生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施
生物等效性试验设计
受试者的选择
我国与FDA要求基本一致（涵盖一般人群的特征） • 一般应符合以下要求：
• 年龄：≥18周岁；如主要拟用于老年人，尽可能入>60岁 • 性别：如用于两种性别，一般应有适当的性别比例 • 人群：健康受试者，除非可能面临安全性的风险时，建议选目
标患者 • 例数：应具有足够的统计学效力
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样本量
• 根据设计类型、生物等效判断标准和统计学要求，采用合适的方法确定 样本量
• 统计学要求： α、power、差别、变异度（个体内/间CV） α：显著性水平，I类错误：假阳性，消费者风险 β：II类错误：假阴性，申办者风险 Power：把握度，1-β，当实际为H1时，拒绝H0的可能性 统计检验获得正确结论的概率 差别：T/R的BE测定指标比值
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检测对象
• 一般：推荐仅测定原药 • 特例：除非原药浓度过低不可准确检测（测代谢物）或 代谢物具有显著活性&母药进入体循环前已代谢（原药/代谢物） • 原因：与代谢物相比，原药药时曲线对制剂的变化更敏感，而代谢
物药时曲线更多反映代谢物形成、分布和消除，难以反映制剂间的 细微差异，多数情况下，代谢产物的CI要小于原药 • 当测定活性代谢物时, 可能需要调整洗脱期和取样时间以获得可靠
• 应有充分的例数且考虑可能的脱落或退出 • 替补受试者将使统计模型及分析复杂化
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参比制剂-一致性评价的首要问题
• 美国FDA：橙皮书，RLD，RS • WHO/PMDA：橙皮书 • 我国：用于仿制药一致性评价的对照药品，可为原研药品或
国际公认的同种药品 – 国际公认的同种药品是指在欧盟、美国获准上市并获得参比
药代动力学研究与生物等效性
二、生物等效性研究的方法
• 药代动力学研究 • 药效动力学研究 • 临床试验 • 体外研究
三.BA和BE研究具体要求
（一）生物样本分析方法的建立和确证 • （1）色谱法
• （2）免疫学方法
• 研究步骤：
• 采样点的研究：服药前采空白血样品 ，在吸收分布相至少需要2－3 个采样 点，平衡相至少需要个采样点，消除 相至少需要6 个采样点。一般不少于 11 个采样点。应有3～5 个消除半衰 期的时间，或采样持续到血药浓度为
• 药代动力学参数的估算:
使用药代动力学软件如WinNonlin、 NONMEN、3P87(3P97)、PKBP-N1、 NDST 及ABE，绘制各受试者的药-时曲线 及平均药-时曲线，进行药代动力学参数的 估算，求得药物的主要药代动力学参数.
2.多次给药药代动力学研究
&受试者的选择标准、受试者例数、试验药物的要 求同单次给药
&试验药物剂量 &研究步骤 &采样点的确定 & 药代动力学参数的估算
3.进食对口服药物制剂药代动 力学影响的研究
• 受试者例数：每组10～12 例。
• 药物剂量及给药途径：同拟定的Ⅱ期临床 试验单次给药。
• 进食试验餐的方法：试验餐要在开始进食 后30 分钟内吃完。并且在两个试验周期应 保证试验餐的配方一致
4.药物代谢产物的药代动力学研究
5.药物－药物的药代动力学相互作 用研究
（二）患者药代动力学研究
药物在相应患者体内的药代动力 学研究，包括单次给药或／和多次 给药的药代动力学研究，试验设计 除受试者为相应患者外，其它试验 条件和要求均与健康志愿者临床药 代动力学研究相同。
生物等效性试验方法及规程
生物等效性试验方法及规程生物等效性主要包括临床应用得安全性与有效性。
仿制药得研究开发与临床药品应用得替换，其基本要求都就是不同制剂间具有生物等效性。
所以，生物等效性试验有着非常重要得地位与作用。
但就是对于试验方法，很多都不知道，下面就为大家简单得介绍一下吧生物等效性试验方法一般包括体内与体外两种方法，下面就为大家简单得介绍一下：1、药代动力学法：测量生物样本如全血，血浆，血清，或其她生物样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系；体外法：此种方法具有已确立好得体内外相关关系，可用于预测人体生物利用度得相关数据．2、人体体内法：测量尿样样本中药物得活性成份，或其代谢产物得浓度与时间得关系。
3、药效法：测量药物得活性成份，或其代谢产物得即时药效与时间得关系。
4、临床试验法：通过设计良好得临床比较试验以综合得疗效终点指标来确立生物等效性。
5、体外方法通常为体外溶出度测定法：能够确保体内生物利用度。
6、FDA认可得任何其它用于测量生物利用度与生物等效性得方法。
以上就是我为大家介绍得一些方法，现在就来简单得介绍一下实验前应准备那些：1、材料1、1药政部门同意进行生物等效性试验得批文，同一批号得药检部门得检验报告书。
1、2同类制剂得临床文献，应有疗效分析，不良反应及药代动力学得内容。
1、3受试药得临床前药理与毒理试验得报告及生物等效性试验得计划。
1、4受试药制剂及少量纯品(供作标准曲线用)，参比药制剂。
2、受试者为了减少个体误差并保障受试者得安全，应注意以下几点:2、1选男性青年：年龄相差不超过10岁。
身长以160一180cm为宜。
体重应在标准体重土10%范围内。
我国标准体重可按下式估算:标准体重kg二0、7火(身高cm一8得。
特殊药物可选用妇女、儿童、肿瘤病人，不受上述限制。
2、2受试前检查：心电图、血压、肝肾功能、血常规等应正常，记录既往病史与既往用药史。
注意过敏体质及有药物过敏史者切勿入选。
药物动力学-临床药代动力学基础及其临床试验的设计和实施业界精制
3 不良反应： 药代动力学试验时, 应观察记录不良反应
优选知识
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药时曲线及药物浓度－作用关系
Conc.
Cmax
作
用
强
度
AUC
tmax
持续作用时间
中毒浓度
作 用 浓 度 范
围 有效浓度
Time
优选知识
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药代动力学参数的生物学意义
AUC area under concentration-time curve 血药浓度时间曲线下面积
优选知识
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表观分布容积
表观分布容积是对一种分布容量的测定。但并不等 于真正的容积（如血浆容量3L，细胞外液16L）。 药物可能分布于某一组织或多个组织，也可能分布 于总体液内。另外，药物可能与机体某一组织成份 结合，导致分布容积数倍于机体的总液体量。
某药物100mg溶于含10克活性碳的1L的水中，其中， 99%的药物与活性碳结合。活性碳沉淀以后，此药 物在水中的浓度为1mg/L，按照公式计算：V=A/C
40 %
30 % 11 % 10 %
5% 4%
18 % 14 % 36 %
7% 12 % 13 %
* n= 56
优选知识
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体外PK/PD 动物PK/PD
动物试验
正常人体PK 剂量递增 安全评价
I期
在广泛
疗效评
上
价的基
市
剂量（浓度）
础上进 行群体
后
/效应的评价
PK/PD
检
剂量选择
研究
测
患者的 变异
特殊人 群的 PK/PD
Absorption Excretion
优选知识
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生物等效性和药代动力学常用的试验方案设计及实施30页PPT
36、“不可能”这个字(法语是一个字 )，只 在愚人 的字典 中找得 到。--拿 破仑。 37、不要生气要争气，不要看破要突 破，不 要嫉妒 要欣赏 ，不要 托延要 积极， 不要心 动要行 动。 38、勤奋，机会，乐观是成功的三要 素。(注 意：传 统观念 认为勤 奋和机 会是成 功的要 素，但 是经过 统计学 和成功 人士的 分析得 出，乐 观是成 功的第 三要素 。
39、没有不老的誓言，没有不变的承 诺，踏 上旅途 ，义无 反顾。 40、对时间的价值没有没有深切认识 的人， 决不会 坚韧勤 勉。
16、业余生活要有意义，不要越轨。——华盛顿 17、一个人即使已登上顶峰，也仍要自强不息。——罗素·贝克 18、最大的挑战和突破在于用人，而用人最大的突破在于信任人。——马云 19、自己活着，就是为了使别人过得更美好。——雷锋 20、要掌握书，莫被书掌握；要为
生物等效试验实施方案
生物等效试验实施方案生物等效试验是用来评估两种药物在生物利用度和生物转化上是否等效的一种试验方法。
生物等效试验通常用于新药的临床前研究和临床后监测。
在进行生物等效试验时，需要制定一份科学合理的实施方案，以确保试验的准确性和可靠性。
下面将就生物等效试验的实施方案进行详细介绍。
首先，生物等效试验的实施方案应包括试验的目的和意义。
明确试验的目的是为了评估两种药物在生物利用度和生物转化上的等效性，以指导临床用药。
同时，还应阐明生物等效试验的意义，即通过试验结果来指导药物的研发和临床应用，保障药物的安全性和有效性。
其次，实施方案中需要详细描述试验的对象和范围。
试验对象通常是健康志愿者或患者，根据试验的具体目的和要求来确定试验对象的选择标准。
试验范围包括试验的时间、地点、人员配备等方面的安排，确保试验的顺利进行和结果的可靠性。
再次，实施方案应包括试验的方法和步骤。
试验方法应详细描述药物的给药途径、剂量、频次等信息，以及采样时间点、采样部位等具体操作步骤。
同时，还需要说明对试验样本的处理和分析方法，确保试验结果的准确性和可靠性。
此外，实施方案还应包括试验的质量控制和风险评估。
质量控制是保证试验结果准确可靠的关键，包括实验设备的校准、人员的培训和质量管理等方面的安排。
风险评估则是对试验可能出现的风险进行评估和控制，以确保试验的安全性和合规性。
最后，实施方案还需要包括试验结果的分析和报告。
对试验结果的分析应采用科学合理的统计方法，确保结果的可靠性和可解释性。
试验报告应包括试验的目的、方法、结果和结论等内容，以及可能存在的问题和建议，为药物的临床应用提供科学依据。
综上所述，生物等效试验的实施方案是确保试验准确性和可靠性的关键，应包括试验的目的和意义、对象和范围、方法和步骤、质量控制和风险评估，以及结果分析和报告等内容。
只有科学合理的实施方案，才能保证生物等效试验的准确性和可靠性，为药物的研发和临床应用提供可靠的依据。
生物等效性试验方案
生物等效性试验方案1.研究背景1.1立题依据。
1.2说明试验药物临床应用情况包括作用机理、适应症、用法用量、适用人群、注意事项及禁忌。
1.3参比制剂的选择依据。
若原研厂产品已在国内上市，应选择原研厂产品作为参比制剂。
1.4申报规格说明同时申报多个规格，应明确是否对每一规格进行了生物等效性试验。
若未对每一规格进行生物等效性试验，应提供未进行研究的充分理由。
理由应包括但不限于：剂量比例组成、药代动力学参数（C max 和 AUC）与剂量的线性关系，以及所用溶出度试验的敏感性（体现生物利用度的差异）等。
应提供详实的试验数据加以论证。
1.5 本项研究内容概括总结本项研究的试验目的、试验设计、随机方法、随机表、受试者入选条件、筛选指标、受试者试验前知情和沟通内容与要求、试验过程、清洗期、安全性评价指标等。
2. 试验设计的理由2.1本研究总体设计说明是否为标准的交叉试验设计。
如采用其他试验设计，应说明理由。
2.2 药动学特征应明确所研究制剂的药动学特点，包括消除半衰期、血浆蛋白结合率、药物代谢酶种类及对研究药物体内代谢的贡献大小、药物体内代谢转化途径、活性代谢产物及其在体循环中与原药的比例、组织分布、排泄途径、特殊人群药代特征（婴幼儿、老年人、肝肾功能不全患者等）等。
2.3 既往研究既往相关研究的给药情况、药动学参数及其变异情况、安全性结果总结等。
2.4 详细的方案设计根据上述资料，并结合药物的药理作用、临床疗效评价以及药物制剂的药代特征和变异情况，合理进行试验设计，论证生物等效性试验能否发挥桥接药物有效性和安全性评价的作用。
说明最终确定的总体研究设计，包括交叉/平行/重复设计、单中心/多中心试验、受试者人群选择、受试者入选/排除/剔除及试验期间管理的关键点、随机分组方法、给药剂量、给药方法、采样方法、检测物质、安全性评价等内容。
说明参加研究的受试者例数及其确定的依据，以及试验设计的把握度（power）数据。
生物等效性试验设计方案
本试验采用随机、开放、多周期、重复给药设计，受试者按随机分配表分组，分别服用试验药物和对照药物，并 采集血样进行生物样品分析。通过对数据的统计分析，评估两种制剂的生物等效性，为药物研发和临床应用提供 依据。
案例三：注射剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种注射剂的生物等效性，以确保药物注射后疗效和安全性。
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详细描述
本试验采用随机、开放、两周期、两序列、交叉设计，受试 者按随机分配表依次进入两个周期，分别服用试验药物和对 照药物，采集血样进行生物样品分析，并对数据进行统计分 析，以评估两种制剂的生物等效性。
案例二：缓释制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种缓释制剂的生物等效性，以保障药物缓释效果和长期疗效。
结论总结
02
03
讨论与建议
概括并总结试验结果，判断两种 药物是否具有生物等效性，并给 出相应的建议与结论。
对试验结果进行讨论，分析可能 的影响因素和潜在的局限性，并 提出对未来研究的建议和展望。
05 生物等效性试验案例分析
案例一：普通口服制剂生物等效性试验
总结词
本案例旨在评估两种普通口服制剂的生物等效性，为确保药 物疗效和安全提供依据。
生物等效性试验设计方案
作者：XXX 20XX-XX-XX
目录
• 生物等效性试验概述 • 试验设计 • 数据分析 • 试验结果报告与评价 • 生物等效性试验案例分析
01 生物等效性试验概述
生物等效性定义
生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同实验条件下，给予相同剂量的健康志 愿者，其血药浓度随时间变化的行为与参比制剂的血药浓度变化基本一致。
确定样本量
根据研究目的和预期结果，计算所需样本量 。
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生物等效性临床试验的设计
剔除标准：
通过直接提问和体检，有任何显著的临床疾病者。 临床上有显著的变态反应史、特别是药物过敏史者。 经研究前全面体检和实验室检查发现有任何显著的临床疾病者。 正在服用或在服第一剂研究药物前3周中曾服用任何处方药或非处 方药（每天3g以内扑热息痛除外）者。 在此研究给第一剂的日期前4个月内接受过任何试验性药物者。 喝酒每周超过28单位酒精（1单位＝285ml啤酒或25ml烈酒或1 玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内 献血或血液成分者。 血清学检查、实验室检查或临床体征和症状符合活动性病毒性肝 炎，不论是急性或慢性者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
生物等效性和药代动力学常用 的试验方案设计及实施
中国协和医科大学
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生物等效性临床试验的设计
速释和常释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 缓释释制剂 开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计 开放、随机、交叉、多剂、两周期试验设计
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生物等效性临床试验的设计
可能出现的其它设计方案 在进行两种以上剂型比较时，也可以进行 多周期试验设计。 在试验药物的半衰期过长时，应该进行平 行试验设计。
Group 1 Group 2 Group 3
存在：ABC, BCA,CAB 缺少：CBA, ACB, BAC 试验设计不是很均衡。
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双拉丁方设计
Group Group Group Group Group Group 1 2 3 4 5 6 Day 1 A B C C A B Day 8 B C A B C A Day 15 C A B A B C
药代动力学临床试验的设计
特殊人群的药代动力学研究：设计试验时有特殊考虑
肝功能不全患者的药代动力学 肾功能不全患者的药代动力学
老年受试者的药代动力学
儿童受试者的药代动力学
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药代动力学临床试验的设计
进行PK/PD Link研究的先决条件
考虑法规是否有要求
是否有合适的PD评价指标 特殊的软件
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仍然12位受试者。分为6组，每组2人。 试验设计更加均衡。有利于减少给药顺序和试 验周期的影响。
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试验设计
随机、双盲、安慰剂对照、四阶段口服给 药的平行试验设计
受试者：绝经期妇女 60名受试者分为4组，每组15人，随机分 配10人服用FN-126，5人服用安慰剂。递 增剂量（5，10，20，40mg），单次服药。 试验药:安慰剂＝2:1
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生物等效性临床试验的设计
为什么受试者尽量选择男性？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
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生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。
单剂给药和重复剂量给药试验可否使用同一组 受试者？ 取决于试验药物的半衰期，即试验周期 的长短。
3
生物等效性临床试验的设计
受试者的数目 FSDA指导原则：18-24例 根据统计学的把握度进行计算
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交叉试验设计时的把握度曲线
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平行试验设计时的把握度曲线
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ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？ 原则上以原药为基础进行等效性研究。 在原药代谢很快、药代动力学参数变异 大导致血液浓度测定困难或受试者数目 过大时可以主要活性代谢产物为基础进 行等效性研究。
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药代动力学试验的类别
药代动力学试验的归类：I期临床试验 有些II期临床试验和改变给药途径的新
药需要做药代动力学试验
桥接试验
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药代动力学临床试验的设计
线性药代动力学研究 开放、随机、交叉、单剂、多周期试验设计 双盲、随机、交叉、单剂、多周期试验设计
开放、随机、平行、单剂、多周期试验设计
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药代动力学临床试验的设计
取血点的设计（生物等效性试验的要求与此一致） FSDA指导原则：至少9个点 避免第1个取血点是Cmax 在消除相应至少有3个取血点
取血至3-5个消除相半衰期或血药浓度降至 Cmax的1/10-1/20。
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拉丁方设计
Day 1 A B C Day 8 B C A Day 15 C A B
双盲、随机、平行、单剂、多周期试验设计
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药代动力学临床试验的设计
稳态药代动力学研究
开放、随机、平行、多剂、两周期试验设计
双盲、随机、平行、多剂、两周期试验设计
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药代动力学临床试验的设计
食物对药代动力学的影响
开放、随机、交叉、单剂、两周期试验设计
双盲、随机、平行、单剂、两周期试验设计
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药代动力学临床试验的设计
受试者的数目 FSDA指导原则：至少8例 不需要根据统计学的把握度进行计算
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药代动力学临床试验的设计
受试者的性别 FSDA指导原则：男女各半 线性药代动力学研究中尽量使用男性
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药代动力学临床试验的设计
受试者的入选剔除标准 根据FSDA指导原则 因试验方案而异，例如Sildenafil 和FN-126
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生物等效性临床试验的设计
如何确定标准参比药物？ 原则上以原生产厂家的同类产品为标准 参比药物。 以市场上公认的主导产品为标准参比药 物。 国内没有国外市场上公认的主导产品作 为标准参比药物时怎么办？
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生物等效性临床试验的设计
入选标准： 男性健康受试者，18－40 周岁。
体重指数（体重(kg)/身高(m)2 ）在 正常范围（19－25）内。