之一。

高血糖通过各种途径导致山梨醇增加和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸的潜在变化。

蛋白激酶C活跃使血管收缩，供应神经血流下降[4]；过氧化一氧化氮产物可以使过氧化亚硝酸盐形成，内皮神经损伤，这一过程是亚硝酸化应激反应所致[5]；而免疫因素、神经生长因子的减少[6]、必需脂肪酸减少[7]、糖基化终末产物过早形成均导致内皮神经系统损伤、神经缺氧，使核糖基化的多聚二磷酸腺苷（ADP）形成，三磷酸腺苷(ATP)减少，导致细胞坏死和神经损伤[8]。

2. 糖尿病心血管自主神经病变的临床表现2.1 运动不耐受：CAN患者在运动时心率和血压下降，冠脉输出减少，其原因主要是CAN病人在运动时心脏收缩功能下降，心脏舒张时灌注功能受限，射血分数下降。

2.2 术间心血管不稳定性：糖尿病自主神经功能衰竭时在手术过程中容易发生意外，研究发现CAN患者术中更需要血管升压药的配合，正常血管收缩和心动过速的反射并不能完全补偿麻醉时血管舒张所造成的影响。

一些研究者表明CAN个体在术间存在更严重的低体温[9]，低血压[10]。

2.3 体位性低血压（orthostatic hypotension, OH）：从卧位至立位时收缩压下降超过20mmHg或舒张压下降超过10mmHg[11]，称为体位性低血压。

在正常情况下，由卧位到立位由于重力的影响循环血液重新分配，回心血量减少，使心输出量下降，正常神经系统通过压力感受器传入冲动使心血管交感神经产生代偿的心动过速和周围血管收缩以至于血压保持正常。

而发生CAN时，主要是交感神经血管舒缩传出神经纤维尤其是支配内脏血管的传出神经纤维受损[12]，不能适时产生代偿性心动过速及血管收缩，引发体位性低血压。

存在体位性低血压的病人常常表现为轻度头痛、晕厥前综合征（如头昏、虚弱、疲劳、视物模糊、颈痛）然而许多病人虽有明显的血压降低但无临床表现，所以进行CAN的功能试验可以帮助我们尽早区别其它原因的疲劳、头痛并进行干预治疗。

2.4 无痛性心肌缺血和心脏去神经综合征：CAN可能导致周围小动脉痉挛，增加血流阻力；影响血管舒缩导致血管渗透性增加，从而在动脉结构重建中起作用，上述表现发生在冠脉血管时导致CAN患者的心肌缺血发病率增加。

而CAN传入神经的失神经作用，使病人更容易发生无痛性心肌缺血及心肌梗死，导致误诊误治率增高。

Marchant B等[13]观察应用血管造影术及心室造影术测量22名糖尿病患者与30非糖尿病患者均具有相同的心室功能和同等严重的冠状动脉疾病，病人在运动中均表现心肌缺血，而其中16人无疼痛表现，这16人中有10人为糖尿病患者。

在亚组分析中糖尿病病人亚临床自主神经病变与无痛性心肌缺血相关。

如果一个病人在胸部任何部位发作疼痛都应首先考虑心源性的，如果出现无法解释的疲劳、混乱、劳累、水肿、恶心、呕吐、出汗、心律失常、咳嗽、呼吸困难应该警惕无痛性心肌梗塞的可能[14]。

2.5 死亡率增加：自主神经功能衰竭的病人容易发生心肺暂停、对低氧血症的反应下降，对低血糖的认知性减低；病因分析：与大血管病变的危险因素共同存在的CAN使心血管有关的死亡率明显增加。

Gerritsen J等[15]对159例2型糖尿病随访8年亦证明心血管致死率与心脏自主神经病变正相关，其他研究也证明CAN是高危因素。

3. 糖尿病心血管自主神经病变的诊断目前常用的检测糖尿病CAN 的方法包括标准心血管反射试验、心率变异性(HRV)分析、压力反射敏感性(BRS)分析以及影像学方法(核素显像)等，前3项因具有无创性和简便性已大量应用于自主神经病变的检测中，并可用于研究自主神经病变和糖尿病相关因素如肥胖、血糖控制、胰岛素抵抗和颈动脉硬化等的关系，而核素显像因可以提供心脏自主神经支配受损的直接证据而受到重视。

糖尿病CAN目前尚无统一的诊断标准，2005年美国糖尿病协会发表了糖尿病神经病变的专家共识，建议采用多项心血管自主神经功能试验来诊断CAN[16]。

Ewing提出的5种心血管自主神经功能试验[17]是临床上自主功能测试的金标准[1]。

试验内容包括：（1）R-R间距变异（2）Valsalva动作反应指数（3）卧位变立位的心率变化（4）卧立位血压差（5）紧握试验。

以上功能试验敏感性高，特异性强，可重复测试且无创安全，是容易操作的诊断方法。

但是，Valsalva动作禁用于增生性视网膜病变的患者[1]，并且试验干扰因素多，难以完全控制。

目前常用综合试验方法来测试心血管自主神经功能，其中只要有一项实验结果异常便预示了早期自主功能障碍[18]，心血管反射实验中有2项或2项以上结果异常，便可确诊心血管自主神经病变。

其中Valsalva 试验、深呼吸及立卧位心率变化较敏感，以深呼吸心率变化应用较广泛，特异性80%。

心率变异性分析(HRV)是指窦性心律在一定时间内周期改变的现象，是反映交感神经和迷走神经张力及其平衡的重要指标。

目前国内外研究认为动态心电图(ambulatory electrocardiogram, AECG) 能很好地反映心率昼夜变化的规律，因此用它来记录和分析HRV[19]。

HRV根据分析指标不同主要可分为时域分析(time domain)和频域分析(frequency domain)。

时域分析指标[20]包括：①RR间期标准差(SDNN)：规定时间内RR间期的标准差，用于评估心率总体变化的大小，反映了交感神经/副交感神经对心率的复合调节功能[21]。

②均值标准差(SDANN)：规定时间内RR间期平均值的标准差，用于评估心率变化中长期慢变化成分。

③RMSSD：全程相邻RR间期之差的平方根，用于评估快变化成分的大小。

④HRV三角指数：RR间期总个数除以RR间期直方图高度，用于评估心率总体变化的大小。

⑤PNN50：相邻RR间期相差>50ms的心搏数占RR间期总心搏数的百分比。

⑥NN50：相邻RR间期相差>50 ms的心搏数。

⑦SDSD：相邻RR间期之差的标准差。

频域分析是对动态心电图所得心电信号经傅利叶法(FFT)转换为频谱图，将频谱分为高频功率(HF)、低频功率(LF)、极低频功率(VLF)、超低频功率(ULF)四种[22]：①总功率(TP)：频率范围0.40 Hz，表示24 h内HRV的总和。

②高频功率(HF)：频率范围0.15~0.40Hz，反映的是迷走神经调节功能。

③低频功率(LF)：频率范围0.04~0.15 Hz，反映的是交感神经与迷走神经的复合调节功能。

④极低频功率(VLF)：频率范围0.0033~0.04 Hz，反映的是外周血管舒缩及肾素-血管紧张素系统的活动。

⑤超低频功率(ULF)：频率范围≤0.0033 Hz，反映的是人昼夜周期节律和神经内分泌节律的影响。

⑥LF/HF:反映了交感神经与迷走神经的均衡性。

近年来，众多临床研究表明，心率变异性分析是糖尿病心血管自主神经病变的早期预测指标，因此异常的心率变异性可用来诊断心血管自主神经病变[23]。

Cabezas-Cerrato等[24]研究发现心率变异性频域分析（特别是低频功率分析）与心血管反射试验(CRT)相比，能更好的诊断早期阶段的CAN。

Viggiano等[25]在临床研究中发现与健康受试者相比，2型糖尿病患者甚至在无临床心血管自主神经病变症状时，其LF频域分析显示出心率自主调节的异常。

而Howorka等[26]证实，与单一体位试验相比，改进的在直立负重试验中进行短期HRV频谱分析显示了对自主功能障碍评估的敏感性。

压力反射敏感性(BRS)分析是指通过动脉内血压变化引起反射性窦性心率改变的敏感程度，是分析心脏自主神经功能的方法之一[27]。

经典的检测BRS的方法是通过物理或化学的方法强制造成动脉血压升高或降低来观察反射性的心率变化，随着技术的发展，开始利用血压的自发变化来检测BRS，分析指标也分为频域分析和时域分析。

在15分钟仰卧位状态下进行心电图及连续血压测定[28]。

BRS<10 mmHg/ms就被认为是有心血管自主神经病变[29]。

目前有研究显示，糖尿病患者的BRS受损。

Ruiz等[30]研究发现，2型糖尿病患者的BRS时域和频域指标均明显低于非糖尿病者(5.25vs.7.55ms/mmHg,6.87vs.9.01 ms/mmHg,P均<0.001)，且BRS时域和频域方法有较强的相关性。