仿制药生物等效性试验设计

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仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点

仿制药一致性评价生物等效性试验技术审评要点仿制药一致性评价是指通过对比原研药和仿制药之间的生物等效性数据，评价仿制药是否具备与原研药相似的药代动力学和药效学特性，进而确定其是否可以替代原研药进行临床应用。

生物等效性试验技术审评是评价仿制药一致性评价的关键环节，下面将详细介绍生物等效性试验技术审评的要点。

一、试验设计：1.试验组织架构：评价机构应具备完备的检测设备和专业的研究人员，确保试验的可靠性和准确性。

2.试验设计：采用随机化、双盲、交叉设计，以最小化个体差异的影响，确保药物之间的比较有效。

二、选择受试者：1.受试者的选择要符合药物适应症，并且在健康状况良好的人群中进行。

2.受试者应具备药物代谢和排泄功能正常的特点，以保证试验结果的可靠性。

三、样本大小和统计分析：1.样本数量的确定需要根据统计学原理，以达到试验结果的有效性和可靠性。

2.统计分析应采用合适的方法，如t检验、方差分析等，以确保结果的准确性和可信度。

四、试验指标：1. 药物代谢动力学指标：包括药物的Cmax、AUC、t1/2等参数，用来评估药物在体内的代谢和排泄情况。

2.药效学指标：常见的指标包括药物的主要活性成分的血浓度、药物的疗效、不良反应等。

五、试验步骤与方法：1.药物给药方案：根据药物的给药途径和剂量，确定合适的给药方案，以确保药物在体内的稳态水平。

2.试验操作步骤：严格按照试验方案进行试验操作，确保试验过程的一致性和可重复性。

3.试验数据的采集和分析：准确地采集试验数据，并进行合理的统计和分析，以得出准确的结论。

六、不确定性和风险评估：1.对于不确定性的讨论需建立在充分的科学基础之上，通过合适的统计方法进行分析和评估。

2.需要对试验过程中出现的潜在风险进行评估，确保试验结果的准确性和可信度。

综上所述，生物等效性试验技术审评要点包括试验设计、受试者选择、样本大小和统计分析、试验指标、试验步骤与方法、以及不确定性和风险评估等方面。

生物等效性试验设计

缺点实施难度增加且受试者依从性要求高费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周可能由于依从性问题和操作复杂性导致研究效率低下 15
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征） • 一般应符合以下要求：
• 年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁 • 性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例 • 人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目
标患者 • 例数：应具有足够的统计学效力
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样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定样本量
• 统计学要求： α、power、差别、变异度（个体内/间CV） α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险 β：II类错误：假阴性，申办者风险 Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性统计检验获得正确结论的概率差别：T/R的BE测定指标比值
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检测对象
• 一般：推荐仅测定原药 • 特例：除非原药浓度过低不可准确检测（测代谢物）或代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢（原药/代谢物） • 原因：与代谢物相比，原药药时曲线对制剂的变化更敏感，而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除，难以反映制剂间的细微差异，多数情况下，代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
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参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA：橙皮书，RLD，RS • WHO/PMDA：橙皮书 • 我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比

仿制药生物等效性评价的意义及方法

在仿制药申请的过程中，生物等效性评价占据着极其重要的地位。

生物等效性评价可证明受试药品与参比药品以同样的速度和程度被人体吸收。

两个药学等效的药品制剂，只有在生物等效试验中被确认为生物等效时，这两种药品方可被认定在临床上的疗效是等效的。

对于仿制药品来讲，如果与原研药品临床等效，且在服用过程中遵循原研药品的服药规则，则应与原研药品具有相同的有效性和安全性。

由此可见，生物等效性评价是仿制药审评和服用的基础。

生物等效性评价不仅仅用于仿制药批准的过程中，同时在新药开发、新药生产工艺和剂型变换的过程中，也发挥着非常重要的作用。

例如，新药开发的过程中，拟上市药品在剂型和生产工艺上，都有可能与临床试验用药品有所区别。

这种区别可能源于生产厂家在由小批量生产扩大到大批量生产的过程中，对药物剂型和生产工艺进行了相应修改；或是新药产品被批准上市后，生产厂家对其生产设备、生产工艺、药物剂型、原料质量标准、原料来源、原料药的生产方法等等，进行相应的改进，在这个过程中，变更前产品必须与变更后产品生物等效，以确保变更后产品的安全性和有效性。

生物等效性评价的试验方法FDA推荐的生物等效性试验方法包括体内和体外的方法。

按方法的优先考虑程度从高到低排列如下：（1）（i）药代动力学法：测量生物样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（ii）体外法：确认具有已确立好的体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度的相关数据；（2）人体体内法：测量尿样样本中药物的活性成份，或其代谢产物的浓度与时间的关系；（3）药效法：测量药物的活性成份，或其代谢产物的即时药效与时间的关系。

应用此种方法，药物效果必须能够被准确地、精确地、重复性地测出；（4）临床试验法：通过设计良好的临床比较试验，以综合的疗效终点指标来确立生物等效性。

这种方法在准确性、敏感性和重复性上，较之其它方法有欠缺；（5）体外方法（通常为体外溶出度测定法）：能够确保体内生物利用度；（6）FDA认可的任何其它用于测量生物利用度和生物等效性的方法。

日本《仿制药生物等效性试验指导原则》

日本《仿制药生物等效性试验指导原则》日本《仿制药生物等效性试验指导原则》（Guidance for Bioequivalence Studies of Generic Products in Japan）是为了确保仿制药和原研药在生物等效性方面的要求一致而发布的指导原则。

该指导原则主要包括以下方面的内容：
1.引言：介绍了指导原则的目的和范围，以及生物等效性试验的背景和重要性。

2.相关定义：对于一些关键术语和概念进行了定义，如生物等效性、原研药、仿制药等。

3.生物等效性试验设计：详细描述了生物等效性试验的设计要求，包括试验设计的类型、试验对象的选择、试验方案的制定等。

4.化学药品生物等效性试验：介绍了针对化学药品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物代谢动力学试验和药物代谢产物的测定等。

5.生物制品生物等效性试验：介绍了针对生物制品的生物等效性试验的相关要求和方法，包括药物浓度-时间曲线的比较、抗体的测定等。

6.生物等效性试验数据分析：详细介绍了生物等效性试验数据的分析方法，包括统计学分析、生物等效性评估等。

7.申请文件的要求：说明了提交申请文件时的相关要求，包括文档的形式、内容和格式等。

8.生物等效性试验质量保证：介绍了生物等效性试验质量保证的相关要求，包括试验设备的校准、质控样品的使用等。

9.附录：包括了一些补充性的信息，如生物等效性试验数据分析的工具和技术等。

总的来说，《仿制药生物等效性试验指导原则》是针对仿制药和原研药的生物等效性试验提供了详细的指导和要求，旨在确保仿制药的质量和安全性，保护公众的健康。

生物等效性试验方法及规程

生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。

仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。

所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。

但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下：1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据．2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。

3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。

4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。

5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。

6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。

以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些：1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。

1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。

1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。

1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。

2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。

身长以160一180cm为宜。

体重应在标准体重土10%范围内。

我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。

特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。

2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。

注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。

《化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则目录一、概述 (1)二、基本要求 (2)（一）研究总体设计 (2)（二）受试者选择 (3)（三）参比制剂的选择 (3)（四）给药方法 (3)（五）餐后生物等效性研究 (4)（六）生物样品分析 (4)（七）用于评价生物等效性的药动学参数 (5)（八）生物等效性试验实施过程及数据统计分析的具体要求 (6)三、常见剂型的生物等效性研究 (6)（一）口服溶液 (6)（二）常释制剂：胶囊和片剂 (6)（三）混悬液 (7)（四）调释制剂 (7)（五）咀嚼片 (8)四、特殊问题考虑要点 (8)（一）检测物质 (8)（二）长半衰期药物 (9)（三）Cmax出现在首个样品的情况 (10)（四）含酒精饮料对调释制剂的影响 (10)（五）内源性化合物 (10)（六）口服给药发挥局部作用的药物 (11)以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于机体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。

进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。

生物等效性（bioequivalence，BE）定义如下：在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。

按照研究方法评价效力的优先顺序，BE研究方法包括药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。

药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，BE研究着重考察药物自制剂释放进入机体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上，以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的活性物质，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究人体生物等效性研究是指通过比较仿制药与原研药在人体内的药物代谢和效应的一致性，评估两者的药物治疗效果是否相似的研究方法。

在药品注册和上市之前进行人体生物等效性研究是保证仿制药质量一致性的重要手段之一药物生物等效性是指在给相同剂量的药物后，比较两种药物在人体内生物利用度的相似性和可互换性的能力。

人体生物等效性研究可根据药物在人体内的吸收、转化和排泄的差异来确定药物的生物利用度是否一致。

药物的生物利用度受多种因素影响，包括药物分子的物化性质、药物制剂的制备工艺等。

人体生物等效性研究主要通过以下几个方面进行评价：1.药物在体内的吸收速率和程度：通过比较仿制药和原研药在人体内的药物浓度曲线（药物在时间上的变化）来评估吸收速率和程度的差异。

通常采用血药浓度或尿药浓度作为指标。

2.药物的分布和代谢特性：在人体内，药物还会被分布到不同的组织和器官，并经过代谢和排泄。

通过比较药物在不同器官和组织的分布情况以及代谢产物的特性来评估仿制药和原研药在体内的药物代谢特性。

3.药物的药效和安全性：药物的生物等效性不仅包括药物在体内的吸收和代谢等过程，还包括药物的药效和安全性。

通过比较仿制药和原研药的药效和安全性数据，评估两者是否具有相似的治疗效果和副作用风险。

人体生物等效性研究在评价仿制药质量一致性方面有着重要作用。

首先，通过评估药物在人体内的生物利用度差异，可以确定仿制药是否具有与原研药相似的药效和安全性。

其次，人体生物等效性研究可以用于确定仿制药和原研药的剂型和给药方式是否一致，以及是否对病患产生类似的治疗效果。

最后，人体生物等效性研究也有助于制定合理的仿制药质量标准和评价方法，从而提高仿制药的质量一致性。

总之，人体生物等效性研究是评价仿制药质量一致性的重要手段。

通过比较仿制药和原研药在人体内的药物代谢和效应，可以评估两种药物的相似性，并为仿制药的注册和上市提供科学依据。

这种研究方法在保证公众用药安全和提高仿制药质量一致性方面具有重要意义。

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A组服试验药物第一周
B组服对照药物期
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清洗期
第 B组服试验药物二周期 A组服对照药物
11
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查入院
研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访出院
8天
2019年5月23
B组服对照药物
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12
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性比较？观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
2019年5月23
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22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的方法或软件其值可能有较大差异。
2019年5月23
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27
各国等效判断标准比较
国家/地区
中国加拿大 EMEA 日本 WHO
美国 2019年南5月非23
AUC标准 90%可信限 80~125%
Cmax标准 90%可信限 70~143%
80~125%
None （点估计）
80~125%
75~133%
80~125%
某些药物更宽
有药物过敏史者；受试者在筛选试验前2年内有药物滥用史或酗酒史（定义饮用酒精的量：
每日饮用酒精的量约为40g）；饮用过量茶、咖啡和/或含有咖啡因的饮料者（＞8杯/天）；乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)、丙型肝炎病毒抗体(Anti-HCV)、艾滋
病病毒抗体(Anti-HIV)中有一项呈阳性者；实验室检查异常且研究者认为有临床意义的受试者；收缩压≤90mmHg的受试者；卧位5分钟和站立后立即测定的血压值：收
2019年5月23
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16
生物等效性临床试验的设计
如何确定给药剂量？
给药剂量一般应与临床单次用药剂量一致，不得超过临床推荐的单次最大剂量或已经证明的安全剂量。
受试制剂和参比制剂一般应服用相等剂量。
需要使用不相等剂量时，应说明理由并提供所用剂量范围内的线性药代动力学特征依据，结果可以剂量校正方式计算生物利用度。
在原药代谢很快、药代动力学参数变异大导致血液浓度测定困难或受试者数目过大时可以主要活性代谢产物为基础进行等效性研究。
2019年5月23
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15
生物等效性临床试验的设计
如何确定参比药物？
原则上选择国内已经批准上市相同剂型药物中的原创药。
在无法获得原创药时，可考虑选用上市主导产品作为参比制剂。
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点，消除相取3～5 个点。采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C，0-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
2019年5月23
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4
生物样本中药物浓度测定
• 建立生物样本中药物浓度定量分析方法是进行生物等效性研究的关键之一。
• 开始入选受试者前，应建立可靠的和可重现的药物浓度定量分析方法。
2019年5月23
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5
方法学建立和考察的内容
• 特异性； • 标准曲线和定量范围； • 定量下限； • 精密度与准确度； • 样品稳定性； • 提取回收率。
2019年5月23
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6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂随机、交叉、单剂量、两周期试验设计控、缓释制剂随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
2019年5月23
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7
生物等效性临床试验的设计
• 交叉设计是目前应用最多最广的方法。
• 把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理，一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂；另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗期。
2019年5月23
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32
研究目的
• 在中国男性健康受试者中评价XXX制药有
限公司生产与YYY制药有限公司生产A片剂的生物等效性。
2019年5月23
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33
试验设计
本研究为开放、单剂量、双周期随机交叉设计；
计划入组24例，均为男性；
受试者于试验当日清晨按试验设计口服试验制剂或参比制剂。于1周后交叉服用另一制剂。试验结束后进行随访；
2019年5月23
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17
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期？设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
2019年5月23
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18
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
每周期分别于给药前及给药后第0.5、1、1.5、2、 3、4、6、8、10、12、16、24小时采集静脉血测定血浆中A的浓度，计算药代动力学参数，判定两种制剂是否生物等效。
2019年5月23
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34
入选标准
年龄在18～40周岁之间健康男性, 且同一批入组受试者年龄相差不超过10岁；
玻璃杯葡萄酒）者。每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。有证据表明其为药物滥用者。在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019年5月23
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21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？消除性别间的差异。避免受女性经期及妊娠的影响。
2019年5月23
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29
BE研究的临床试验报告
生物等效性研究临床报告内容至少应包括以下内容（1）实验目的；（2）生物样本分析方法考察的数据，提供必要的图谱；（3）实验设计和操作方法，包括全部受试者的资料、样本例
数、参比制剂、给药剂量、服药方法和采样时间安排；（4）受试者各时间点的药物浓度、药代参数和药时曲线；（5）采用的统计分析方法以及详细统计过程和结果；（6）服药后的临床不良反应观察结果，受试者中途退出和脱
2019年5月23
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25
等效判断标准
关于方差分析 • 方差检验是显著性检验，设定的无效假设是两
药无差异，检验方式为是与否。 • 在P<0.05 时认为两者差异有统计意义，但不一
定不等效； • 在P>0.05时认为两药差异无统计意义，但并不
能认为两者相等或相近。
2019年5月23
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体重指数(BMI)在19～24之间, 体重不应低于 50Kg；
自愿参加本试验并签署书面知情同意书。
2019年5月23
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35
排除标准
受试者在首次服用研究药物前30天内患有严重疾病（研究者认为没有临床显著意义除外）；或有胃肠肝肾疾病患者；或有其他影响吸收、分布、代谢和排泄等因素者；
2019年5月23
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19
生物等效性临床试验的设计
受试者入选标准：男性健康受试者，18～40 周岁。体重指数（体重(kg)/身高(m)2）在正常范围（19～24）内。试验前签署知情同意书。
2019年5月23
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20
生物等效性临床试验的设计
受试者排除标准（举例）：
80~125% 80~125%
Cmax的可接受范围可能比AUC宽
80~125%
80~125%感谢你的观看 75~133%
28
等效判断标准
出现Tmax不等效，Cmax等效，AUC等效或 Cmax不等效，AUC等效时，怎么看？
目前比较肯定AUC 对药物吸收程度的衡量作用，而Cmax、Tmax 依赖取样时间的安排，用它们衡量吸收速率有时是不够准确的，不适合用于具有多峰现象的制剂及个体变异大的试验。故在评价时，若出现某些不等效特殊情况，需具体问题加以具体分析。
2019年5月23
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2
BE研究适用范围
• 改变国内已上市销售药品的剂型，但不
改变给药途径的口服制剂或其他有关制剂（化学药）。
• 已有国家药品标准的制剂（化学药）。 • 改变口服药物制剂处方或工艺的补充申
请
• 其他
2019年5月23
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3
BE研究方法
• 通常意义的BE研究是指通过测量不同时间点的生物样本（如血浆或尿液）中药物浓度，获得药物浓度-时间曲线来反映药物从制剂中释放吸收到体循环中的动态过程。并经过适当的计算得到曲线下面积（AUC）、达峰浓度（Cmax）、达峰时间（Tmax）等参数后，通过统计学比较判断两制剂是否生物等效。
落记录及原因；（7）生物利用度或生物等效性结果分析以及讨论；（8）参考文献。
2019年5月23
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30
主要参考文献
化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则 (二○○五年三月)
2019年5月23
感谢你的观看
31
举例：A片剂的生物等效性研究
XXX制药有限公司生产与YYY制药有限公司生产A片剂的开放、随机、交叉研究
2019年5月23