1表观遗传学
表观遗传学课件(2024)(2024)
02
RIP-seq
将RNA免疫共沉淀（RNA Immunoprecipitation, RIP）与高通 量测序技术结合，研究特定蛋白质与 非编码RNA的相互作用。
03
CRISPR/Cas9技术
利用CRISPR/Cas9技术对非编码RNA 进行基因编辑，研究非编码RNA在细 胞中的功能和调控机制。
2024/1/28
2024/1/28
11
03 表观遗传与基因表达调控
2024/1/28
12
基因印记与X染色体失活
基因印记
一种表观遗传现象，通过亲本来源的特定基因表达模式影响后代性状。涉及 DNA甲基化、组蛋白修饰等机制。
X染色体失活
女性细胞中两条X染色体之一随机失活的现象，以避免X染色体基因产物的过量 表达。失活通过X染色体上的Xist基因介导，导致染色体的紧密包装和基因沉默 。
要点二
组蛋白修饰与自身免 疫性疾病
组蛋白修饰在自身免疫性疾病中也发 挥着重要作用，异常的组蛋白修饰可 以影响免疫细胞的功能和分化。
要点三
非编码RNA与自身免 疫性疾病
非编码RNA在自身免疫性疾病中的研 究逐渐受到关注，它们可以通过调节 基因表达和蛋白质功能来影响疾病的 进程。此外，一些特定的非编码RNA 还可以作为疾病的生物标志物，用于 疾病的诊断和治疗。
20
癌症中的表观遗传异常
DNA甲基化异常
在癌症中，DNA甲基化模式的改变是一个常见的现象，它可以影响基因的表达和稳定
性。
组蛋白修饰异常
组蛋白修饰在癌症中也扮演着重要角色，异常的组蛋白修饰可以影响染色质的结构和功 能，从而影响基因的表达。
2024/1/28
非编码RNA的异常表达
表观遗传学(共49张PPT)
• 1. DNA自身通过复制传递遗传信息；
• 2. DNA转录成RNA； • 3. RNA自身能够复制 (RNA病毒)；
• 4. RNA能够逆转录成DNA；
• 5. RNA翻译成蛋白质。
• 1939年，生物学家 Conrad Hal Waddington首先在《现代遗传学导论》
微小RNA(microRNA ,miRNA—单链)。
• RNA干扰（RNAi）：是通过小RNA分子在mRNA水平上介导mRNA 的降解诱导特异性序列基因沉默的过程。
• 诱导染色质结构的改变,决定着细胞的分化命运,还对 外源的核酸序列有降解作用以保护本身的基因组。
21
2.长链非编码RNA (long noncoding RNA, lncRNA)
DXPas34 长度超过200bp；
DNA甲基化状态的保
持
11
• （一）DNMTs(DNA methyltransferases)
DNA甲基转移酶 结构特点：
-NH2末端调节结构域，介导胞核定位，调节与其他蛋白相互 作用。DNMT2无。
-COOH末端催化结构域，参与DNA甲基转移反应。 • 1.DNMT1
20
• 三、其他表观遗传过程
• （一）非编码RNA的表观遗传学
• 非编码RNA（non-protein-coding RNA,ncRNA)
• tRNA,rRNA;短链非编码RNA,长链非编码RNA。
• 短链RNA(又称小RNA)，小干涉RNA(short interfering RNA ,siRNA—双链) 和
S-腺苷甲硫氨酸: S-adenosylmethionine,SAM S-腺苷同型半胱氨酸:S-adenosylhomocysteine，SAH
表观遗传学
表观遗传学
❖ 经典遗传学以研究基因序列影响生物学功能为核心相比， ❖ 表观遗传学主要研究这些“表观遗传现象”的建立和维持
的机制。
多少年来，基因一直被认为是生物有机体一代代相传的一个 并且仅有的一个遗传载体。越来越多的生物学家发现了一 个被称为表观遗传的现象------生物有机体后天获得的非遗 传变异有时可以被遗传下去。有详细记录的100个关于代 间表观遗传的例子，提示非基因遗传要比科学家们以前想 象的多得多。
其他例子 Rats whose agouti gene is unmethylated (i.e., expressed) have a yellow-ish coat color and are
表观遗传学名词解释
表观遗传学名词解释表观遗传学（Epigenetics）是一门研究遗传物质结构以及遗传生物学特征之间关系的科学学科。
它关注的不仅是基因是如何奠定初始状态的，而且还探讨基因的状态是如何在发育过程中改变的、以及行为和环境影响调控的过程。
术语“表观遗传学”由Richard C. Lewontin和John Cairns于1966年提出。
在当时，主要是关注基因表达的调节，而不是DNA序列或是基因组结构。
表观遗传学研究的最初目标是解释“基因为王”定律所遗留下的遗问，就是明确基因外因素是如何对基因进行调节，从而使同一基因可以产生不同的表达结果。
表观遗传学研究非常复杂，因为它涉及许多不同的生物学过程。
它涉及的科学研究包括：基因表达的调控，遗传多样性构建、信息传递、细胞分化、细胞变异、基因组结构的演变，表达的调控以及环境、行为等因素对基因的影响。
表观遗传学的研究可以通过研究某种特定的基因表达调节因子，例如转录因子、表观改变、microRNA和蛋白质泛素化等，来揭示基因表达的调节机制，从而解释遗传现象。
表观遗传学还可以通过分析特定基因表达调节因子如何在时间和空间上发挥作用，从而了解基因表达的调节机制。
表观遗传学在临床研究中也有重要意义。
由于表观遗传学的研究揭示了许多疾病的遗传发生过程，因此它可以提供有益的信息，有助于诊断和治疗疾病。
例如，研究表明某些表观遗传因子可以调节基因表达，对许多癌症和疾病的发生有重要作用。
此外，表观遗传学研究还可能有助于揭示糖尿病、心血管疾病和神经退行性疾病的遗传发生机制。
总之，表观遗传学是一门复杂而重要的学科，它在许多生物学方面发挥着重要作用，也潜在地将对临床研究和疾病的诊断和治疗产生重要作用。
表观组学学习笔记-01表观遗传学简介
表观组学学习笔记-01表观遗传学简介表观遗传学简介⼀、什么是表观遗传学（Epigenetcs）在遗传学领域，表观遗传学指研究因内外环境变化使基因型相同的个体或细胞发⽣可遗传的表达模式改变的机制。
如：扬⼦鳄受精卵在温度为28.5摄⽒度孵出全为雌鳄，当温度上升到33.5摄⽒度时孵出全为熊鳄，当⽓温在30摄⽒度时，雌雄⽐例相等。
表观遗传学的特点：不涉及DNA序列的改变；仅仅表现为表型的改变；是对环境和各种⾮遗传因素的应答；具有组织特异性和时效性。
⼆、表观遗传学包含以下⼏种现象：1、位置效应：由于基因变换了染⾊体上的位置⽽引起表型改变的现象，说明了基因组不同区域特定的染⾊质结构对基因产⽣的影响2、副突变⼀个等位基因可以诱导另⼀个等位基因发⽣可遗传的表达模式的改变，发⽣表达模式改变的等位基因称之为副突变体（paramutant），副突变可以通过减数分裂传递给下⼀代3、基因组印记（genomics imprinting）因为等位基因来源于不同亲本⽽使其表达模式发⽣改变的现象，这是在哺乳动物中最早发现的表观遗传现象。
有2种特点，⼦代的等位基因中有⼀个发⽣沉默；哪⼀个等位基因沉默取决于等位基因的亲本来源。
4、剂量效应：细胞核中具有2份或2份以上基因的个体和只有1份基因的个体表现出相同表型的遗传效应。
5、位置阻隔效应-绝缘⼦（隔离⼦）阻碍相邻基因的调控；阻⽌染⾊质对基因的抑制效应的扩散;在三维⽔平使染⾊质环化，促使远距离的调控因⼦互作总结：表观遗传学指遗传序列不变但基因的表达模式发⽣了改变，表型的改变是依环境（或基因位于染⾊体上的位置）变化⽽发⽣改变的现象。
可以简单理解为环境决定基因的表达模式。
表观遗传学的作⽤途径包含染⾊质重塑、DNA甲基化、组蛋⽩修饰、RNA甲基化、⾮编码RNA（ncRNA）的调控等。
三、表观组学⽬前常见分析（实验及⽣信分析）RNA-seq 分析：检测转录本表达⽔平变化的测序技术。
适⽤于⽐较不同处理时两组实验样本之间的基因表达⽔平的差异⽐较分析。
表观遗传学1
2012年3月7日 年 月 日
1
概
表观遗传学的特点： 表观遗传学的特点
述
可遗传的， 可遗传的，即这类改变通过有丝分裂或减数 分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 分裂，能在细胞或个体世代间遗传； 可逆性的基因表达调节， 可逆性的基因表达调节，也有较少的学者描 述为基因活性或功能的改变； 述为基因活性或功能的改变； 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 没有DNA序列的改变或不能用DNA序列变化来 DNA序列的改变或不能用DNA 解释。 解释。
2012年3月7日 年 月 日
12
DNA甲基化和组蛋白甲基化的联系 甲基化和组蛋白甲基化的联系
二者可以联合作用以建立一种长期的沉默， 二者可以联合作用以建立一种长期的沉默，并且 可通过DNA复制传递下去 复制传递下去 可通过 组蛋白甲基化与DNA甲基化在功能上相偶联 甲基化在功能上相偶联 组蛋白甲基化与 组蛋白（H3K9)的甲基化是指导 的甲基化是指导DNA的甲基化的 组蛋白（ 的甲基化是指导 的甲基化的 一个常规信号（因为DNA甲基转移酶并不具有 一个常规信号（因为 甲基转移酶并不具有 DNA序列特异性） 序列特异性） 序列特异性
概
述
表观遗传学是与遗传学(genetic)相对应的概念。遗传学是指基于基因序列 表观遗传学 改变所致基因表达水平变化，如基因突变、基因杂合丢失和微卫星不稳定 等；而表观遗传学则是指基于非基因序列改变所致基因表达水平变化，如 DNA甲基化和染色质构象变化等 DNA甲基化和染色质构象变化等； 甲基化和染色质构象变化等；
2012年3月7日 年 月 日
6
一、DNA甲基化 DNA甲基化
CpG 频 率
5’
Rb基因 Rb基因
3’
表观遗传学&基因与基因组学
第十三章 表观遗传学第一节 概 述基因的表达相同的基因型不同的表型：一．表观遗传学(epigenetic)DNA的序列不发生变化、基因表达改变、并且这种改变可稳定遗传。
二．表观遗传学研究的内容：1.基因选择性转录、表达的调控。
2.基因转录后调控。
(表观遗传通常被定义为DNA的序列不发生变化但是基因表达却发生了可遗传的改变，也就是说基因型未变化而表型却发生了改变，这种变化是细胞内除了遗传信息以外的其他可遗传物质的改变，并且这种改变在发育和细胞增殖的过程中能稳定的传递下去。
表观遗传学研究内容具体来说主要包括DNA甲基化表观遗传、染色质表观遗传、表观遗传基因表达调控、表观遗传基因沉默、细菌的限制性基因修饰等。
从更加广泛的意义上来说，DNA甲基化、组蛋白甲基化和乙酰化、基因沉默、基因组印记、染色质重塑、RNA剪接、RNA编辑、RNA干扰、x染色体失活等等都可以归入表观遗传学的范畴，而其中任何一个过程的异常都将影响基因结构以及基因表达，导致某些复杂综合症、多因素疾病或癌症。
) 三．表观遗传修饰从多个水平上调控基因表达：1.RNA水平：非编码RNA可通过某些机制实现对基因转录以及转录后的调控，例如microRNA、RNA干扰等2.蛋白质水平：通过对蛋白质的修饰或改变其构象实现对基因表达的调控，例如组蛋白修饰3.染色质水平：通过染色质位置、结构的变化实现对基因表达的调控，例如染色质重塑以上几个水平之间相互关联，任何一方面的异常都将影响染色质结构和基因表达。
四．表观遗传学的研究意义：1.表观遗传学补充了“中心法则”所忽略的两个问题，即哪些因素决定了基因的正常转录和翻译以及核酸并不是存储遗传信息的唯一载体。
2.表观遗传信息可以通过控制基因的表达时间、空间和方式来调控各种生理反应。
所以许多用DNA序列不能解释的现象都能够找到答案。
3.与DNA序列的改变不同，许多表观遗传的改变是可逆的，这使表观遗传疾病的治愈成为可能。
表观遗传学的原理及其在生命科学中的应用研究
表观遗传学的原理及其在生命科学中的应用研究表观遗传学是生命科学中的一个重要研究方向，它研究基因表达谱的变化和遗传信息在组织及细胞遗传上的转化。
表观遗传学对我们了解基因表达和对遗传信息的控制机制，以及各种生物现象如分化、衰老、疾病和重大生物事件所起的作用等，都有着重要的意义。
本文将从表观遗传学的原理及其在生命科学中的应用研究两个方面进行探讨。
一、表观遗传学的原理1. 表观遗传学的定义表观遗传学是由环境因素、生活方式和基因之间相互作用而产生的一种遗传变化，与干扰RNA（miRNA），DNA甲基化，组蛋白修饰和其他分子调节因素有关。
2. 表观遗传学的研究对象表观遗传学研究的主要对象是基因表达谱的变化和遗传信息在细胞和组织水平的变化，如miRNA和DNA甲基化等。
3. 表观遗传学的基本原理表观遗传学是通过控制DNA甲基化、组蛋白修饰等方式来控制基因表达水平，解释了生物食品和环境的因素对个体之间和种群之间遗传信息状况的影响。
二、表观遗传学在生命科学中的应用研究1. 表观遗传学在疾病的研究中的应用表观遗传学对疾病的发生和治疗具有重要意义。
在肿瘤早期诊断和预防方面，表观遗传学的研究成果可以为临床提供更准确、更全面的患者诊疗信息。
在心脑血管疾病研究中，也有大量的表观遗传学的研究成果，例如dna甲基化与缺血性心脏病、脑梗死等的关系，组蛋白修饰与心血管疾病等的关系等。
2. 表观遗传学在生殖和发育研究中的应用表观遗传学在生殖和发育研究中也具有重要意义。
例如在动物受精后，卵子和精子间DNA甲基化和组蛋白修饰的差异可以传递到下一代中，这样就可以引发生育相关疾病，如失代偿性生殖细胞发育障碍、乳腺增生等。
3. 表观遗传学在环境污染研究中的应用表观遗传学的研究可以在环境污染及环境风险评估中发挥积极的作用。
例如空气污染、淤泥沉积物和复合污染等，都可能引发生态系统中物种多样性减少、生物毒效应、基因突变或者表观遗传学上的改变等。
表观遗传学的研究为环境保护提供了一个新方法，可以更全面地评估环境毒性和生物系统的健康状况。
- 1、下载文档前请自行甄别文档内容的完整性，平台不提供额外的编辑、内容补充、找答案等附加服务。
- 2、"仅部分预览"的文档,不可在线预览部分如存在完整性等问题,可反馈申请退款(可完整预览的文档不适用该条件!)。
- 3、如文档侵犯您的权益，请联系客服反馈,我们会尽快为您处理(人工客服工作时间：9:00-18:30)。
ncRNA介导的沉默机制
E.g. Igf2R/Air, Kcnq1/Kcnq1ot1印记基因簇
印记调控ncRNA的表达
由ncRNA顺式的沉默簇中的其他mRNA基因 尽管ncRNA在互补链上，但是沉默机制并不需要与 正义基因相重叠 可通过扩散的方式沉默染色质
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
ncRNA的转录能够替换活化元件区域的结合蛋白质
从而阻止增强子与启动子的结合
阻止通过活化因子调控的基因表达
ncRNA 不需要与靶位的DNA结合
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
转录依赖的沉默
抑制元件区域
P
活化元件区域
P
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
2. 也称为印记控制区域 (imprint control region, ICR) 或者印记中心 (imprinting centre, IC) 3. 绝大多数都有CpG islands，能够发生DNA甲基化
4. 在CpG islands内或附近通常有成簇的、有向的重 复片段
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
两类印记基因簇
第一类: 父系印记簇
E.g. Igf2 and Dlk1的基因印记簇 在父系的等位ICE发生甲基化 包含与正义基因不重叠的ncRNA 采用基于绝缘子的沉默机制
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
如果删除DMR Air 不表达 印记丢失 在人中，虽然存在DMR，但没有差异的组蛋白修饰，因此Air 不表达 ，因此IGF2R/M6PR 是双等位表达的
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
Igf2R/Air
Air 的转录本部分与Igf2R重叠 不仅仅是简单的启动子竞争或RNAi机制
2. 卵巢里的时间炸弹 (Ovarian time bomb): 避免卵 巢滋养细胞疾病 (ovarian Trophoblastic disease)
孤雌胚胎 (parthenogenetic embryos)的生长和发育：葡萄 胚，卵子不能成熟，持续生长以致形成癌症等； 如果改变孤雌胚胎的基因组，如删除特定的母系印记基因， 能够存活并类似父系基因组的印记模式
抑制子与未被甲基化的沉默元件结合，沉默基因的表达。而当 沉默单元甲基化后，抑制子不再结合
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
印记的判读机制
3. 差异性的甲基化边界元件/绝缘子
例如 CCCTC-binding factor (CTCF) 能够与未甲基化的等位 基因结合，从而阻断上游启动子与下游增强子之间的联系， 从而使得上游基因的转录被抑制
基因印记
1. 父系印记基因:
来自父系的等位基因的表达被抑制
来自母系的等位基因表达 (mono-allelic)
2. 母系印记基因:
来自母系的等位基因的表达被抑制 来自父系的等位基因表达 (mono-allelic)
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
受到限制: (1) 边界元件；(2) 缺乏允许修饰向两边扩散的 DNA序列
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
转录依赖的沉默
沉默不重叠的基因
模型2#: 转录诱导的沉默
(B) ncRNA的转录抑制待转录单元中的活化元件区域
例如：Ig基因的染色体附近区域
表达模式: 母系 父系 双等位 未知
KCNQ1OT1 KCNQ1
PWS/AS SNURF-SNRPN UBE3A-UBE3A-AS
IGF2-H19 Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
印记基因的特征
1. 每一个印记基因簇由一个印记控制元件 (imprint control element, ICE) 所调控
存在于失活的等位基因中
2. 通常具有不同的组蛋白修饰，染色体结构等 3. DNA复制不同步
父系的拷贝较早发生复制
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
印记的判读机制
1. IC/ICR/ICE
较长的、顺式作用的序列 调控多个基因
2. 等位基因特异性的甲基化在生殖系 (germ line)建 立并维持
基因印记
1. 由表观遗传修饰决定的，来源于双亲 (Parentof-origin) 的特异性表达的基因。
A. 两个等位基因中只有一个印记基因表达
B. 可遗传的修饰，并且不改变基因序列的组成
2. 由双亲基因组功能的不对称性所决定
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
能够顺式的沉默不重叠的Scl22a3和Slc22a2 截短的Air转录本被印记但不能沉默其他基因，表明全长序列是 必须的
通过印记机制双亲之一的等位基因的ICE活性
3. 通过表观遗传修饰相关的顺式调控因子regions (DMRs) 一般在双亲之一的等位染色体上发生甲基化 DNA甲基化，组蛋白修饰以及polycomb蛋白质的协同作 用
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
ncRNA结合到靶位的DNA序列上
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
转录依赖的沉默
沉默不重叠的基因
模型2#: 转录诱导的沉默
(A) ncRNA的转录激活待转录单元中的抑制元件区域 抑制元件区域顺式的诱导沉默
染色质发生抑制性的修饰 染色质的修饰向两边扩散
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
转录依赖的沉默
沉默不重叠的基因
模型1#: RNA介导的靶向定位
具有抑制性的染色质修饰和DNA甲基化标记，例如Xist
ncRNA 决定X-inactivation
因ncRNA较小，很难验证其是否决定印记基因簇中所有 基因的沉默
表观遗传学
第五章 基因组印记
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
内容纲要
1. 基因组印记 2. 那些基因是印记基因？ 3. 印记是如何判读的？ 4. 印记基因的介绍 5. 配子发育过程中印记机制是如何启动的？ 6. 印记的维持和修改
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
基因组印记的建立
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
印记的判读机制
1. 通过CpG岛或者启动子的差异甲基化来实现
Methyl-C binding proteins (MBPs) Dnmt1 (maintenance DMT) HDACs
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
ncRNA介导的沉默机制
M P
M P
Primary target
Silent gene
Active gene
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
Igf2R/Air
ICE – 母系印记 调控Air ncRNA的表达 Air ncRNA对于抑制父系的Igf2R, Scl22a3和Slc22a2表 达是必须的 父系的等位ICE不被甲基化 父系ncRNA (Air)表达 抑制重叠的以及周围的正义基因的表达 (父系) DMR在Igf2r的第二个内含子中，也在Air 的启动子中
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
印记的判读机制
4. 反义转录本与CpG岛或启动子的甲基化联合作用机制
•反义转录本一般父系表达 (母系中印记沉默) •起源于正义基因内的内含子序列，启动子可能与正义的基因重叠 •调控正义基因的表达: (1) promoter exclusion; (2) 改变DNA甲基化 或染色质结构; (3) RNAi机制；(4) 沉默不重叠的基因等
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
反义转录本的调控
1. SiRNA与RNAi效应分子组 成复合物，并招募组蛋白甲 基转移酶 2. 通过RNA-DNA结合到作 用位点 3. H3K9发生甲基化 4. Chromodomain (CD)蛋 白质 (HP1)结合H3K9 5. 进一步甲基化，保证基因 沉默状态
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
印记基因的特征
1. 通常成簇出现
2. 一个簇中一般有3~11个印记基因
绝大多数多时编码可表达蛋白质的基因
至少有一个起拮抗作用的ncRNA基因，具有双亲特异
性的表达模式
3. 在染色体上的分布较为分散
Epigenetics, 2008-2009, Semester 1, USTC
两类印记基因簇
第一类: 母系印记簇
E.g. Igf2R, Kcnq1, Pws, Gnas 的基因印记簇
互补链上包含反义的ncRNA
在母系的等位ICE发生甲基化
抑制ncRNA的表达 表达编码蛋白质的基因
在父系的等位ICE不发生甲基化
ncRNA表达 抑制编码蛋白质的基因表达