单元操作制粒

③防止粉尘飞扬及器壁上的粘附，制粒后 可防止环境污染与原料的损失，有利于 GMP的管理；
④调整堆密度，改善溶解性能；
⑤改善片剂生产中压力的均匀传递； ⑥便于服用，携带方便，提高商品价值等。
制粒物可能是最终产品也可能是中间体， 制粒操作使颗粒具有某种相应的目的性， 以保证产品质量和生产的顺利进行。如 在散剂、颗粒剂、胶囊剂中颗粒是最终 产品，制粒的目的不仅仅是为了改善物 料的流动性，而且可使颗粒的形状、大 小均匀等以保证外形美观；而在片剂生 产中颗粒是中间体，不仅改善流动性以 减少片剂的重量差异，而且能改善颗粒 的压缩成形性。
第三节 制 粒
一、概述 从广义上，制粒（granulation）是将粉 末、块状、熔融液、水溶液等状态的物 料经过加工，制成具有一定形状与大小 的粒状物的操作。
广义的制粒包括块状物的细粉化（size reduction）熔融物的分散冷却固化（prilling） 等广泛范围。从狭义上讲，制粒是“把粉末聚 结成具有一定形状与大小的颗粒的操作”，从 而也叫agglomeration。为了区别单个粒子与聚 结粒子，把前者叫第一粒子（primary particle），把后者叫第二粒子（second particle）。
不可流动液体包括高粘度液体和吸附于颗粒表 面的少量液体层（不能流动）。因为高粘度液 体的表面张力很小，易涂布于固体表面，靠粘 附性产生强大的结合力；吸附于颗粒表面的少 量液体层能消除颗粒表面粗糙度，增加颗粒间 接触面积或减小颗粒间距，从而增加颗粒间引 力等，如图16-18A[11]。淀粉糊制粒产生这种结 合力。
制粒方法有多种，采用不同的制粒方法， 所得颗粒得形状、大小、强度、崩解性、 溶解性、压缩成形性也不同，从而产生 不同的药效，应根据所需颗粒的不同特 性与目的选择适宜的制粒方法。药物的 制粒方法可归纳为三大类[9]，即湿法制 粒、干法制粒、其它方法制粒，表16-4 表示各种制粒方法。
表16-4 药物的制粒方法
由于湿法制粒的产物具有外形美观、流 动性好、耐磨性较强、压缩成形性好等 优点，在医药工业中的应用最为广泛。 而对于热敏性、湿敏性、极易溶性等特 殊物料可采用其它方法制粒。
（一）制粒机理
1．粒子间的结合力
制粒时多个粒子粘结而形成颗粒，Rumpf提出 粒子间的结合力有五种不同方式[10]：
（1）固体粒子间引力
固体粒子间发生的引力来自范德华力（分子间 引力）、静电力和磁力。这些作用力在多数情 况下虽然很小，但粒径＜50μ m时，粉粒间的 聚集现象非常显著。这些作用随着粒径的增大 或颗粒间距离的增大而明显下降，在干法制粒 中范德华力的作用非常重要。
（2）自由可流动液体（freely movable liquid）产生的界面张力和毛细管力
（4）粒子间固体桥（solid bridges）
固体桥（图16-18B）形成机理可由以下几方面 论述。①结晶析出—架桥剂溶液中的溶剂蒸发 后析出的结晶起架桥作用；②粘合剂固化—液 体状态的粘合剂干燥固化而形成的固体架桥； ③熔融—由加热熔融液形成的架桥经冷却固结 成固体桥。④烧结和化学反应产生固体桥。制 粒中常见的固体架桥发生在粘合剂固化或结晶 析出后，而熔融—冷凝固化架桥发生在压片， 挤压制粒或喷雾凝固等操作中。
以可流动液体作为架桥剂进行制粒时， 粒子间产生的结合力由液体的表面张力 和毛细管力产生，因此液体的加入量对 制粒产生较大影响。液体的L）与总空隙体积（VT）
液体在粒子间的充填方式由液体的加入 量决定，参见图16-17。
(d)当液体充满颗粒内部与表面S≥1时，形成的 状态叫泥浆状(slurry state)。毛细管的凹面变 成液滴的凸面。
一般，在颗粒内液体以悬摆状存在时， 颗粒松散；以毛细管状存在时，颗粒发 粘，以索带状存在时得到较好的颗粒。 可见液体的加入量对湿法制粒起着决定 性作用。
（3）不可流动液体（immobile liquid）产生的附 着力与粘着力
制粒操作作为粒子的加工过程，几乎与所有的 固体制剂相关，且关系固体制剂的质量。
制粒的目的在于
①改善流动性：一般颗粒状比粉末状粒径 大，每个粒子周围可接触的粒子数目少， 因而粘附性、凝集性大为减弱，从而大 大改善颗粒的流动性，物料虽然是固体， 但使其具备与液体一样定量处理的可能；
②防止各成分的离析：混合物各成分的粒 度、密度存在差异时容易出现离析现象。 混合后制粒，或制粒后混合可有效地防 止离析；
(A)干粉状态:
(a)S≤0.3时，液体在粒子空隙间充填量很 少，液体以分散的液桥连接颗粒，空气 成连续相，称钟摆状（pendular state）；
(b)适当增加液体量0.3＜S＜0.8时，液体桥 相连，液体成连续相，空隙变小，空气 成分散相，称索带状(funicular state)；
(c)液体量增加到充满颗粒内部空隙（颗粒表面还 没有被液体润湿）S≥0.8时，称毛细管状 (capillary state)；
制粒类别
制粒方法
湿法制粒
高速搅拌制粒、流化床制粒、喷雾制粒、转动粒、 挤出滚圆制粒、挤压制粒、液相中球晶制粒等
干法制粒 滚压法、大片法
其它方法 Humidification prilling 熔融微丸化
湿法制粒应用最为广泛，本节中重点介绍湿法制粒 机理及有关设备，其它作简要介绍。
二、湿法制粒
湿法制粒（wet granulation）是在药物粉 末中加入液体粘合剂，靠粘合剂的架桥 或粘结作用使粉末聚结在一起而制备颗 粒的方法。
（ 5 ） 粒 子 间 机 械 镶 嵌 ( mechanical interlocking bonds) 机械镶嵌发生在块 状颗粒的搅拌和压缩操作中。结合强度 较大（如图16-18C），但一般制粒时所 占比例不大。
由液体架桥产生的结合力主要影响粒子 的成长过程，制粒物的粒度分布等，而 固体桥的结合力直接影响颗粒的强度和 其它性质，如溶解度。