细胞信号转导课稿
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《细胞信号转导》课件
1
激活物
激活物是引发细胞信号传递的触发因素。
2
受体
受体是细胞上识别和结合信号的蛋白质。
3
信使分子
信使分子是传递信号的分子信使，如细胞内嵌合蛋白和化学物质。
细胞信号传递的途径
细胞信号传递可以通过不同的途径实现，例如G蛋白偶联受体、酪氨酸激酶受体和泛素样修饰途径。
G蛋白偶联受体
G蛋白偶联受体是一类可以与G 蛋白相互作用并激活细胞信号 传递的受体。
基因调控
通过激活或抑制特定基因的转录来调节
蛋白激酶级联反应
2
细胞的功能和行为。
一系列蛋白激酶的级联反应，参与细胞
内复杂的信号转导网络。
3
细胞增殖、分化、凋亡
细胞信号转导可以调控细胞的增殖、分 化和凋亡等生物学过程。
细胞信号传递的调控
细胞信号传递可以通过酶促修饰、反式调控和基因转录控制等方式进行调控。
基本过程
细胞信号转导包括信号传递、信号放大、信号 整合和信号传导。
细胞信号转导的类型
细胞信号转导可以分为内源性信号和外源性信号两种类型。
1 内源性信号
来自细胞内部的信号，如细胞自身合成的分 子信号。
2 外源性信号
来自细胞外部的信号，如激素、生长因子和 神经递质等。
细胞信号传递的参与者
细胞信号传递涉及多个参与者，包括激活物、受体和信使分子。
《细胞信号转导》PPT课 件
# 细胞信号转导
细胞信号转导是细胞内外相互作用的关键过程，它们通过一系列复杂的分子 信号传递调控细胞的功能和行为。
什么是细胞信号转导
细胞信号转导是指细胞通过传递分子信号来调节其生理反应和行为的过程。
定义
细胞信号转导是指细胞通过传递分子信号来调 节其生理反应和行为的过程。
细胞信号转导公开课一等奖课件省赛课获奖课件
目录
G蛋白与感染性疾病
目录
肿瘤的发生和发展与多个单跨膜受体信号 通路异常有关。
目录
二、信号转导分子是重要的药品靶位
激动剂和克制剂
目录
要求
【掌握】 1．细胞间信使物质与细胞内信使物质（第二信使）；
2．受体的概念、分类； 3．膜受体介导的信息传递方式：蛋白激酶A通路、蛋白质激酶C通路、酪氨
酸蛋白激酶通路； 4．胞内受体介导的信息传递。
对发病机制的进一步认识 为新的诊疗和治疗技术提供靶位
目录
一、信号分子基因、体现及降解 异常均可引发疾病
G蛋白基因突变可造成：色盲、色素性视网膜 炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性 甲状旁腺功效低下、先天性甲状腺功效低下或功 效亢进等。
G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰 而造成霍乱、破伤风等。
【熟悉】 1．受体的构造与功效及受体活性的调节；
2．受体作用的特点； 3．信息传递途径的交互联系。
【理解】 信息传递与疾病。
目录
目录
PIP3 蛋白激酶B
糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激酶、某些转录 因子、翻译因子克制剂4E-BPI以及细胞凋亡 有关蛋白BAD等。
目录
------Gingras et al, 1999
目录
3. Ca2+
细胞外液>胞内钙库（内质网和线粒体内）>胞液
乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等
1. 衔接蛋白（adaptor protein） 连接上游分子与下游分子。 有2个或2个以上的蛋白互相作用构造域
目录
衔 接 蛋 白
Nck
HGFR, VEGFR, BCR-Abl PDGFR, EphB1
G蛋白与感染性疾病
目录
肿瘤的发生和发展与多个单跨膜受体信号 通路异常有关。
目录
二、信号转导分子是重要的药品靶位
激动剂和克制剂
目录
要求
【掌握】 1．细胞间信使物质与细胞内信使物质（第二信使）；
2．受体的概念、分类； 3．膜受体介导的信息传递方式：蛋白激酶A通路、蛋白质激酶C通路、酪氨
酸蛋白激酶通路； 4．胞内受体介导的信息传递。
对发病机制的进一步认识 为新的诊疗和治疗技术提供靶位
目录
一、信号分子基因、体现及降解 异常均可引发疾病
G蛋白基因突变可造成：色盲、色素性视网膜 炎、家族性ACTH抗性综合征、侏儒症、先天性 甲状旁腺功效低下、先天性甲状腺功效低下或功 效亢进等。
G蛋白在细菌毒素的作用下发生化学修饰 而造成霍乱、破伤风等。
【熟悉】 1．受体的构造与功效及受体活性的调节；
2．受体作用的特点； 3．信息传递途径的交互联系。
【理解】 信息传递与疾病。
目录
目录
PIP3 蛋白激酶B
糖原合酶激酶-3、核糖体蛋白S6激酶、某些转录 因子、翻译因子克制剂4E-BPI以及细胞凋亡 有关蛋白BAD等。
目录
------Gingras et al, 1999
目录
3. Ca2+
细胞外液>胞内钙库（内质网和线粒体内）>胞液
乙酰胆碱、儿茶酚胺、加压素、血管紧张素和胰高血糖素等
1. 衔接蛋白（adaptor protein） 连接上游分子与下游分子。 有2个或2个以上的蛋白互相作用构造域
目录
衔 接 蛋 白
Nck
HGFR, VEGFR, BCR-Abl PDGFR, EphB1
《细胞信号转导》课件
03 肿瘤细胞信号转导与血管生成
肿瘤细胞通过信号转导通路调节血管生成，为肿 瘤提供营养和氧气，促进肿瘤生长和扩散。
信号转导异常与代谢性疾病
01
胰岛素信号转导与 糖尿病
胰岛素信号转导通路的异常可导 致胰岛素抵抗和糖尿病的发生， 影响糖代谢和脂肪代谢。
02
瘦素信号转导与肥 胖
瘦素信号转导通路的异常可导致 肥胖的发生，影响能量代谢和脂 肪分布。
03
炎症信号转导与非 酒精性脂肪肝
炎症信号转导通路的异常可导致 非酒精性脂肪肝的发生，影响脂 肪代谢和炎症反应。
信号转导异常与神经退行性疾病
Tau蛋白磷酸化与神经退行性疾病
Tau蛋白的异常磷酸化是神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的重要特征，影响神 经元突起生长和神经元网络连接。
α-synuclein异常磷酸化与帕金森病
信号转导蛋白
01
信号转导蛋白是一类在细胞内传递信息的蛋白质，包括G蛋白、 酶和离子通道等。
02
G蛋白是一类位于细胞膜上的三聚体GTP结合蛋白，能够偶联受
体和效应器，起到传递信号的作用。
酶是另一类重要的信号转导蛋白，能够催化细胞内的生化反应
03
，如磷酸化、去磷酸化等，从而调节细胞的生理功能。
效应蛋白
基因敲入技术
通过将特定基因的突变版本引入细胞 或生物体中，以研究基因突变对细胞 信号转导的影响。
蛋白质组学技术
01
蛋白质印迹
通过抗体检测细胞中特定蛋白质的表达和修饰情 况，了解蛋白质在信号转导中的作用。
02
蛋白质相互作用研究
利用蛋白质组学技术，如酵母双杂交、蛋白质芯 片等，研究蛋白质之间的相互作用和复合物的形
细胞信号转导是生物体感受、传递、放大和响应 外界刺激信息的重要过程，是生物体内一切生命 活动不可缺少的环节。
肿瘤细胞通过信号转导通路调节血管生成，为肿 瘤提供营养和氧气，促进肿瘤生长和扩散。
信号转导异常与代谢性疾病
01
胰岛素信号转导与 糖尿病
胰岛素信号转导通路的异常可导 致胰岛素抵抗和糖尿病的发生， 影响糖代谢和脂肪代谢。
02
瘦素信号转导与肥 胖
瘦素信号转导通路的异常可导致 肥胖的发生，影响能量代谢和脂 肪分布。
03
炎症信号转导与非 酒精性脂肪肝
炎症信号转导通路的异常可导致 非酒精性脂肪肝的发生，影响脂 肪代谢和炎症反应。
信号转导异常与神经退行性疾病
Tau蛋白磷酸化与神经退行性疾病
Tau蛋白的异常磷酸化是神经退行性疾病如阿尔茨海默病和帕金森病的重要特征，影响神 经元突起生长和神经元网络连接。
α-synuclein异常磷酸化与帕金森病
信号转导蛋白
01
信号转导蛋白是一类在细胞内传递信息的蛋白质，包括G蛋白、 酶和离子通道等。
02
G蛋白是一类位于细胞膜上的三聚体GTP结合蛋白，能够偶联受
体和效应器，起到传递信号的作用。
酶是另一类重要的信号转导蛋白，能够催化细胞内的生化反应
03
，如磷酸化、去磷酸化等，从而调节细胞的生理功能。
效应蛋白
基因敲入技术
通过将特定基因的突变版本引入细胞 或生物体中，以研究基因突变对细胞 信号转导的影响。
蛋白质组学技术
01
蛋白质印迹
通过抗体检测细胞中特定蛋白质的表达和修饰情 况，了解蛋白质在信号转导中的作用。
02
蛋白质相互作用研究
利用蛋白质组学技术，如酵母双杂交、蛋白质芯 片等，研究蛋白质之间的相互作用和复合物的形
细胞信号转导是生物体感受、传递、放大和响应 外界刺激信息的重要过程，是生物体内一切生命 活动不可缺少的环节。
细胞信号转导精品课件
05
细胞信号转导的未来展 望
细胞信号转导与药物研发
细胞信号转导与药物研发
随着对细胞信号转导机制的深入了解，药物研发正逐渐转 向针对特定信号通路的治疗方法。这有助于开发更精确、 副作用更小的药物，提高治疗效果。
针对特定疾病的信号通路
针对特定疾病的信号通路进行药物设计，可以更有效地治 疗某些难以治愈的疾病，如癌症、神经退行性疾病等。
细胞信号转导精品课件
目录
• 细胞信号转导概述 • 细胞信号转导的分子机制 • 细胞信号转导与疾病 • 细胞信号转导的研究方法 • 细胞信号转导的未来展望
01
细胞信号转导概述
细胞信号转导的定义
细胞信号转导
是指细胞接收到胞外信号后，通 过一系列的信号转导过程，将胞 外信号转导至胞内，调控基因的 表达，从而影响细胞的生命活动
个性化治疗的可能性
通过对个体基因组和信号转导通路的深入研究，有望实现 个性化治疗，根据患者的具体情况制定最合适的治疗方案 。
细胞信号转导与基因治疗
基因治疗与信号转导
基因治疗是一种通过修改或替换缺陷基因来治疗遗传性疾病的方法。细胞信号转导在基因表达和调控中起着重要作用 ，因此对信号转导机制的理解有助于优化基因治疗方案。
癌症治疗中的细胞信号转导
针对癌症治疗中的细胞信号转导，可以采取多种手段，如抑制信号 转导、诱导细胞凋亡等。
神经退行性疾病与细胞信号转导
神经退行性疾病概述
01
神经退行性疾病是一类以神经元退行性病变为主要特征的疾病
，如阿尔茨海默病、帕金森病等。
细胞信号转导与神经退行性疾病
02
细胞信号转导在神经退行性疾病的发生、发展中起着重要作用
针对糖尿病的治疗，可以采取多种手段，如抑制 信号转导、调节血糖等。
第十二章细胞信号转导ppt课件
➢ 激素(hormone)：内分泌细胞分泌 特点：低浓度、长距离、长时效、全身性
➢ 神经递质：神经突触释放 特点：短距离、短时间
➢ 局部介质：各种细胞 旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine) 的生长因子、细胞因子、NO 特点：短距离、长时效
细胞内信号分子：传导方式
a. 2 b. 5 c. 4 d. 3
9、生长因子是细胞内的(
)。
a. 营养物质
b. 能源物质
c. 结构物质
d. 信息分子
比较题
1、酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸／苏氨酸蛋白激 酶
2、磷脂酶C和蛋白激酶C
cAMP作用的靶分子
cAMP-PKA通路调节基因转录
cAMP信号传递模型
钙信号的消除
两种鸟 苷酸环 化酶： mGC、
(3)丝\苏氨酸激酶
通过变构而激活蛋白，催化底物蛋白丝\苏氨酸残 基磷酸化。 包括：蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)、PKB、PKC、 PKG、CaMK和丝裂原激的蛋白激酶(mitogenactivated protein kianse, MAPK)、Raf-1等均属此类。
信号转导与信号传导(cell signalling)
➢ 信号转导强调信号的转换, 胞外信号转换为胞内信 号，包括即信号的识别与转换。
➢ 信号传导强调信号的传递，包括信号的产生、分泌 与传递
细胞通讯(cell communication)：
细胞与细胞之间的信息交流
细胞通讯的几种方式
1.信号分子 2.细胞接触 或连接 3.细胞外基质
A 与配体有高度亲和力和特异性 B 受体与配体的结合有可逆性 C 受体与配体的结合有一定的数量限度 （饱 和性） D 立体构型决定受体的特异性 E 磷酸化与去磷酸化调节受体的活性
➢ 神经递质：神经突触释放 特点：短距离、短时间
➢ 局部介质：各种细胞 旁分泌(paracrine)或自分泌(autocrine) 的生长因子、细胞因子、NO 特点：短距离、长时效
细胞内信号分子：传导方式
a. 2 b. 5 c. 4 d. 3
9、生长因子是细胞内的(
)。
a. 营养物质
b. 能源物质
c. 结构物质
d. 信息分子
比较题
1、酪氨酸蛋白激酶和丝氨酸／苏氨酸蛋白激 酶
2、磷脂酶C和蛋白激酶C
cAMP作用的靶分子
cAMP-PKA通路调节基因转录
cAMP信号传递模型
钙信号的消除
两种鸟 苷酸环 化酶： mGC、
(3)丝\苏氨酸激酶
通过变构而激活蛋白，催化底物蛋白丝\苏氨酸残 基磷酸化。 包括：蛋白激酶A(protein kinase A, PKA)、PKB、PKC、 PKG、CaMK和丝裂原激的蛋白激酶(mitogenactivated protein kianse, MAPK)、Raf-1等均属此类。
信号转导与信号传导(cell signalling)
➢ 信号转导强调信号的转换, 胞外信号转换为胞内信 号，包括即信号的识别与转换。
➢ 信号传导强调信号的传递，包括信号的产生、分泌 与传递
细胞通讯(cell communication)：
细胞与细胞之间的信息交流
细胞通讯的几种方式
1.信号分子 2.细胞接触 或连接 3.细胞外基质
A 与配体有高度亲和力和特异性 B 受体与配体的结合有可逆性 C 受体与配体的结合有一定的数量限度 （饱 和性） D 立体构型决定受体的特异性 E 磷酸化与去磷酸化调节受体的活性
细胞信号转导讲课文档
2．信号转导过程中的级联式反应 信号转导过程中的各个反应相互衔接，层层放大，使一个原 本微弱的细胞外信号最终引起一个显著的反应。
Cell Signal Transduction
第五十七页，共83页。
3．信号转导途径的通用性与特异性
信号转导途径的通用性是指同一条信号转导途径可在细胞 的多种功能效应中发挥作用。
美国科学家E. W. Sutherland发现“激 素的作用机理”获1971年诺贝尔生理 学与医学奖，其中便阐明了cAMP作为
第二信使的作用。
位于细胞膜的腺苷酸环化酶（AC）在G蛋白 激活下，催化ATP脱去一个焦磷酸后得 到cAMP。
E. W. Sutherland
第四十页，共83页。
腺苷酸环化酶（AC ）催化ATP生成第二 信使cAMP。
碍有显著效果。
第五十一页，共83页。
三、二脂酰甘油(DAG)/三磷酸肌醇(IP3)
第五十二页，共83页。
第五十三页，共83页。
四、Ca 2+/钙调蛋白信使体系
钙离子的信号作用 是通过其浓度的升高或降 低来实现的。细胞质内游 离钙离子浓度远低于细胞 外，当细胞受到特异性信 号刺激时，细胞内钙库（ 内质网、肌浆网）或质膜 上的钙通道开放，使胞内 钙离子浓度瞬间升高，由 此产生钙信号。
第二页，共83页。
细胞信号转导过程(signal transduction)
通过化学信 号分子而实 现对细胞的 生命活动进 行调节的现 象。
第三页，共83页。
细胞信号转导基本组成
①胞外信号分子，即第一信使；
②细胞表面以及细胞内部的受体； ③细胞内信号分子，也称第二信使； ④蛋白质激酶变化及其所引发的细胞行为的改变
(一)酪氨酸激酶
Cell Signal Transduction
第五十七页，共83页。
3．信号转导途径的通用性与特异性
信号转导途径的通用性是指同一条信号转导途径可在细胞 的多种功能效应中发挥作用。
美国科学家E. W. Sutherland发现“激 素的作用机理”获1971年诺贝尔生理 学与医学奖，其中便阐明了cAMP作为
第二信使的作用。
位于细胞膜的腺苷酸环化酶（AC）在G蛋白 激活下，催化ATP脱去一个焦磷酸后得 到cAMP。
E. W. Sutherland
第四十页，共83页。
腺苷酸环化酶（AC ）催化ATP生成第二 信使cAMP。
碍有显著效果。
第五十一页，共83页。
三、二脂酰甘油(DAG)/三磷酸肌醇(IP3)
第五十二页，共83页。
第五十三页，共83页。
四、Ca 2+/钙调蛋白信使体系
钙离子的信号作用 是通过其浓度的升高或降 低来实现的。细胞质内游 离钙离子浓度远低于细胞 外，当细胞受到特异性信 号刺激时，细胞内钙库（ 内质网、肌浆网）或质膜 上的钙通道开放，使胞内 钙离子浓度瞬间升高，由 此产生钙信号。
第二页，共83页。
细胞信号转导过程(signal transduction)
通过化学信 号分子而实 现对细胞的 生命活动进 行调节的现 象。
第三页，共83页。
细胞信号转导基本组成
①胞外信号分子，即第一信使；
②细胞表面以及细胞内部的受体； ③细胞内信号分子，也称第二信使； ④蛋白质激酶变化及其所引发的细胞行为的改变
(一)酪氨酸激酶
第九章-细胞信号转导PPT课件
一.离子通道偶联蛋白（配体门离子通道）
包括：结合位点+离子通道 二.G蛋白偶联受体（最大家族）
普遍存在真核细胞表面
.
10
三.酶联受体： 一类具有酶活性； 另一类受体胞内段与酶联系。
至少两个功能域：结合配体、产生效应
受体被激活-信号转导-引发两种主要反应：
改变预存蛋白活性
影响特殊蛋白的表达量
•
.
11
.
3
细胞通讯3种方式：
一、分泌化学信号
分泌化学信号作用方式4种： • 内分泌 • 旁分泌 • 自分泌 • 化学突出传递神经信号
.
4
二、细胞间接触性依赖通讯：
①细胞-细胞黏着 ②细胞-基质黏着
.
5
三、间隙连接或胞间连丝：
• 动物细胞间的间隙连接或植物细胞间的胞 间连丝同属于通讯连接。
• 通讯连接：详见第十七章
.
18
③.表面受体被激活后，在临近质膜上形成肌 醇磷脂分子，从而募集具有PH结构域的信号 蛋白，形成复合物，参与下游事件。
.
19
（三）信号转导系统的4个主要特性：
• 特异性 • 放大效应 • 网络化与反馈 • 整合作用
.
20
第二节 细胞内受体介导的信号传递
细胞内受体超家族本质是依赖激素激活的基因调控 蛋白，在细胞内，受体与抑制剂（如Hsp90）结 合为复合物，当信号分子与受体结合后，抑制剂 脱落，使得受体暴露其DNA结合位点而被激活。
.
15
• 研究蛋白互作的模式结构域——SH2结构域
确定蛋白家族成员： 酶、癌蛋白、锚定蛋白接头蛋白、调节蛋 白、转录因子
.
16
（二）信号蛋白复合物的装配3种策略：
第十五章细胞信号转导左ppt课件
（二）根据在细胞中的分布情况，胞内受体又可分为胞质受体和核受体 胞内受体的配体多为脂溶性小分子甾体类激素，以类固醇激素类较为常见；此外，也包括甲状腺素类激素、维生素D等。这些小分子可直接以简单扩散的方式或借助于某些载体蛋白跨越靶细胞膜，与位于胞质或胞核内的受体结合。
胞内受体通常为由400～1000个氨基酸组成的单体蛋白，其氨基末端的氨基酸序列高度可变，长度不一，具有转录激活功能，其羧基末端由200多个氨基酸组成，是配体结合的区域（E/F），此外，这一区域对于受体二聚化及转录激活也有重要作用，其DNA结合区域由66～68个氨基酸残基组成（C），富含半胱氨酸残基，具两个锌指结构，由此可与DNA结合。
二、根据其分布，受体可分为膜受体与胞内受体
根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞表面受体（cell surface receptor）和细胞内受体（intracellular receptor）。此外，还有一种类型的受体，存在于细胞膜上，当配体与这种受体特异性结合介导了细胞的内吞作用，形成内吞体从而将配体分子带入细胞。
（一）细胞表面受体是存在于细胞膜上的受体 膜受体大约包括了20个家族，研究得比较清楚的包括受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体、细胞因子受体、配体闸门通道、鸟苷环化酶（guanylyl cyclase）受体、肿瘤坏死因子受体、Toll样受体、Notch受体、Hedgehog受体、Wnt受体、Notch 受体等。除此以外，还有一种重要的膜受体就是配体闸门通道。
第三节 信号转导中的蛋白质
细胞质中介导细胞信号转导的蛋白质主要涉及蛋白激酶、蛋白磷酸酶、GTP结合蛋白以及衔接蛋白。
蛋白激酶、蛋白磷酸酶和GTP结合蛋白通过几乎同样的方法调控细胞信号转导通路，即都涉及到磷酸基团的简单添加或去除。
胞内受体通常为由400～1000个氨基酸组成的单体蛋白，其氨基末端的氨基酸序列高度可变，长度不一，具有转录激活功能，其羧基末端由200多个氨基酸组成，是配体结合的区域（E/F），此外，这一区域对于受体二聚化及转录激活也有重要作用，其DNA结合区域由66～68个氨基酸残基组成（C），富含半胱氨酸残基，具两个锌指结构，由此可与DNA结合。
二、根据其分布，受体可分为膜受体与胞内受体
根据靶细胞上受体存在的部位，可将受体分为细胞表面受体（cell surface receptor）和细胞内受体（intracellular receptor）。此外，还有一种类型的受体，存在于细胞膜上，当配体与这种受体特异性结合介导了细胞的内吞作用，形成内吞体从而将配体分子带入细胞。
（一）细胞表面受体是存在于细胞膜上的受体 膜受体大约包括了20个家族，研究得比较清楚的包括受体酪氨酸激酶、G蛋白偶联受体、细胞因子受体、配体闸门通道、鸟苷环化酶（guanylyl cyclase）受体、肿瘤坏死因子受体、Toll样受体、Notch受体、Hedgehog受体、Wnt受体、Notch 受体等。除此以外，还有一种重要的膜受体就是配体闸门通道。
第三节 信号转导中的蛋白质
细胞质中介导细胞信号转导的蛋白质主要涉及蛋白激酶、蛋白磷酸酶、GTP结合蛋白以及衔接蛋白。
蛋白激酶、蛋白磷酸酶和GTP结合蛋白通过几乎同样的方法调控细胞信号转导通路，即都涉及到磷酸基团的简单添加或去除。
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1_内皮祖细胞的募集、动员与迁移
出生后的骨髓中含有一类祖细胞,它们具有分化成为内皮细胞的潜能,因此被定义为内皮祖细胞( endothelial progen itor cells, EPC)。EPC从骨髓中释放受多种生长因子、酶、配体和受体的调节。组织损伤、缺血和缺氧等多种刺激都能够促进EPC的动员,这些刺激一般可致组织坏死,从而反馈性地引起碱性成纤维细胞生长因子( bas FGF_2)等因子释放,促进血管生长。骨髓来源的EPC除了促进新生血管形成,还能以旁分泌的方式释放一些因子,这些因子能够减少炎症、促进干/祖细胞增殖和存活,从而使受损组织得到修复。
最近研究发现, eNOS在介导多种因素促进骨髓EPC的动员中起重要作用。A icher等[2]以缺乏eNOS的NOS3( - /- )小鼠为模型,发现骨髓中的MMP_9含量明显减少,由mKitL转化而来的sK it也相应减少,依赖MMP_9的干/祖细胞动员明显减弱;而在重新注入sK it后,这种动员又可以恢复。由此他们推测由骨髓基质细胞表达的eNOS活性与依赖MMP9介导的祖细胞动员有关,从而在VEGF刺激骨髓EPC动员机制上与MMP_9之间建立一种新的联系。
[ 8]_ Nakagam iH, Nakagawa N, Takeya Y, et a.l _ Model of vasculogenesis from embryon ic stem cells for vascular research and regenerative medicine[ J]. _ Hypertension, 2006, 48 ( 1): 112-119.
[ 5]_ You LR, L in FJ, Lee CT, et a.l _Suppression of Notch signalling by the COUP_TFII transcription factor regu lates vein identity [ J]. Nature,2005, 435 ( 7038): 98-104.
[ 9]_ Khler C, BellAW, BowenW C, et. al _ Expression ofNotch and its ligand
Jagged1 in rat liver during liverregeneration [ J]. Hepatology, 2004, 39( 4) : (1 )056-065.
3._结束语
尽管本文试图总结过去几年里描述与内皮祖细胞相关的信号通路,但是仍然有许多问题还没有完全明白。比如,这些信号通路是如何协调起作用的,因为阻断其中的任何一条都能够影响EPC的功能。PI3K /AKT通路与MAPK通路是相拮抗的两条通路,其中的一条是否是通过抑制另外一条而起作用的?两条通路之间有什么样的关系?是否有一条关键的途径,激活它或者阻断它足以修复受损的血管或者完全阻止EPC的功能?这些问题都是以后研究中需要解决的问题,这些问题一旦得到解决,将在分子机制上为动脉粥样硬化的防治提供新的靶标。
2. 3_ Notch信号与内皮祖细胞生物学
在内皮祖细胞增殖分化过程中,尽管有粒细胞集落刺激因子、粒_巨噬细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子、红细胞生成素、白细胞介素18等细胞因子的作用, Nakagami等[ 8]用特异的中和抗体抑制粒_巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素等并没有阻止EPC的分化,且研究发现Notch /Jagged_1是一种新型的血管生长因子,它在血管发生、分化和成熟过程中发挥重要调节作用。虽然缺乏直接对EPC增殖分化的研究,但实验表明,在肝2/3切除术后4 h内,用PCR法可检测到肝内的内皮细胞大量表达Notch配体、受体和相关基因,从而促进细胞再生。Jagged_1配体表达和功能的缺失导致骨髓细胞中内皮系基
关键词：内皮祖细胞; _信号通路; _生物学特性
血管内皮是循环血液和血管壁组织间的一层天然屏障,在维持血管的正常形态和功能中起重要作用,包括在血流和血管平滑肌细胞之间提供一个渗透性屏障、维持一个抗凝血的表面、参与调节血管紧张度和控制局部炎症反应等。内皮损伤是心血管疾病发生和发展的始动环节。内皮受损后可引起炎症反应、单核细胞浸润和血管平滑肌细胞增殖,促发动脉粥样硬化和再狭窄。因此,直接修复受损血管内皮,促使血管重新内皮化已成为防止动脉粥样硬化及再狭窄领域的重要课题。大量研究表明,内皮祖细胞( endothelial progen itor cells, EPC)能加速受损血管重新内皮化, EPC治疗受损血管是一个十分诱人的细胞治疗新领域。本文就调控内皮祖细胞增殖、迁移、分化等生物学特性的信号通路做一综述。
2_内皮祖细胞与Notch信号传导通路
2. 1_ Notch信号与血管生物学
Notch通路是广泛存在于脊椎和非脊椎动物中的重要信号传导通路,与其它多个高度保守的细胞传导通路一起构筑起发育的信号骨架,决定细胞的最终命运,影响器官形成及形态发生。EPC表面存在Notch受体,与相应配体结合后促进EPC增殖、分化及动静脉转化并维持干细胞的未分化状态,在血管生成中起重要的调控作用。已有证据表明干扰Notch信号通路能导致血管系统的异常发育。Jagged1配体突变可导致A lagille综合征、主动脉瓣疾病、心瓣膜钙化和室间隔缺损等。Notch_3基因突变导致严重的退行性血管疾病伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病( CADASIL)。经遗传性分析发现小鼠缺少Notch受体或配体后可导致血管形成异常,且内皮细胞增殖和迁移受损。Notch_1、Notch_2、Notch_3和Delta样配体4( DII4)或者Jagged_1配体的缺失都导致血管形成障碍。同样, Notch信号下游作用靶标Hey1和Hey2的敲除也损伤血管发育。
Regulation of Endothelial Progenitor Cell Signaling Pathway
[ ABSTRACT]_After the injury of vascu lar endothelia,l bonemarrow_derived endothelialprogenitor cell can be mobilized in to the peripheral circulation, home to ischem ic areas or sites of vascu lar damage, inducing endothelial cellproliferation, m igration or differentiating into functionalmature endothelial cell to promote the reendothelization of the damaged vessels. So itmay become a new tool for treatmen t of card iovascu lar d isease. However, the signaling pathway that regulates endothelial progenitor cellproliferation, migration, differentiation and other biological characteristics needs to be thoroughly researched, w hich is not only difficu lt, but also hot in th is area. Th is review w ill focus on the research regu lation of endothelialprogen itor cellsignaling pathway
[ 6]_ Kopan R, IlaganMX. _ The canonicalNotch signaling pathway unfolding the activation mechan ism [J]. Cell, 2009, 137 ( 2): 216-233.
[ 7]_ BrookerR, Hozum iK, Lew is J. _ Notch ligandsw ith contrasting functions: Jagged1 and Delta1 in themouse inner ear[ J]. _ Development, 2006, 133( 7):( 1 )277-286.
参考文献
[ 1]_ HessD, LiL, MartinM, et a.l _ Bone marrow_derived stem cells initiate pancreatic regeneration [ J]. _ NatBiotechnol, 2003, 21 (7): 763-770.
[ 2] _ A icherA, H eeschenC, Mildner_Rihm C, et a.l _ Essentialrole of endothelialn itric oxide synthase formob ilization of stem and progenitor cells[J]. NatMe, 2003, 9 ( 11): 1 370-376.
组织损伤会导致缺血,缺血组织中低氧诱导因子1_( hypox ia_inducible factor 1, H IF1)表达上调, HIF_1_诱导缺血组织产生基质细胞衍生因子( stromal cell_derived factor,SDF_1)和血管内皮生长因子( vascu lar endothelial grow the factor, VEGF), SDF_1增加EPC黏附、迁移、归巢到缺血区域,VEGF通过AKT依赖性的内皮型一氧化氮合酶( endothelialnitric oxide synthase, eNOS )磷酸化激活骨髓基质细胞中的eNOS产生一氧化氮( nitric oxide, NO), NO激活骨髓中基质金属蛋白酶9 ( matrix metalloproteinases_9, MMP_9),活化的MMP_9促进膜结合K it配体(mK itL)转变为可溶性Kit配体( sKitL), sKitL与干/祖细胞(cKit+)上相应的受体结合后使cK it+细胞迁移到骨髓微环境中的血管区域,这种移位使细胞从静止状态转变为增殖状态,并且把它们动员到外周循环中。
出生后的骨髓中含有一类祖细胞,它们具有分化成为内皮细胞的潜能,因此被定义为内皮祖细胞( endothelial progen itor cells, EPC)。EPC从骨髓中释放受多种生长因子、酶、配体和受体的调节。组织损伤、缺血和缺氧等多种刺激都能够促进EPC的动员,这些刺激一般可致组织坏死,从而反馈性地引起碱性成纤维细胞生长因子( bas FGF_2)等因子释放,促进血管生长。骨髓来源的EPC除了促进新生血管形成,还能以旁分泌的方式释放一些因子,这些因子能够减少炎症、促进干/祖细胞增殖和存活,从而使受损组织得到修复。
最近研究发现, eNOS在介导多种因素促进骨髓EPC的动员中起重要作用。A icher等[2]以缺乏eNOS的NOS3( - /- )小鼠为模型,发现骨髓中的MMP_9含量明显减少,由mKitL转化而来的sK it也相应减少,依赖MMP_9的干/祖细胞动员明显减弱;而在重新注入sK it后,这种动员又可以恢复。由此他们推测由骨髓基质细胞表达的eNOS活性与依赖MMP9介导的祖细胞动员有关,从而在VEGF刺激骨髓EPC动员机制上与MMP_9之间建立一种新的联系。
[ 8]_ Nakagam iH, Nakagawa N, Takeya Y, et a.l _ Model of vasculogenesis from embryon ic stem cells for vascular research and regenerative medicine[ J]. _ Hypertension, 2006, 48 ( 1): 112-119.
[ 5]_ You LR, L in FJ, Lee CT, et a.l _Suppression of Notch signalling by the COUP_TFII transcription factor regu lates vein identity [ J]. Nature,2005, 435 ( 7038): 98-104.
[ 9]_ Khler C, BellAW, BowenW C, et. al _ Expression ofNotch and its ligand
Jagged1 in rat liver during liverregeneration [ J]. Hepatology, 2004, 39( 4) : (1 )056-065.
3._结束语
尽管本文试图总结过去几年里描述与内皮祖细胞相关的信号通路,但是仍然有许多问题还没有完全明白。比如,这些信号通路是如何协调起作用的,因为阻断其中的任何一条都能够影响EPC的功能。PI3K /AKT通路与MAPK通路是相拮抗的两条通路,其中的一条是否是通过抑制另外一条而起作用的?两条通路之间有什么样的关系?是否有一条关键的途径,激活它或者阻断它足以修复受损的血管或者完全阻止EPC的功能?这些问题都是以后研究中需要解决的问题,这些问题一旦得到解决,将在分子机制上为动脉粥样硬化的防治提供新的靶标。
2. 3_ Notch信号与内皮祖细胞生物学
在内皮祖细胞增殖分化过程中,尽管有粒细胞集落刺激因子、粒_巨噬细胞集落刺激因子、血管内皮生长因子、红细胞生成素、白细胞介素18等细胞因子的作用, Nakagami等[ 8]用特异的中和抗体抑制粒_巨噬细胞集落刺激因子、粒细胞集落刺激因子、红细胞生成素等并没有阻止EPC的分化,且研究发现Notch /Jagged_1是一种新型的血管生长因子,它在血管发生、分化和成熟过程中发挥重要调节作用。虽然缺乏直接对EPC增殖分化的研究,但实验表明,在肝2/3切除术后4 h内,用PCR法可检测到肝内的内皮细胞大量表达Notch配体、受体和相关基因,从而促进细胞再生。Jagged_1配体表达和功能的缺失导致骨髓细胞中内皮系基
关键词：内皮祖细胞; _信号通路; _生物学特性
血管内皮是循环血液和血管壁组织间的一层天然屏障,在维持血管的正常形态和功能中起重要作用,包括在血流和血管平滑肌细胞之间提供一个渗透性屏障、维持一个抗凝血的表面、参与调节血管紧张度和控制局部炎症反应等。内皮损伤是心血管疾病发生和发展的始动环节。内皮受损后可引起炎症反应、单核细胞浸润和血管平滑肌细胞增殖,促发动脉粥样硬化和再狭窄。因此,直接修复受损血管内皮,促使血管重新内皮化已成为防止动脉粥样硬化及再狭窄领域的重要课题。大量研究表明,内皮祖细胞( endothelial progen itor cells, EPC)能加速受损血管重新内皮化, EPC治疗受损血管是一个十分诱人的细胞治疗新领域。本文就调控内皮祖细胞增殖、迁移、分化等生物学特性的信号通路做一综述。
2_内皮祖细胞与Notch信号传导通路
2. 1_ Notch信号与血管生物学
Notch通路是广泛存在于脊椎和非脊椎动物中的重要信号传导通路,与其它多个高度保守的细胞传导通路一起构筑起发育的信号骨架,决定细胞的最终命运,影响器官形成及形态发生。EPC表面存在Notch受体,与相应配体结合后促进EPC增殖、分化及动静脉转化并维持干细胞的未分化状态,在血管生成中起重要的调控作用。已有证据表明干扰Notch信号通路能导致血管系统的异常发育。Jagged1配体突变可导致A lagille综合征、主动脉瓣疾病、心瓣膜钙化和室间隔缺损等。Notch_3基因突变导致严重的退行性血管疾病伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病( CADASIL)。经遗传性分析发现小鼠缺少Notch受体或配体后可导致血管形成异常,且内皮细胞增殖和迁移受损。Notch_1、Notch_2、Notch_3和Delta样配体4( DII4)或者Jagged_1配体的缺失都导致血管形成障碍。同样, Notch信号下游作用靶标Hey1和Hey2的敲除也损伤血管发育。
Regulation of Endothelial Progenitor Cell Signaling Pathway
[ ABSTRACT]_After the injury of vascu lar endothelia,l bonemarrow_derived endothelialprogenitor cell can be mobilized in to the peripheral circulation, home to ischem ic areas or sites of vascu lar damage, inducing endothelial cellproliferation, m igration or differentiating into functionalmature endothelial cell to promote the reendothelization of the damaged vessels. So itmay become a new tool for treatmen t of card iovascu lar d isease. However, the signaling pathway that regulates endothelial progenitor cellproliferation, migration, differentiation and other biological characteristics needs to be thoroughly researched, w hich is not only difficu lt, but also hot in th is area. Th is review w ill focus on the research regu lation of endothelialprogen itor cellsignaling pathway
[ 6]_ Kopan R, IlaganMX. _ The canonicalNotch signaling pathway unfolding the activation mechan ism [J]. Cell, 2009, 137 ( 2): 216-233.
[ 7]_ BrookerR, Hozum iK, Lew is J. _ Notch ligandsw ith contrasting functions: Jagged1 and Delta1 in themouse inner ear[ J]. _ Development, 2006, 133( 7):( 1 )277-286.
参考文献
[ 1]_ HessD, LiL, MartinM, et a.l _ Bone marrow_derived stem cells initiate pancreatic regeneration [ J]. _ NatBiotechnol, 2003, 21 (7): 763-770.
[ 2] _ A icherA, H eeschenC, Mildner_Rihm C, et a.l _ Essentialrole of endothelialn itric oxide synthase formob ilization of stem and progenitor cells[J]. NatMe, 2003, 9 ( 11): 1 370-376.
组织损伤会导致缺血,缺血组织中低氧诱导因子1_( hypox ia_inducible factor 1, H IF1)表达上调, HIF_1_诱导缺血组织产生基质细胞衍生因子( stromal cell_derived factor,SDF_1)和血管内皮生长因子( vascu lar endothelial grow the factor, VEGF), SDF_1增加EPC黏附、迁移、归巢到缺血区域,VEGF通过AKT依赖性的内皮型一氧化氮合酶( endothelialnitric oxide synthase, eNOS )磷酸化激活骨髓基质细胞中的eNOS产生一氧化氮( nitric oxide, NO), NO激活骨髓中基质金属蛋白酶9 ( matrix metalloproteinases_9, MMP_9),活化的MMP_9促进膜结合K it配体(mK itL)转变为可溶性Kit配体( sKitL), sKitL与干/祖细胞(cKit+)上相应的受体结合后使cK it+细胞迁移到骨髓微环境中的血管区域,这种移位使细胞从静止状态转变为增殖状态,并且把它们动员到外周循环中。