餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑
6-生物等效性试验受试者管理和质量保证
需求：
未上市；
已上市：涉及292个品 种，17000多个文号， 2018年底完成一致性评 价。
需求量大，具有资 质开展生物等效性
的机构数量少
CFDA 能 查 询 到 的“药物临床试 验机构名单”共 有 467 家 ， 其 中 北 京 共 有 50 余 家 。
生物等效性试验将是未来几年各个临床试验机构工 作开展的重点之一，其中，规范受试者管理的各个
① 仔细询问病史。 ② 查体时注意细节，如手臂是否有新鲜的针
眼，一般新鲜针眼消退需要15ｄ左右。 ③ 观察皮下注射部位，或肌注部位是否有疤
痕。
受试者筛选项目
问诊、查体、 记录生命体征
肿瘤标志 物，免疫学 检查
筛选项目
血常规、 尿、便常规、 血生化
影像学检查：
胸部X线检查、
心电图
腹部B超、CT 其他：酒精
受试者筛选管理
筛选过程中的主要难点：生物等效性试验一般受试者多为健 康人，有些受试者为了获得高额的试验报酬，隐瞒既往参加试验 经历，短时间内多次参与临床试验。
健康受试者参与试验报酬表
2000年（元）
2015年（元）
一线机构 约3000~4000
约5000~8000
二线机构 约1200~1600
约3000~4000
生物等效性试验适用对象
《国务院办公厅关 于开展仿制药质 量和疗效一致性 评价的意见》国 办发〔2016〕8号
1.化学药品新注册分类实施前批准上市的仿 制药，凡未按照与原研药品质量和疗效一 致原则审批的，均须开展一致性评价。
2.国家基本药物目录（2012年版）中2007年 10月1日前批准上市的化学药品仿制药口 服固体制剂，应在2018年底前完成一致性 评价。
11.《维格列汀片生物等效性研究技术指导原则》
一、概述 (1)二、人体生物等效性试验设计 (1)（一）研究类型 (1)（二）受试人群 (1)（三）给药剂量 (1)（四）给药方法 (1)（五）血样采集 (1)（六）检测物质 (2)（七）生物等效性评价 (2)（八）其他考虑 (2)三、人体生物等效性研究豁免 (2)四、参考文献 (2)一、概述维格列汀片（Vildagliptin Tablets）主要用于治疗2型糖尿病，是一种二肽基肽酶IV（DPP-4）抑制剂，主要成分为维格列汀。
维格列汀片生物等效性研究应符合本指导原则，还应参照《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》、《生物等效性研究的统计学指导原则》等相关指导原则。
二、人体生物等效性试验设计（一）研究类型建议采用单次给药、两制剂、两周期、两序列交叉试验设计，进行空腹和餐后人体生物等效性研究。
（二）受试人群健康受试者。
（三）给药剂量采用申报的最高规格单片服用。
（四）给药方法口服给药。
（五）血样采集合理设计样品采集时间，使其包含吸收、分布及消除相。
（六）检测物质血浆中的维格列汀。
（七）生物等效性评价建议采用平均生物等效性（average bioequivalence, ABE）方法，以维格列汀的C max、AUC0-t、AUC0-∞为评价指标，生物等效性接受标准为受试制剂相比参比制剂的C max、AUC0-t 和AUC0-∞的几何均值比90%CI在80.00%-125.00%范围内。
（八）其他考虑建议评估试验过程中发生低血糖的风险，若有相应的监测或预防措施，应进行详细记录。
三、人体生物等效性研究豁免不适用。
四、参考文献1. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Alogliptin Benzoate. Jul. 2014.2. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Linagliptin.Sep.2012.3. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Saxagliptin Hydrochloride. Sep.2012.4. U.S. Food and Drug Administration. Draft Guidance on Sitagliptin Phosphate. Jul. 2010.5. European Medicines Agency.Sitagliptin film-coatedtablets 25, 50 and 100 mg product-specific bioequivalence guidance.Apr.2016.6.国家药品监督管理局.《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》.2016.7.国家药品监督管理局.《生物等效性研究的统计学指导原则》.2018.。
免除人体生物等效性研究的一般考虑
免除人体生物等效性研究的一般考虑一、基本原则原料药或制剂的变更可能对药品安全性、有效性和质量可控性产生一定影响，当这种影响较显著时，通过体外质量比较等研究工作可能还无法判定变更前后产品的等效性，需考虑进行相关生物学方面研究工作，如生物等效性研究，以考察变更后药物体内吸收情况，保证变更前后产品质量、安全性及疗效的一致性。
某些情况下，根据剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，可以不考虑进行生物等效性研究。
某些情况下，对于普通口服固体制剂，通过相关实验工作及资料的支持，可以考虑免除生物等效性研究。
本文重点阐述上述两种情况可以不考虑进行生物等效性研究或免除生物等效性研究的一般性考虑和基本原则，但不涵盖治疗窗窄的药物。
对于缓释/控释及肠溶等特殊释放口服固体制剂，变更通常对药品有较显著影响的，一般需考虑进行生物等效性等研究。
只有存在明确的体内外相关的条件下，方可考虑免除生物等效性研究，具体可参照相关技术指导原则进行，本文不作详述。
二、一般可以不考虑进行生物等效性研究的情况对于下列药品变更，根据其剂型特点、辅料的性质、药物性质等因素，一般可以不考虑进行生物等效性研究：1、简单的静脉注射用水溶液（静脉注射液、输液），但不包括胶束、脂质体等“复杂”的注射剂；2、人工泪液、润滑剂、灌洗液及冲洗液等一般不认为含有药理活性成分的简单或复杂溶液；3、不含有可能显著影响产品在胃排空或吸收的辅料的非混悬型口服溶液；4、药品中活性物质仅在局部发挥作用，无全身吸收的；5、血液透析液或腹膜透析液；6、维生素类制剂，消化酶类制剂；三、普通口服固体制剂免除生物等效性研究的一般考虑口服固体制剂给药后药物体内吸收依赖于制剂中药物溶解、溶出及药物在胃肠道的通透性等方面，基于这一过程中药物溶解、溶出的重要性，体外药物溶出行为某些情况下可能预测药物体内吸收行为，例如在已有明确的体内外相关的情况下。
药物的水溶解性、药物对肠壁的通透性、制剂溶出的快慢和药代动力学特性是此项研究工作中需要重点关注的问题，其中溶解性、通透性、溶出快慢的界定可参阅相关技术指导原则。
生物等效性试验设计
生物等效性试验设计李敏国家食品药品监督管理总局药品审评中心主要内容◆概述◆ BE试验设计药代动力学研究设计审评案例分析◆结语生物等效性 (BE)“在相似的试验条件下单次或多次服用相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
”-CFDA仿制药为何要做BE? •仿制药：与专利药相比治疗等效，可互相替代•治疗等效的内涵（同FDA）：药学等效（PE）生物等效（BE）PEBETEBE 是仿制药批准上市的基础 药代动力学指标 药效学指标血液 作用部位 崩解溶解溶出 肠壁疗效制剂 相同剂型活性成分BE研究方法药代动力学研究其它方法（特殊情况）药效动力学研究临床研究体外对照BE统计假说•医学专家认为：制剂间差别若>20%，则存在显著差异•假设： H0：不等效，差别>20%H1：等效，差别<20%，T/R在80~125%之间•双单侧t检验：H01：μT –μR ≤θ1H02：μT-μR≥ θ2H11：μT -μR>θ1 H12：μT-μR < θ2BE统计方法❑平均生物等效性（Interchangeability））均值相近，变异不一定相近–非重复设计❑群体生物等效性（Prescribability）均值相近，且变异相近❑个体生物等效性（Switchability）每一个体均值接近，考虑个体与药品间交互作用-重复设计BE相关的法规&指南体系我国：•化学药物制剂人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则（2005）•生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则（2012，征求意见稿）•生物样品定量分析方法验证指导原则（2015，中国药典）•以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则（2016）•仿制药一致性评价：–普通口服固体制剂参比制剂选择和确定指导原则（2016）–普通口服固体制剂溶出曲线测定与比较指导原则（2016）–人体生物等效性试验豁免指导原则（2016）–……他山之石：EMA关于BE试验的相关指南FDA关于BE试验的相关指南BE的试验设计合理的试验设计合理的试验设计随机分组受试制剂 参比制剂序列1 序列2受试者周期1周期2受试制剂参比制剂 洗脱期筛选周期3受试制剂参比制剂 洗脱期标准2×2交叉设计优势通用且最为广泛接受和推荐的设计方案每例受试者以自身作为对照缺点不适用于半衰期长的药物用于患者时可操作性不强不适用于高变异性药物平行设计特点适用于长半衰期药物每位受试者只服用一种剂型一般每个试验组的受试者人数相同优点临床有时比交叉设计快缺点与交叉设计相比统计功效较低需要更多的受试者数需考虑受试者的基因表型呈现多态性重复设计特点适用于高变异性药物等完全重复的4周期设计、部分重复的三周期设计优点高效、低变异、减少受试者数量每位受试者服用两次参比药物和一/两次受试药物，有利于研究者了解变异的根本原因（源于受试者或制剂）缺点实施难度增加且受试者依从性要求高费时—3~4周期,仅临床部分可能就需要4-6周受试者的选择我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征）•一般应符合以下要求：•年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁•性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例•人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目标患者•例数：应具有足够的统计学效力样本量•根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定样本量•统计学要求：α、power、差别、变异度（个体内/间CV）α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险β：II类错误：假阴性，申办者风险Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性统计检验获得正确结论的概率差别：T/R的BE测定指标比值•应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出•替补受试者将使统计模型及分析复杂化参比制剂-一致性评价的首要问题•美国FDA：橙皮书，RLD，RS•WHO/PMDA：橙皮书•我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或国际公认的同种药品–国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比制剂地位–他们通常具有完善的临床研究数据或生物等效性研究数据参比制剂的选择•RLD：仿制药的仿制对象•RLD: 具有全面安全性和有效性证据，并获批的药物，无论是否撤市•RS（Reference Standard）：FDA选定的ANDA申请人在开展体内BE研究中须使用的药品。
生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施
药代动力学临床试验的设计
稳态药代动力学研究 开放、随机、平行、多剂、 开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、多剂、 双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计
18
药代动力学临床试验的设计
食物对药代动力学的影响 开放、随机、交叉、单剂、 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 双盲、随机、平行、单剂、 双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计
仍然12位受试者。分为 组 每组2人 仍然 位受试者。分为6组，每组 人。 位受试者 试验设计更加均衡。 试验设计更加均衡 。 有利于减少给药顺序和试 验周期的影响。 验周期的影响。
27
试验设计
随机、双盲、安慰剂对照、四阶段口服给 药的平行试验设计 受试者：绝经期妇女 60名受试者分为4组，每组15人，随机分 60名受试者分为4组，每组15人，随机分 配10人服用FN-126，5人服用安慰剂。递 10人服用FN-126， 增剂量（5 10，20，40mg），单次服药。 增剂量（5，10，20，40mg），单次服药。 试验药:安慰剂＝2:1 试验药:安慰剂＝2:1
25
拉丁方设计
Day 1 A B C Day 8 B C A Day 15 C A B
Group 1 Group 2 Group 3
存在： 存在：ABC, BCA,CAB 缺少： 缺少：CBA, ACB, BAC 试验设计不是很均衡。 试验设计不是很均衡。
26
双拉丁方设计
Group Group Group Group Group Group 1 2 3 4 5 6 Day 1 A B C C A B Day 8 B C A B C A Day 15 C A B A B C4ຫໍສະໝຸດ 交叉试验设计时的把握度曲线
以药动学参数为终点评价指标的生物等效性指导原则
附件3以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则一、概述本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则，适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂（如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等）。
进行生物等效性试验时，除本指导原则外，尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。
生物等效性定义如下：在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后，受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。
生物等效性研究方法按照研究方法评价效力，其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。
药代动力学（药动学）研究：对于大多数药物而言，生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程，通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。
在上述定义的基础上，以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为：通过测定可获得的生物基质（如血液、血浆、血清）中的药物浓度，取得药代动力学参数作为终点指标，藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。
通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。
如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定，也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。
药效动力学研究：在药动学研究方法不适用的情况下，可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。
临床研究：当上述方法均不适用时，可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。
体外研究：体外研究仅适用于特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。
对于进入循环系统起效的药物，不推荐采用体外研究的方法评价等效性。
二、基本要求（一）研究总体设计根据药物特点，可选用1）两制剂、单次给药、交叉试验设计；2）两制剂、单次给药、平行试验设计；3）重复试验设计。
生物等效性试验方案
生物等效性试验方案1.研究背景1.1立题依据。
1.2说明试验药物临床应用情况包括作用机理、适应症、用法用量、适用人群、注意事项及禁忌。
1.3参比制剂的选择依据。
若原研厂产品已在国内上市，应选择原研厂产品作为参比制剂。
1.4申报规格说明同时申报多个规格，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。
若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。
理由应包括但不限于：剂量比例组成、药代动力学参数（C max 和 AUC）与剂量的线性关系，以及所用溶出度试验的敏感性（体现生物利用度的差异）等。
应提供详实的试验数据加以论证。
1.5 本项研究内容概括总结本项研究的试验目的、试验设计、随机方法、随机表、受试者入选条件、筛选指标、受试者试验前知情和沟通内容与要求、试验过程、清洗期、安全性评价指标等。
2. 试验设计的理由2.1本研究总体设计说明是否为标准的交叉试验设计。
如采用其他试验设计，应说明理由。
2.2 药动学特征应明确所研究制剂的药动学特点，包括消除半衰期、血浆蛋白结合率、药物代谢酶种类及对研究药物体内代谢的贡献大小、药物体内代谢转化途径、活性代谢产物及其在体循环中与原药的比例、组织分布、排泄途径、特殊人群药代特征（婴幼儿、老年人、肝肾功能不全患者等）等。
2.3 既往研究既往相关研究的给药情况、药动学参数及其变异情况、安全性结果总结等。
2.4 详细的方案设计根据上述资料，并结合药物的药理作用、临床疗效评价以及药物制剂的药代特征和变异情况，合理进行试验设计，论证生物等效性试验能否发挥桥接药物有效性和安全性评价的作用。
说明最终确定的总体研究设计，包括交叉/平行/重复设计、单中心/多中心试验、受试者人群选择、受试者入选/排除/剔除及试验期间管理的关键点、随机分组方法、给药剂量、给药方法、采样方法、检测物质、安全性评价等内容。
说明参加研究的受试者例数及其确定的依据，以及试验设计的把握度（power）数据。
药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下，给以相同的剂量，反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。
口服或其他非脉管内给药的制剂，其活性成分的吸收受多种因素的影响，包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。
生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。
生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法基本一致。
为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制定本指导原则。
何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。
进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室，应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。
一、生物样品分析方法的基本要求生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度，是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。
首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS 联用技术，一般应采用内标法定量。
必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。
由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质（如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物）及个体差异等多种因素影响生物样品测定，所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围，建立适宜的生物样品分析方法，并对方法进行验证。
1．专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。
对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图（注明浓度）及用药后的生物样品色谱图。
对于复方制剂应特别加强专属性研究，以排除可能的干扰。
对于LC-MS和LC-MS-MS方法，应着重考察基质效应。
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发布日期 20110509
栏目 化药药物评价>>综合评价
标题 餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑
作者 王 凌 张玉琥
部门 化药药学二部
正文内容 食物极有可能影响制剂的体内溶出和/或药物吸收，从而改变药物的生物
利用度。同一药物的不同制剂之间由于处方工艺不同，食物对其释药及吸收的影响很有可能不同。 食物可通过多种方式改变药物的生物利用度，包括： 延缓胃排空 由于食物能降低胃排空速率，增加药物在胃内的停留时间，可使对酸不稳定的药物分解破坏增加。但对于某些溶出较慢的药物，由于食物延长了药物在胃中停留时间，可能有利于该类药物的吸收。此外，食物的存在可吸附水分，增加肠道内容物的粘度，妨碍药物向胃肠道壁的扩散，如地高辛、奎尼丁、地西泮、西咪替丁、格列苯脲等，均受此影响导致吸收的减慢和减少[1,2]。 刺激胆汁流量 食物(尤其是高脂肪饮食)可促进胆汁的分泌，胆汁中胆酸盐是具有表面活性的物质，能增加难溶性药物的溶出速度和溶解度，从而提高此类药物的吸收[3]。 改变胃肠道（GI）pH 空腹时胃液的pH值为1.4~2.1，进食后pH值可增加至3.0~5.0；相对而言，食物对于肠液pH影响较小。这些部位pH的改变都极有可能会改变药物的溶解度和溶出度，从而影响药物的吸收[4]。 增加内脏血流量 餐后内脏血流量增加，从而可以提高一些肝提取率较高药物的生物利用度，如普萘洛尔、美托洛尔和肼屈嗪等[3]。 改变药物的肠腔代谢 近年来有关食物影响药物代谢的研究报道越来越多，如葡萄柚汁能显著抑制CYP3A4的活性，因此大多数CYP3A4的底物都会因为同服葡萄柚汁后，该酶活性被抑制而使药物生物利用度增加。此外，烟草中的烟碱、酒中的乙醇可以诱导肝微粒体氧化酶，已经证实烟碱对安替比林、茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、地西泮等药物都有酶促作用，从而影响药物的生物利用度[5]。 与药物发生化学相互作用 食物可以对药物分子产生吸附或螯合的作用，如四环素类、异烟肼等可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等形成难吸收的络合物，不仅可导致吸收程度的降低，同时也影响药物疗效。另外，有些药物与食物中蛋白质共存时，可被氧化成二硫化物，使其生物利用度降低，如尼卡地平、氨苄西林、阿莫西林和头孢菌素类等。 对于快速溶出的高溶解性、高渗透性药物（BCS分类I的药物）而言[6,7]，因为此类药物的吸收大多与酸碱度和吸收部位无关，对溶出差异不敏感，因此食物对其生物利用度的影响不会太显著。然而，对于其他普通制剂（BCS II类、III类和IV类药品）以及所有的缓释制剂，其体内溶出和/或药物吸收更易受到食物的影响，造成生物利用度的改变。不同制剂之间由于处方工艺的不同，食物对其生物利用度的影响亦可能不同，如果没有开展餐后生物等效性研究，则很难预测食物对制剂生物利用度影响的相对趋势和程度，以及对生物等效性证据的影响。因此，餐后生物等效性研究不应该被忽视。 除空腹状态下的生物等效性研究外，所有缓释口服固体制剂都应该开展餐后生物等效性研究。此外，也建议在饱腹状态下对所有口服给药普通制剂开展生物等效性研究，但是下列情况除外： 所含药物本身具有高溶解性和高渗透性（BCS中I类药物），受试制剂和参比制剂均能迅速溶出且溶出情况相似；或者在参比制剂说明书的用法用量内容中陈述该产品只在空腹情况下服用；或者在参比制剂说明书中未说明食物对吸收的影响。除上述几种情况外，一般均应在空腹生物等效性研究的基础上与原研制剂进行餐后生物等效性试验。 餐后生物等效性研究设计可参考以下总体思路[8]。 A. 总体设计 无论是普通或者缓释制剂，在研究食物对生物利用度的影响时，推荐开展一项随机分组、平衡分组人数、单剂量服药、两组对照（饱腹与空腹状态）、双周期、双顺序交叉设计的试验研究。同空腹生物等效性研究类似，在餐后生物等效性研究中，在两个治疗期之间也应间隔足够长的药物清洗期。 B. 受试者的选择 餐后生物等效性研究中受试者的选择可参照空腹生物等效性研究设计，可在普通人群中选择健康志愿者开展。如果出于安全性考虑不能入选健康受试者，则同样可以研究患者人群。 C. 剂量 一般而言，应使用药物制剂拟定的最高剂量进行餐后生物利用度研究。对于仿制药中的多种规格的产品，如果使用最高规格开展了餐后生物等效性研究，可根据溶出比较结果，豁免一个或多个低规格的生物等效性研究。在餐后生物等效性研究中所采用的批次和规格的产品，应与空腹生物等效性试验中一致。 D. 试验餐 为使食物能够最大程度地影响药物的生物利用度，建议在餐后生物等效性研究中所使用的营养餐，预计能够产生最大的胃肠道生理学效应。推荐使用高脂肪（约占食物中总卡路里的50%）、高热量餐（约含有800至1000卡路里）作为餐后生物等效性研究的试验用餐。该试验餐约可从蛋白质、碳水化合物和脂肪中分别产生150、250和500-600卡路里的热量（推荐一份典型的试验用西餐包括：两份黄油煎蛋、两片培根、两片黄油吐司、4盎司煎土豆饼以及8盎司全脂牛奶。一份试验用中餐包括：猪肉（肥瘦比为2：1）75g，煎蛋1枚，油菜100g，总共使用约20ml菜籽油烹饪，主食为馒头100g，稀饭150ml。该试验餐也可用其他营养餐来替代，只要具有相似的蛋白、碳水化合物和脂肪含量而且膳食量和食物黏度相当）。在试验报告中应给出试验餐的卡路里热量明细单。如果试验中使用与上述卡路里细目分类不同的营养餐，申办者需要提供使用该种营养餐的科学依据。 E. 服药方式 通常情况，餐后立刻服药时食物对生物利用度的影响最为显著。此时食物中的营养物质、食物量及食物温度都将引起胃肠道的生理学变化，从而影响药物的通过时间、腔道内溶出、药物透膜过程以及全身的生物利用度。 在空腹过夜至少10小时之后，受试者服用药物制剂前30分钟开始摄入推荐营养餐，应在30分钟内完成；服药时间在开始进食后30分钟，受试者用240毫升水送服药物制剂。服药后至少4小时内不得进食。除服药前和服药后1小时，在其他时间可以按需饮水。受试者在每一研究阶段的同一时间按计划摄入食用标准营养餐。 F. 样本采集 按预定时间点采集受试者的生物体液（通常为血浆）样本，用于绘制原形药的完整血药浓度时间曲线。某些情况下，也可测定血浆中的其他成分，例如：活性代谢产物。试验设计中应考虑到药物与食物同服可改变药物血药浓度时程的可能性，因此空腹和进食试验可以具有不同的样本采集时间点。以抗病毒药物恩替卡韦（Entecavir）为例，食物可对该药的体内过程产生极其显著的影响（见下图），在禁食状态下，药物约在1小时内达峰，并迅速消除；而在进食状态下，药物的达峰时间延迟到4小时左右，并且服药后1小时内，血浆药物浓度极低。因此对于此药的餐后生物等效性试验可以适当减少初始阶段的取样点，而增加4小时左右的取样点。
从审评实践来看，目前食物对生物利用度影响的研究在国内尚未引起足够的重视。随着国内研发水平及审评技术要求的提高，对于仿制药物，均应当在空腹给药生物等效行研究的基础上，进行餐后给药的生物等效性试验，证实在进食状态下与被仿品亦具有生物等效性。在生物等效性试验审评中提出对餐后生物等效性的要求是必然的趋势，这一点希望引起研发者及早予以重视。 参考文献 [1]Soffer EE, Adrian TE. Effect of meal composition and sham feeding on duodenojejunal motility in humans. Dig Dis Sci. 1992, 37(7):1009-1014. [2]Nimmo WS. Drugs, diseases and altered gastric emptying. Clin Pharmacokinet. 1976, 1(3):189-203. [3]Melander A. Influence of food on the bioavailability of drugs. Clin Pharmacokinet. 1978, 3(5):337-351. [4]Charman WN, Porter CJ, Mithani S, Dressman JB. Physiochemical and physiological mechanisms for the effects of food on drug absorption: the role of lipids and pH. J Pharm Sci. 1997, 86(3):269-282. [5]Fontana RJ, Lown KS, Paine MF, et al. Effects of a chargrilled meat diet on expression of CYP3A, CYP1A, and P-glycoprotein levels in healthy volunteers. Gastroenterology. 1999, 117(1):89-98 [6]Waterbeemd HVD. The fundamental variables of the biopharmaceutics classification system (BCS): a commentary. Eur J Pharm Sci. 1998, 7(1): 1-3 [7]Yu LX, Amidon GL, Polli JE, et al. Biopharmaceutics Classification System: The Scientific Basis for Biowaiver Extensions. Pharm Res. 2002, 19(7): 921-925 [8]FDA Guidance for Industry: Food-Effect Bioavailability and Fed Bioequivalence Studies. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Center for Drug Evaluation and Research (CDER) 2002
备注