肺癌的免疫治疗耐药机制
《肺癌免疫治疗》课件
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目 录
• 肺癌免疫治疗概述 • 肺癌免疫治疗药物与方案 • 肺癌免疫治疗临床实践与效果评估 • 肺癌免疫治疗前沿研究与展望 • 肺癌免疫治疗患者教育与心理支持 • 总结与反思
01
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肺癌免疫治疗概述
肺癌现状及挑战
肺癌发病率和死亡率
01
全球范围内，肺癌是发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，严
案例一
非小细胞肺癌患者，PDL1高表达，接受PD-1抑 制剂治疗后，肿瘤明显缩 小，生存期延长。
案例二
小细胞肺癌患者，经化疗 后病情进展，改用免疫治 疗后，病情稳定，生活质 量提高。
案例三
肺癌合并骨转移患者，接 受免疫联合化疗后，疼痛 减轻，生活质量改善。
临床效果评估指标及方法
客观缓解率（ORR）
免疫治疗优势
与传统治疗手段相比，免疫治疗具有更高的针对性和更低的副作 用，能够显著提高患者的生活质量和生存率。
免疫治疗的种类
包括细胞免疫治疗、抗体药物治疗和免疫检查点抑制剂等多种类 型。
肺癌免疫治疗发展历程
1 2 3
早期探索阶段 20世纪90年代开始，科学家们开始探索免疫治 疗在肺癌治疗中的应用，并取得了一定的成果。
重威胁人类健康。
传统治疗手段的局限性
02
手术、放疗和化疗等传统治疗手段在肺癌治疗中具有一定的效
果，但同时也存在诸多局限性，如副作用大、易复发等。
个体化治疗的需求
03
不同患者的肺癌存在异质性，因此需要针对个体特征制定个性
化的治疗方案。
免疫治疗原理与优势
免疫治疗原理
通过激活患者自身的免疫系统，识别和攻击癌细胞，从而达到治 疗癌症的目的。
免疫疗法在癌症治疗中的突破
免疫疗法在癌症治疗中的突破癌症，这个令人闻之色变的疾病，一直以来都是人类健康的巨大威胁。
传统的癌症治疗方法，如手术、放疗和化疗，虽然在一定程度上能够控制病情，但往往伴随着诸多副作用，且对于一些晚期或转移性癌症的效果并不理想。
然而，近年来免疫疗法的出现，为癌症治疗带来了前所未有的突破，为众多癌症患者带来了新的希望。
免疫疗法，顾名思义，是通过激发和增强人体自身的免疫系统来对抗癌症。
我们的免疫系统就像是身体的“保卫军”，时刻警惕着外来的病原体和异常细胞。
然而，癌细胞非常狡猾，它们能够通过各种手段逃避免疫系统的监视和攻击。
免疫疗法的目的就是打破癌细胞的这种“伪装”，让免疫系统重新识别并消灭它们。
其中，免疫检查点抑制剂是免疫疗法中的一大重要突破。
免疫检查点就像是免疫系统的“刹车”，它们的作用是防止免疫系统过度活跃，避免对自身正常细胞造成损伤。
然而，癌细胞会利用这些免疫检查点来抑制免疫系统的功能。
免疫检查点抑制剂，如 PD-1 和 PDL1 抑制剂，能够松开免疫系统的“刹车”，让免疫系统重新发挥强大的抗癌作用。
例如，对于晚期黑色素瘤患者，以往的治疗方法效果不佳，患者的生存率较低。
但使用 PD-1 抑制剂后，许多患者的病情得到了显著控制，甚至实现了长期生存。
同样，在肺癌、肾癌、膀胱癌等多种癌症的治疗中，免疫检查点抑制剂也显示出了令人瞩目的效果。
除了免疫检查点抑制剂，过继性细胞免疫疗法也是免疫疗法的一个重要方向。
这种疗法是将患者自身或他人的免疫细胞在体外进行改造和扩增，然后再回输到患者体内，以增强抗癌能力。
其中，CART 细胞疗法就是一种备受关注的过继性细胞免疫疗法。
CART 细胞疗法在治疗某些血液系统恶性肿瘤，如白血病和淋巴瘤方面取得了惊人的成果。
通过对患者的 T 细胞进行基因改造，使其表面表达能够特异性识别癌细胞的嵌合抗原受体（CAR），改造后的 T细胞能够精准地攻击癌细胞。
许多原本无药可治的患者在接受 CART细胞疗法后，病情得到了完全缓解，重新恢复了正常的生活。
非小细胞肺癌耐药机制及其逆转耐药的研究进展
据中国肿瘤登记中心2018年发布的数据显示，肺癌在我国男性肿瘤发病患者中占首位，在女性中位列第三［1］。
按照病理类型，肺癌可分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌两大类，非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer ，NSCLC ）约占80%［2］。
靶向治疗、细胞治疗和免疫治疗的快速发展为患者带来了希望，但目前化疗仍然是NSCLC 治疗的主要手段。
肿瘤细胞对化疗药物的耐药性是导致临床化疗失败的主要原因。
因此，对多药耐药（multidrug resistance ，MDR ）机制的研究仍是当今肿瘤研究领域的一个热点。
肺癌的MDR 机制涉及膜转运蛋白介导的药物外排泵、酶介导的肿瘤细胞解毒和DNA 修复功能增强、凋亡调控基因异常、信号转导因子发挥抗凋亡机制等多种途径，这些途径中的关键基因和蛋白都与诱发肿瘤细胞形成耐药表型相关［3，4］。
本文就近年来有关肺癌MDR 的机制研究及中药在逆转NSCLC 耐药性方面的研究进展作一简单综述。
1ATP 结合盒转运体蛋白ATP 结合盒转运体（ATP-bingding cassette transport ，ABC 转运体）蛋白家族是一大类跨膜蛋白，广泛存在于各种生物体。
ABC 转运体利用ATP 水解产生的能量将底物（包括抗癌药物）从细胞内排出，使细胞内药物的浓度降低，在肿瘤细胞表现为耐药。
在ABC 转运蛋白家族中研究较多的是磷酸化糖蛋白（phosphorylated glycoprotein ，P-gp ）、MDR 相关蛋白（multidrug resistance-associated protein ，MRP ）、乳腺癌耐药蛋白（breast cancer resistance protein ，BCRP ）等。
这些细胞膜药物转运蛋白均依赖ATP 供能发挥“药泵”作用，能把进入细胞内的药物排出细胞外，降低细胞内药物浓度，导致药物细胞毒作用减弱甚至丧失，降低药物对肿瘤细胞的杀伤作用，从而导致肿瘤细胞耐药［5］。
《肺癌免疫治疗》课件
通过激活或增强患者自身的免疫系统 ，使其更有效地识别和攻击肺癌细胞 。
肺癌免疫治疗发展历程
19世纪末至20世纪初
免疫学基础研究的起步，人们对免疫系 统有了初步认识。
21世纪初
随着免疫学研究的深入和免疫治疗技 术的发展，肺癌免疫治疗逐渐受到重
视。
20世纪中叶
免疫治疗开始应用于临床，但效果并 不理想。
控制肿瘤进展
免疫治疗能够有效地控制肿瘤的进展，使肿瘤缩小或 稳定。
改善生活质量
免疫治疗能够减轻肺癌患者的症状，提高生活质量， 使患者在治疗过程中保持较好的生活质量。
04
肺癌免疫治疗研究进展
肺癌免疫治疗最新研究成果
免疫检查点抑制剂
针对PD-1、PD-L1和CTLA-4等免疫检查点的研究取得了突破性进展，为肺癌患提供了新的治疗选 择。
细胞免疫疗法
CAR-T细胞和TCR-T细胞等细胞免疫疗法在肺癌治疗中取得了一定的疗效，为患者带来了新的希望。
肺癌免疫治疗研究趋势
联合治疗
免疫治疗与其他治疗手段如化疗、放 疗和靶向治疗的联合应用是未来的研 究趋势，有望进一步提高肺癌的治疗 效果。
个体化治疗
基于基因组学、免疫组学和临床表型 等信息的个体化免疫治疗方案将逐渐 成为研究热点。
近年来
随着PD-1/PD-L1抑制剂等新型免疫 治疗药物的研发和应用，肺癌免疫治 疗取得了突破性进展。
肺癌免疫治疗的重要性
01
肺癌免疫治疗是一种新型的治疗 方法，为肺癌患者提供了更多的 治疗选择。
02
与传统化疗相比，肺癌免疫治疗 具有更低的毒性和更好的耐受性
。
肺癌免疫治疗能够延长患者的生 存期，提高患者的生活质量。
03
免疫治疗在癌症中的应用
联合治疗：免疫治疗 与其他治疗手段（如 手术、放疗、化疗） 的结合，可提高综合 治疗效果。
作者：
肿瘤溶解综合征： 免疫治疗可能导致 肿瘤细胞迅速溶解 ，引起高尿酸血症 、高钾血症等严重 并发症
皮肤反应：如皮疹、瘙痒等，可采用抗过敏药物治疗 消化系统反应：如恶心、呕吐、腹泻等，需注意饮食调整，严重者可使用止吐药物 免疫相关不良反应：如免疫性肝炎、免疫性肺炎等，需及时就医治疗 疲劳和肌肉疼痛：注意休息，可适当进行按摩或理疗缓解症状
激活免疫系统：通 过药物、疫苗或其 他手段刺激免疫系 统，使其对癌症细 胞发起攻击。
调节免疫反应：通 过调节免疫反应， 使免疫系统对癌症 细胞更加敏感，提 高治疗效果。
增强免疫细胞的活性 ：通过基因编辑等技 术增强免疫细胞的活 性，使其更有效地攻 击癌症细胞。
抑制癌症细胞的生 长：通过抑制癌症 细胞的生长和扩散 ，降低其对免疫系 统的抵抗能力。
作者：
定义：免疫治疗是指通过调节人体免疫系统来攻击癌症细胞的方法。
分类：免疫治疗可以分为非特异性免疫增强疗法和特异性免疫疗法两类。
非特异性免疫增强疗法：通过激活或增强人体免疫系统的非特异性功能来 攻击癌症细胞。 特异性免疫疗法：利用人体免疫系统的特异性来识别和攻击癌症细胞。
免疫治疗起源：20世 纪初，免疫学基础研 究开始起步
免疫治疗与放疗联合 ：增强免疫应答，提 高局部控制率
免疫治疗与靶向治疗 的联合：协同作用， 克服耐药性
免疫治疗与细胞治疗 的联合：拓展治疗手 段，提高治愈率
预防性疫苗：针对特 定癌症的预防性疫苗 研究正在进行中，有 望降低癌症发病率。
早期诊断：免疫治疗 结合筛查手段，提高 早期癌症诊断率，有 助于提高治愈率和生 存率。
肺癌的靶向药物耐药机制研究
肺癌的靶向药物耐药机制研究肺癌是一种常见且具有高度致死性的恶性肿瘤，迅速成为全世界最常见的癌症之一。
尽管过去几十年来肺癌的治疗取得了一些进展，但其治愈率仍然较低。
靶向治疗作为肺癌治疗的一种新型手段，具有明显的优势，但在实践中，研究人员发现患者往往会出现药物耐药的情况，限制了靶向药物的应用。
本文将对肺癌的靶向药物耐药机制进行研究。
一、肺癌的靶向药物肺癌的靶向药物是一类能够针对肺癌细胞上特定基因改变或表达异常的分子靶点的药物。
这些靶向药物通过抑制癌细胞增殖、诱导细胞凋亡或抑制血管生成等机制，达到治疗肺癌的效果。
目前常用的肺癌靶向药物主要包括表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、ALK抑制剂、KRAS抑制剂等。
二、靶向药物耐药机制1. 基因突变肺癌细胞中的基因突变是导致靶向药物耐药的主要原因之一。
EGFR基因突变是EGFR抑制剂治疗有效的预测因子，但耐药突变（如T790M突变）的出现会导致对EGFR抑制剂的耐药。
类似地，ALK基因突变也与ALK抑制剂的耐药存在密切关联。
2. 激活替代信号通路肿瘤细胞可以通过激活替代信号通路来绕过靶向药物的抑制作用。
例如，EGFR抑制剂对于上皮生长因子表达不活跃型的细胞有效，但对KRAS突变细胞则无效，因为KRAS突变使肿瘤细胞通过激活其他信号通路来获得增殖能力。
3. 癌细胞异质性癌细胞异质性是指肿瘤内部存在不同亚克隆的现象。
在靶向治疗中，某些亚克隆具有耐药突变，从而导致在治疗过程中出现耐药。
此外，亚克隆间的细胞竞争和发生突变的概率也是影响治疗效果的因素。
4. 肿瘤微环境肺癌微环境的改变也可能导致靶向药物的耐药。
例如，肿瘤微环境中的细胞因子和生长因子的变化可能使癌细胞对药物产生耐药。
此外，肺癌细胞与免疫细胞之间的相互作用也可能影响靶向药物的疗效。
三、克服靶向药物耐药的策略为了克服肺癌靶向治疗中出现的耐药问题，研究人员采取了一系列策略，包括：1. 多靶点抑制：通过同时抑制多个信号通路，以避免肿瘤细胞通过替代通路逃避靶向治疗的作用；2. 药物联合应用：将靶向药物与放疗、化疗或免疫治疗等其他治疗手段结合，以增强治疗效果；3. 新型靶向药物的开发：研究人员不断探索新的靶向药物，以应对现有药物的耐药问题；4. 基因编辑技术：利用CRISPR/Cas9等基因编辑技术，修复或改变肺癌细胞中的耐药突变，以恢复对靶向药物的敏感性。
肺癌免疫治疗
• 住院期间做好基础护理，注意观察皮肤， 出院时做好出院宣教。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
4.肝功能损伤的护理
• 医生根据患者谷草转氨酶/谷丙转氨酶来 判断患者免疫相关不良反应的级别，护 士根据医嘱给予药物治疗，并进行用药 宣教，每 3 d 检测肝功能，观察大小便 情况，嘱患者禁酒，给予饮食指导避免 营养不良发生。
8. 心脏不良反应的护理
• 心脏不良反应属于罕见但严重且致命的免疫 相关不良反应，其中心肌炎致死率最高，一 般发生在首次用药后15～30 d。 做好预防措 施，并及时发现，早期对症治疗是减少死亡 的关键。
• 2012年SCLC开启了免疫治疗的篇章，试验药物逐渐丰富，临床研究逐年增加，治疗方式逐渐多 样，为SCLC的治疗带来了新希望，NCCN指南推荐Nivolumab（纳武利尤单抗）±ipilimumab （伊匹单抗）用于一线治疗6个月内复发的SCLC，Nivolumab单药已经被批准用于复发性 SCLC三线治疗，Nivolumab联合Ipilimumab或Pembrolizumab单药治疗SCLC是目前得到 NCCN指南推荐的二线治疗方案，免疫治疗是否能够突破SCLC治疗的困境，需要对耐药的机制、 优势人群的筛选、联合治疗的最佳时机和模式以及新的靶点做更多的研究探索
7.间质性肺炎的护理
.
• 小细胞肺癌肺部免疫相关不良反应的发 生率较高，医生根据患者 X 线结果来判 断患者免疫相关不良反应级别，并给予 激素治疗，做得好患者用药前宣教，用 药期间要密切观察患者有无新出现的干 咳、气短、呼吸困难、感冒、发热等症 状，如出现上述症状及时通知医护人员， 注意防止感染，所有护理操作严格遵守 无菌原则，预防肺部免疫相关不良反应 的发生。
恶性肿瘤的肿瘤免疫治疗激活免疫系统对抗癌症
恶性肿瘤的肿瘤免疫治疗激活免疫系统对抗癌症恶性肿瘤的肿瘤免疫治疗：激活免疫系统对抗癌症恶性肿瘤是一种严重威胁人类健康的疾病，它的发展与免疫系统的失调密切相关。
传统的癌症治疗方法，如手术、化疗和放疗，虽然在一定程度上可以控制肿瘤的生长和扩散，但同时也对正常细胞和免疫系统造成了一定的损伤。
因此，研究人员开始探索肿瘤免疫治疗的方法，以激活人体免疫系统的抗癌能力，达到更有效的治疗效果。
1. 免疫系统在癌症免疫治疗中的作用免疫系统是人体天然的防御机制，它可以识别和杀灭入侵的病原体以及异常细胞，包括癌细胞。
然而，在恶性肿瘤的发展过程中，肿瘤细胞可以通过多种途径逃避免疫系统的攻击，并对免疫细胞产生抑制作用。
这导致肿瘤细胞逃脱了正常的免疫监视，继续生长和扩散。
2. 肿瘤免疫治疗的原理肿瘤免疫治疗的目标是激活免疫系统，使其能够主动攻击和清除肿瘤细胞。
常见的肿瘤免疫治疗方法包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗和细胞免疫治疗等。
免疫检查点抑制剂通过阻断肿瘤细胞与免疫细胞之间的抑制信号，恢复免疫系统对癌细胞的攻击能力。
这类药物已经在黑色素瘤、肺癌等多种恶性肿瘤中取得了显著的临床效果。
肿瘤疫苗是一种能够激活机体免疫系统的抗原物质，可以诱导免疫系统产生特异性的抗肿瘤免疫应答。
目前，肿瘤疫苗已经在临床试验中取得了一些积极的结果，并逐步成为肿瘤治疗的重要组成部分。
细胞免疫治疗是通过采集患者自身的免疫细胞，经过体外培养和活化后再注入患者体内，以增强免疫应答。
这种治疗方法针对性强，能够获得显著的临床效果，已经被应用于多种肿瘤的治疗中。
3. 肿瘤免疫治疗的优势与挑战与传统的癌症治疗方法相比，肿瘤免疫治疗具有以下几个优势。
首先，肿瘤免疫治疗能够激活人体自身的免疫系统，通过增强免疫应答来抑制肿瘤的生长和扩散，具有整体抗癌效果。
其次，肿瘤免疫治疗是一种靶向治疗方法，能够减少对正常细胞的损伤，降低治疗的毒副作用。
然而，肿瘤免疫治疗仍然面临一些挑战。
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肺癌的免疫治疗耐药机制
肺癌作为全球常见的恶性肿瘤之一，一直是导致人类死亡的主要原
因之一。
为了对抗肺癌，研究人员和医生们一直在努力寻找新的治疗
方式和方法。
免疫治疗作为近年来备受关注的新型抗癌疗法，对于肺
癌患者来说，带来了新的治疗机会。
然而，免疫治疗在一些患者中出
现了耐药问题，限制了其疗效。
本文将讨论肺癌的免疫治疗耐药机制。
1. 免疫调节剂的耐药
免疫治疗主要通过使用免疫调节剂来激活机体的免疫系统，增强对
肺癌细胞的攻击能力。
然而，长期使用免疫调节剂可能导致机体对这
些药物产生耐药性。
一方面，长期使用免疫调节剂可能导致肺癌细胞
发生基因突变，从而使免疫调节剂的作用减弱或失效。
另一方面，宿
主机体免疫系统的调节机制可能会发生改变，降低了对免疫调节剂的
敏感性。
因此，免疫调节剂的耐药性成为限制免疫治疗效果的重要因素。
2. 肿瘤微环境的改变
肺癌细胞不仅能够通过改变自身的基因表达来逃避免疫系统的攻击，还可以通过改变肿瘤微环境来抵抗免疫治疗。
肿瘤微环境包括肿瘤细
胞周围的细胞、细胞因子、化学因子等各种因素。
肿瘤细胞可以通过
分泌免疫抑制因子，如PD-L1，来抑制免疫细胞的活性，减弱对肿瘤
细胞的攻击。
同时，肿瘤细胞还可以改变肿瘤周围细胞的免疫状态，
使其对免疫治疗药物产生抵抗性。
这些肿瘤微环境的改变为肿瘤耐药
机制提供了条件。
3. 免疫逃避突变
肺癌细胞在免疫治疗中往往会通过发生免疫逃避突变来抵抗免疫系
统的攻击。
免疫逃避突变是指肿瘤细胞在治疗过程中产生的基因突变，使其具有逃避免疫检测的能力。
这些突变可能导致肿瘤细胞不再表达
免疫识别的靶标，从而减少免疫细胞对肿瘤细胞的攻击。
此外，肿瘤
细胞还可以通过增加免疫抑制因子的表达，抑制免疫系统的活性。
这
些免疫逃避突变为肿瘤耐药机制的形成提供了重要的途径。
4. 免疫治疗与化疗的相互作用
在一些情况下，免疫治疗可以与化疗药物相互作用，增强或减弱彼
此的治疗效果。
然而，这种相互作用可能导致免疫治疗的耐药性。
一
方面，化疗药物可能抑制免疫细胞的活性，减弱免疫治疗的效果。
另
一方面，免疫治疗可能抑制肿瘤细胞的增殖，减少细胞分裂，从而减
少化疗药物的靶点。
这种相互作用可能导致免疫治疗的耐药性，限制
了其应用的疗效。
结论
肺癌的免疫治疗耐药机制是复杂的，涉及到许多因素的相互作用。
这些因素包括免疫调节剂的耐药性、肿瘤微环境的改变、免疫逃避突
变以及免疫治疗与化疗的相互作用。
了解和解决这些耐药机制是提高
免疫治疗疗效的关键。
目前，研究人员正在努力探索新的治疗策略，
以克服肺癌的免疫治疗耐药问题，为肺癌患者提供更好的治疗选择。