肝细胞癌分子靶向治疗的研究新进展
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展
肝细胞癌(HCC)靶向治疗的研究进展许智婷【摘要】肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是最常见的恶性肿瘤之一,具有起病隐匿、进展快、复发早和预后差的临床特点,临床发现时大多已属晚期.随着对HCC分子信号通路研究的不断深入,靶向治疗在治疗晚期HCC方面已表现出明显优势,多靶点的酪氨酸激酶抑制剂索拉菲尼已在临床上广泛应用.本文归纳了HCC 治疗的分子靶点、靶向治疗药物的作用机制、临床疗效、毒性作用和不良反应以及联合治疗方面的进展,并探讨目前研究中存在的机遇和挑战,以期为临床用药和进一步研究提供参考.【期刊名称】《复旦学报（医学版）》【年(卷),期】2019(046)002【总页数】5页(P276-280)【关键词】肝细胞癌(HCC);靶向治疗;酪氨酸激酶抑制剂;分子靶点;索拉非尼【作者】许智婷【作者单位】复旦大学附属中山医院超声科上海200032;上海市影像医学研究所上海200032【正文语种】中文【中图分类】R735.7肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是肝癌最常见的原发形式,也是仅次于肺癌和胃癌的全球第三大致死癌症类型。
全世界每年因HCC死亡人数超过74.5万,中国占55%[1]。
常用的肝癌治疗方案包括肝切除、肝移植、射频消融、经动脉化疗栓塞和放射性栓塞术,但大多数肝癌患者在晚期才被诊断,BCLC C期患者大多已丧失手术机会。
靶向治疗是在细胞分子水平上,针对致癌位点来设计相应的药物,药物进入体内会特异性地与致癌位点结合并发生作用,使肿瘤细胞死亡。
酪氨酸激酶抑制剂索拉非尼(sorafenib)是目前唯一被美国FDA批准的HCC靶向治疗药物[2]。
在HCC的发生过程中,有几种分子相关的信号通路可以被激活,这些通路参与细胞分化(如Wnt)、增殖(如EGF、IGF、HGF/C-MET、RAF/MEK/ERK)、存活(如Akt /m-TOR)、血管生成(如VEGF、PDGF、FGF),有助于肿瘤生长和转移[3],为HCC 的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展
肝癌的靶向治疗和免疫治疗进展肝癌是一种严重危害人类健康的肿瘤疾病，全球范围内的肝癌患病率逐年上升。
传统的治疗方法包括手术切除、化疗和放疗等，但效果不尽如人意。
近年来，随着生物医学领域的快速发展，肝癌的靶向治疗和免疫治疗成为新的治疗方法，为肝癌患者带来了新的希望。
一、肝癌的靶向治疗肝癌的靶向治疗是指以特定目标结构为靶点，通过抑制或阻断肿瘤细胞的增殖和分化，达到抗肿瘤的治疗效果。
靶向治疗的优势在于其针对性强、毒副作用低，并且能够减少对正常细胞的影响。
目前，肝癌靶向治疗的研究主要集中在以下几个方面。
1. 靶向抑制肿瘤血管生成：肿瘤细胞的生长和扩散依赖于血管生成。
通过抑制肿瘤血管内皮生长因子（VEGF）或特定受体，可以阻断肿瘤血管的形成，抑制肿瘤的生长。
例如，舒尼替尼和索拉非尼等多种血管生成抑制剂已经被应用于临床。
2. 靶向基因突变：肝癌细胞中常常存在着一些基因突变，这些突变与肝癌的发生和发展密切相关。
通过针对这些基因突变的特定药物，可以抑制突变基因的活性，从而达到抗肿瘤的效果。
例如，索拉非尼和雷尼替尼等药物可以靶向抑制肝癌细胞中的突变基因BRAF。
3. 靶向免疫逃逸通路：肝癌细胞常常通过激活免疫逃逸通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过针对这些免疫逃逸通路的特定药物，可以恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物可以靶向免疫逃逸通路，增强体内免疫系统对肝癌的杀伤作用。
二、肝癌的免疫治疗免疫治疗是利用免疫系统的机制来治疗肿瘤，包括激活免疫系统、增强免疫杀伤效应和恢复免疫调节等。
免疫治疗的优势在于其持久的治疗效果和较少的副作用。
目前，肝癌的免疫治疗主要包括以下几个方面。
1. 免疫检查点抑制剂：肝癌细胞通过激活免疫检查点通路来抵抗免疫系统的攻击。
通过使用免疫检查点抑制剂，可以抑制免疫检查点通路的活性，恢复免疫系统的攻击能力，达到抗肿瘤的效果。
例如，PD-1抗体和CTLA-4抗体等药物已经在肝癌的免疫治疗中得到广泛应用。
肝细胞癌分子靶向治疗临床进展
多种生长 因子一旦与其同源受体结合 以后 ， 即可通过
受体酪氨酸激酶 自体磷酸化的方式激活 Ｒ ｆ ＫＥ Ｋ ａＭＥ ／Ｒ ／
通路 。
Ｒｆ ａ 激酶有 ３个 同工酶 ，分别为 Ａ Ｒ ｆＢ Ｒ ｆ ～ ａ、 ～ ａ 与 Ｃ Ｒ ｆ它们均与细胞增殖 、 — ａ， 分化 、 生存 、 附着及血管生 成的调节密切相关。 中，— ａ 在大多数人体组织 中 其 Ｃ Ｒｆ 表达 ， 可能通过调节细胞凋亡的相关 因子来抑制 细 很
Ｒ ｆ ＫＥ Ｋ通路 在原发性 盱细胞 癌的肿瘤 进展及 ａ ＭＥ ／ Ｒ ／
尼 不但 可阻断 Ｒ ｆ Ｅ ／Ｒ ａ Ｋ Ｅ Ｋ通 路介 导的信 号传 导 ， ／
还能够抑制多种受体酪氨酸激酶 ， 其中包括与促新生 血 管有关 的 Ｖ Ｇ Ｒ一 、 Ｅ Ｆ ３与 Ｐ Ｇ Ｒ Ｂ及 与 Ｅ Ｆ ２Ｖ Ｇ Ｒ一 Ｄ Ｆ—
于多种 底物可调节细胞 功能 。一旦该通 路被过度 激 活， 细胞增殖 的加速 与细胞生存期的延长便可导致肿 瘤的形成及发展。临床前研究发现 ， Ｅ Ｆ Ｐ Ｇ — 、 Ｖ Ｇ 、Ｄ Ｆ Ｂ 表皮 生长 因子 （ Ｇ ） Ｅ Ｆ 及转化生 长 因子 一ｔＴ Ｆ Ｏ） ｃ Ｇ —ｆ等 （ －
前肿瘤表达高水平 ｐ Ｒ Ｅ Ｋ者的 ｒ Ｐ较长 ，提示 ｐ Ｒ Ｉ Ｔ ＥＫ 可 能是索拉非尼治疗 的一种有效生物标志物。相 比以 往针对肝细胞癌 的细胞毒药物试验 ， 该项 Ⅱ期试验 中 的患者生存数据 可比性较好。虽然患者人组可能存在 选 择性偏倚 ， 但该 试验的大样 本蜃增 加了试验结果的 可靠性 。 鉴于上述 Ⅱ期临床试验 的结果 ， 目前 已展开 了数
癌症中的肝细胞癌的研究
癌症中的肝细胞癌的研究肝细胞癌（HCC）是一种恶性肿瘤，其起源于肝细胞，并且是全球最常见的肝癌类型之一。
HCC的复杂性和难治性使其成为一个引人注目的研究领域，许多研究人员已经为了找到更好的治疗方法而费尽心思。
HCC的流行病学和风险因素方面的研究早已取得了显著进展，其中重要的因素包括慢性肝炎（尤其是乙型和丙型病毒引起的肝炎）、脂肪肝、酗酒、糖尿病，以及与肝毒素接触等。
大多数患HCC的人都有一种或多种这些风险因素的存在。
多年来，HCC的治疗方法一直局限于外科切除、放射治疗和化学治疗。
但是，这些方法的有效性有限，并且这些方法有时会对患者的健康造成负面影响。
随着技术的不断发展和进步，现在有更多的选择，包括基于分子靶向的药物和免疫治疗。
分子靶向治疗的原理是针对细胞生长信号通路中的分子进行干预，例如靶向表皮生长因子受体（EGFR），人类表皮生长因子受体2（HER2），以及抑制雌激素受体等。
在研究HCC中，最新的靶向药物包括索拉非尼、利妥昔单抗和舒尼替尼，这些药物已经取得了不错的治疗效果，但还有很长的路要走。
免疫治疗的目标是通过激活特定的免疫细胞，诱导它们攻击癌细胞。
在研究HCC中，免疫治疗的干预原理包括基于肝脏特异性抗原的疫苗和以抗CTLA-4和PD-1为代表的免疫检查点抑制剂等。
目前已经有一些免疫疗法的临床试验正在进行中，但尚未有更为确切的治疗意义。
此外，研究HCC的其他领域仍在不断发展，例如肿瘤生物学、分子诊断和靶向基因治疗等。
这些领域的研究可能为开发更精确、更有效的治疗策略提供新的思路和机会。
总的来说，研究HCC是一个具有挑战性的领域，但也是一个充满希望的领域。
随着技术的不断提升，研究人员可以更好地理解HCC的发病机制和治疗方法，并继续探索新的治疗方式，以缓解HCC对患者的压力和对全球公共卫生的影响。
肝癌治疗的最新研究进展
肝癌治疗的最新研究进展肝癌因其高度侵袭性和迅速的转移特性而被称为“癌中之王”，世界上每年有超过70万人死于该病。
肝癌的治疗一直是临床研究的热点之一，随着科技的进步和医学技术的不断改进，肝癌治疗的最新研究进展备受关注，本文将就此展开分析。
一、基因治疗基因治疗是近年来肝癌治疗的一个新兴领域。
具体来说，基因治疗主要通过改变肿瘤细胞内部的遗传物质，阻止癌细胞的生长和转移。
近期，研究人员在动物实验中利用基因治疗成功抑制了肝癌细胞的生长和转移，并取得了显著的治疗效果。
这种治疗方式被认为是肝癌治疗的一种有希望的方案，但其在临床应用上仍面临一系列的挑战，例如基因载体的稳定性等。
二、免疫治疗免疫治疗是近年来备受关注的治疗手段，其主要原理是利用人体免疫系统来对抗肝癌细胞。
目前，免疫治疗的研究方向主要集中在免疫检查点抑制剂的应用上。
这些抑制剂可以抑制肝癌细胞和免疫细胞之间的信号传递，从而使免疫细胞可以更有效地对抗肝癌细胞。
这种治疗方式已经在临床试验中得到了积极的反应，并被认为是一种相对安全且可靠的治疗手段。
三、靶向治疗靶向治疗是一种基于肝癌细胞分子特异性的治疗手段，在其中，针对肝癌细胞表面上的特定分子进行干预，从而减缓或抑制肿瘤的生长和转移。
目前，靶向治疗的研究主要集中在一些重要的信号通路上，例如VEGF信号通路和EGFR信号通路。
研究表明，针对这些信号通路的干预可以使肝癌细胞更加敏感，从而提高患者治疗的有效性。
这种治疗方式已经在临床应用中得到了广泛的应用，而其治疗效果也令人鼓舞。
四、多模式治疗随着科技的不断推进，多模式治疗已成为肝癌治疗的一个重要方向。
其主要原理是通过结合多种治疗手段，例如手术切除、放疗和化疗等，从不同的角度对肝癌进行干预，从而达到最佳的治疗效果。
目前，多模式治疗在临床应用中已经取得了很好的效果，而其治疗效果也比传统的治疗手段更为显著。
总之，肝癌的治疗是一个多方面的复杂过程，而最新的研究进展使得肝癌治疗的效果不断得到改善。
小分子靶向药物治疗肝细胞癌的研究进展
反 应 敏感 。 ］ 肿 瘤坏 死 因 子 （ ＴＮＦ 相 关 性 凋 亡 诱 导 配 体 ） （ ＴＲＡＩ ／ ｏ Ｌ 是 Ｔ Ｌ Ａｐ ２ ） ＮＦ超 级 家 族 中的 Ⅱ型 穿 膜
有效 的系统 疗法 。以往 的 临床 研 究 业 已表 明 ， 统 传 的 系 统 化 学 治疗 不 能 给 ＨＣ Ｃ患 者 带来 存 活益 处 。
度 （Ｃ ６ Ｍ） Ｉ ｎ 即可 有效 抑 制 Ｒａ １活性 。该 靶 点 涉 ｆ 一 及 Ｒ ｓ Ｒ ｆ有丝 分 裂 原 激 活 的 蛋 白激 酶 （ Ｋ） ａ／ ａ／ ＭＥ ／
ＭＡＲＫ信 号 瀑 布 ， 受 抑 后 直 接 抑 制 肿 瘤 细 胞 增 其 殖 。索拉 菲尼 还能 作 用 于 其他 受 体 酪 氨 酸 激 酶 ， 包
括 血 管 内皮 生 长 因子 受 体 （ ＧＦ １ ２ ３ 血 小 板 ＶＥ Ｒ） 、 、 、 源性 生长 因子 受 体 （ ＤＧ Ｒ） 、 维 母 细 胞 生 长 因 Ｐ Ｆ ８纤 子受体 （ Ｇ Ｒ） 阻 断肿瘤 血 管 生 成 ， 绝肿 瘤 细 胞 Ｆ Ｆ ， 断 营养供 应 ， 而 间接抑 制 肿 瘤 增殖 和转 移 。ＨＣ 从 ］ Ｃ
ＤＯＩ ０ ３ ６ ／．ｓ ｎ １ ７ —３ Ｘ． ０ １ ０ ． １ ：１ ． ９ ９ ｉｉｓ ． ６ ３ ５ ４ ２ １ ． ４ ０ １
肝 细胞 癌 （ Ｃ） ＨＣ 的发 病 率 在 全 世 界 人 类 实 体 肿 瘤 中居第 五 位 ， 第 四位 肿 瘤 相关 性 死 因ｌ 。早 是 １ ］ 期 ＨＣ 可 能通 过 手 术 切 除 、 位 肝 移 植 或 局 部 消 Ｃ 原 融 达到 治愈 。但 这 样 的病 例 在 西 方 国家 仅 占 ＨＣ Ｃ 的 ３ ， ０ 在亚 洲则 不 足 １ Ｅ 。 尚有 部 分 ＨＣ ０ ２ ］ Ｃ患 者 通过 局部 治疗 ， 包括 肝 动 脉化 学 栓塞 （ ＴＡＣ 、 Ｅ） 放 射栓 塞 和局 部 消 融 ， ＨＣ 将 Ｃ降 期后 予 以 手术 切 除 ， 或达 到 Ｍｉ ｎ标准 后接 受肝 移植 ｌ 。但 对 大 多数 进 ｌ ａ ３ ］ 展期 肝癌 （ ＡＨＣ ， 不 能外 科 手 术 或 局 部 区 域 性 Ｃ） 即 治疗 ， 以及上 述 治 疗 后 病 情 进 展 的 患 者 ， 今 尚无 迄
肝癌靶向治疗的新进展与应用
肝癌靶向治疗的新进展与应用肝癌是一种具有高度恶性度的肿瘤疾病，在世界范围内造成了很大的威胁。
肝癌的治疗一直以来都不是很有效，但是近年来，肝癌的靶向治疗逐渐受到关注，取得了很大的进展。
本篇文章将会介绍一些肝癌靶向治疗的新进展和应用，希望能够对读者有所帮助。
一、肝癌靶向治疗的概念肝癌靶向治疗是指通过针对肝癌细胞内某些特定的分子靶点进行干预，从而达到治疗肝癌的目的。
相比于传统化疗，肝癌靶向治疗不但能够减轻患者的痛苦，还能够提高治愈率和生存率，同时还能够降低副作用的发生率。
二、肝癌靶向治疗的新进展随着生物技术和分子生物学的发展，肝癌靶向治疗也取得了很大的进展：1.免疫治疗药物免疫治疗药物是目前最具发展潜力的治疗肝癌的方法之一。
和传统的化疗药物不同，免疫治疗药物不会对患者身体的健康造成严重威胁。
免疫治疗药物可以通过激活患者自身的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
2.基因治疗基因治疗是指将人工制备的基因剪切后再重新组合成可以切入肝癌细胞的细胞中，从而促进肝癌的死亡。
由于基因治疗具有针对性，因此其治疗效果得到广泛的认可。
3.靶向治疗药物靶向治疗药物是一种新型的治疗肝癌的药物，这种药物能够在肝癌细胞内对某些分子进行定向攻击，从而促进肝癌的死亡。
靶向治疗药物具有一定的优势，它不会对患者身体的健康造成严重的威胁，同时还可以提高治愈率和生存率。
三、肝癌靶向治疗的应用肝癌靶向治疗可以通过药物、手术、放射性核素等多种方式进行应用。
其中，药物类肝癌靶向治疗药物的应用得到了最广泛的认可。
1.索拉非尼索拉非尼是一种新型的肝癌靶向治疗药物，已经被应用到临床实践中。
索拉非尼具有很强的抗血管生成和抗肿瘤活性，能够有效地控制肝癌的发展和转移。
2.贝伐珠单抗贝伐珠单抗是一种针对肝癌的免疫治疗药物，具有很强的针对性，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
贝伐珠单抗可以通过改善患者的免疫系统来治疗肝癌，提高治愈率和生存率。
3.阿帕替尼阿帕替尼是一种针对肝癌的靶向治疗药物，能够对肝癌细胞内的某些分子进行有针对性的攻击，并且不会对患者身体的健康造成严重威胁。
仑伐替尼治疗肝细胞癌的研究进展
25目前肝细胞癌是全球发病率第7（4.7%）和病死率第2（8.3%）的恶性肿瘤，是当今世界面临的重大健康挑战之一[1-2]。
由于其起病隐匿，大多数肝细胞癌患者确诊时已是中晚期，生存时间仅为6~12个月[3-4]。
根据中国临床肿瘤学会指南，肝细胞癌的治疗主要采取多元化治疗模式，包括介入治疗、放射治疗、局部消融、冷冻或无水酒精注射治疗，以及近年来方兴未艾的靶向治疗和免疫治疗[5–7]。
相较于其他传统治疗方法，靶向治疗具有高度特异性，通过选择性阻断影响肿瘤生长的关键信号通路，调节肿瘤微环境使肿瘤对机体的适应性降低达到良好治疗效果[8-9]。
近年来分子靶向药物逐渐应用于临床，其在肝细胞癌治疗及术前新辅助治疗中发挥了积极作用。
仑伐替尼作为一种酪氨酸激酶抑制剂作用多个靶点，进而抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞增殖，达到抗肿瘤效果[10]。
本文就仑伐替尼治疗肝细胞癌的研究进展进行综述。
1 仑伐替尼作用机制1.1 仑伐替尼抑制肿瘤血管生成 肿瘤血管的生成与血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor ，VEGF ）及血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptors 1-3，VEGFR1-3）有密切联系[11]。
VEGF 直接作用于内皮细胞或通过旁分泌途径诱导血管生成，也可与表达在血管内皮细胞上的VEGFR-1、VEGFR-2结合，继而触发特异性下游信号转导促进血管生成。
值得关注的是，VEGFR 也在肝细胞癌上高度仑伐替尼治疗肝细胞癌的研究进展裴玺睿1，李晓航2*（1.中国医科大学附属第一医院第一临床学院，沈阳 110122；2.中国医科大学附属第一医院肝胆外科，沈阳 110001）摘要肝细胞癌是影响全球健康的重大挑战，已成为我国乃至世界较为常见的肿瘤致死原因。
由于肝细胞癌具有隐匿性强、病程进展快、恶性程度高的特点，很多患者在就诊时就已失去手术机会。
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肝细胞癌分子靶向治疗的研究新进展
袁青领△（综述），黄修燕，郑起维（审校）
（上海交通大学附属第六人民跃院普外科，上海２００２３３）
中图分类号：Ｒ７３５．７；Ｒ７３０．５４
文献标识码：Ａ
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１９０６年，Ｅｎｒｉｌｉｃｈ首先 提出靶向给药的概念，即利 用具有一定特异性载体，将 药物或其他杀伤肿瘤细胞活 性物质选择性送到靶部位， 把治疗作用或药物效应尽量
肝细胞癌（ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ，ＨＣＣ）是影 响人类健康的疾病之一，占全球恶性肿瘤发病率第６
限定在特定靶细胞、组织或器官内，而不影响正常细 胞、组织或器官的功能，从而提高疗效，减少不良反
Ａｂｓｔｒａｃｔ：Ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ａｄｖａｎｃｅｄ ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ ｃａｒｃｉｎｏｍａ ｗｅｒｅ ｐｏｏｒ ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ．Ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｈａｄ ａ ｈｉｇｈ ｒｅｃｕｒｒＰｎｃｅ ｒａｔｅ，ｒａｄｉｏｔｈｅｒａｐｙ ａｎｄ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｅｒｅ ｄｉｆｆｉｃｕｌｔ ｔｏ ｂｅｎｅｆｉｔ ｐａｔｉｅｎｔｓ．Ｉｎ ｒｅｃｅｎｔ ｙｅａｒｓ，ｉｔ ｈａｄ ｃｏｎｆｉｒｍｅｄ ｔｈａｔ ａ ｎｕｍｂｅｒ ｏｆ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ｈａｄ ｔｈｅ ｅｘａｃｔ ｅｆｆｅｃｔ ｏｎ ｔｈｅ ｔｕｍｏｒｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｔｈｅｒａｐｙ ａｇａｉｎｓｔ ＨＣＣ ｈａｄ ａｌｓｏ ａｃｈｉｅｖｅｄ ｇｏｏｄ ｒｅｓｕｌｔｓ ｉｎ ｃｌｉｎｉｃａｌ ｔｒｉａｌｓ，ａｎｄ ｔｈｅ ｔａｒｇｅｔ ｗａｓ ａｃｃｕｒａｔｅ， ａｄｖｅｒｓｅ ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ｗａｓ ｓｍａｌｌ．ＨＣＣ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｅｄ ｄｒｕｇｓ ｗｅｒｅ ｄｉｖｉｄｅｄ ｉｎｔｏ ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ ａｎｔｉｂｏｄｙ ａｎｄ ｓｍａｌｌ ｍｏｌｅｃｕｌｅ ｉｎｈｉｂｉｔｏｍ．Ｉｎ ｔｈｉｓ ｒｅｖｉｅｗ。ｉｔ ｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄ ｔｈｅ ｍａｊｏｒ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ ｔａｒｇｅｔｓ ａｎｄ ｍｅｃｈａｎｉｓｍ ｏｆ ＨＣＣ ａｓ ｗｅｌｌ ａｓ ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ｈｅｐａｔｏｃｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｉｔｓ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，Ｖ３ＳｃＨ］ａｒ ｅｎｄｏ－ ｔｈｅｌｉａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ｉｎｔｒａｃｅｌｌｕｌａｒ ｓｉｇｎａｌｉｎｇ ｐａｔｈｗａｙ ｂｌｏｃｋｉｎｇ ａｇｅｎｔ，ｅｘｐｌｏｒｅｄ ｔｈｅ ｐｒｏｓｐｅｃｔｓ ｏｆｔｈｅ ｍｏｌｅｃｕｌａｒ
ｇｅｎｅｔ．１９９５，８２（２）：１２３一１３０． 匿少平，张书圣．环境农药激素污染与防治【Ｊ］．环境保护， ２００２，４１（７）：２５－２６．
例 Ｋｉｔａｍｕｒａ Ｓ，Ｓｕｚｕｋｉ Ｔ．Ｏｈｔａ Ｓ．ｅｔ ａ／．Ａｎｔｉａｎｄｒｏｇｅｎｉｃ ａｃｔｉｖｉ坤ａｎｄ
ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ ｏｆ ｔｈｅ ｏｒｇａｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｕｓ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅ ｆｅｎｔｈｉｏｎ ａｎｄ ｒｅｌａｔｅｄ
文章编号：１００６－２０８４（２０１０）０６－０８４９－０４
摘要：晚期肝细胞癌（ＨＣＣ）患者预后较差。手术治疗有较高的复发率。放化疗难以使患者受益。
近年已证实分子靶向治疗对一些肿瘤有确切的效果，ＨＣＣ分子靶向治疗药物由于其靶点准确，不良
反应小，在临床试验中取得较好的结果。ＨＣＣ分子靶向药物分为单克隆抗体类和小分子抑制剂类。
位，在恶性肿瘤死因中占第３位…。ＨＣＣ患者大多 有肝硬化疾病基础，肝功能较差，化疗和放疗使患者
应的一种方法。ＨＣＣ分子靶向治疗，是以肿瘤细胞 过度表达的细胞受体、关键基因和某些标志性分子
受益很少。ＨＣＣ的发生发展是一个多基因、多阶段 为靶点，选择特异性阻断剂，有效干预细胞受体、关
的发展过程，随着分子生物学的不断发展，人们进一 步认识到ＨＣＣ的发生发展是由一系列分子事件所构
２７４－２７７．
川 Ｒｅｐｅｔｔｏ Ｒ，Ｂａｌｉｇａ ＳＳ．Ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ ｉｍｍｕｎｅ ｓｙｓｔｅｍ：ｔｈｅ ｐｕｂｌｉｃ
ｈｅａｔｈ ｒｉｓｋｓ．Ｅｘｅｃｕｔｉｖｅ ｓｕｍｍａｒｙ［Ｊ］．Ｃｅｎｔ Ｅｕｒ Ｊ Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ，
１９９６，４（４）：２６３－２６５．
例 阚秀荣，陈连生，范观澜，等．有机磷农药对生产Ｔ人免疫水平
键基因和标志性分子调控和密切相关的信号转导通 路，从而达到抑制肿瘤生长、进展及转移的效果，具
成，如信号转导的异常、生长因子受体失调、血管生 有特异性强、疗效显著、基本不损伤正常组织的优
长因子分泌的异常，原癌基因和抑癌基因的平衡失 点＂·。分子靶向药物通过诱导肿瘤细胞分化或通过
万方数据
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匡堂绫述垫！Ｑ生！旦笠！！鲞笠鱼翅丛１４ｉ里璺！虹ｉ丛坐：丛坚垫！Ｑ，塑：！鱼：奠！：垒
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ｈｏｏｄ ｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ ｓｔｕｄｙ［Ｊ］．Ｅｎｖｉｒｏｎ Ｈｅａｌｔｈ Ｐｅｒｓｐｅｃｔ，２００９，１ １７ （６）：１００２—１００６． Ｆｒｅｅｍａｎ ＬＢ，Ｂｏｎｎｅｒ ＭＲ，Ｂｌａｉｒ Ａ，ｅｔ耐．Ｃａｎｃｅｒ ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ ｓｔｕｄｙ ｃｏｈｏｒｔ ｅｘｐｏｓｅｄ ｔｏ ｄｉａｚｉｎｏｎ［Ｊ］．Ａｍ Ｊ Ｅｐｉｄｅｍｉｏｌ。２００５，１６２（１１）： １０７０．１０７９． Ｇａｒａｊ—Ｖｒｈｏｖａｅ Ｖ，Ｚｅｌｊｅｚｉｅ Ｄ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ ｏｆ ｃｒｏａｔｉａｎ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｏ∞ｄ ｔｏ ａ ｃｏｍｐｌｅｘ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ ［Ｊ］．Ｔｏｘｉｃｏｌｏｇｙ，２００１，１６５（２／３）：１５３·１６２． Ｋｏｕｒａｋｉｓ Ａ。Ｍｏｕｒａｔｉｄｏｕ Ｍ。Ｂａｒｂｏｕｔｉ Ａ，ｅｔ ｄ．Ｃｙｔｏｇｅｎｅｔｉｃ ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅｉｎｔｈｅ ｐｅｒｉｐｈｅｎｄ ｂｌｏｏｄ ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅｓ ｏｆ ｐｅａｒｌ— ｃｉｄｅ ｓｐｒａｙｅｒｓ［Ｊ］．Ｃａｒｃｉｎｏｇｅｎｅｓｉｓ，１９９６，１７（１）：９９—１０１． 周好乐，李杰．有机磷农药对小鼠骨髓细胞遗传物质的影响 ［Ｊ］．ｒ：业卫生与职业病，２００７，３３（４）：２１７－２１９． Ｓｂｒａｎａ Ｉ，Ｍｕｓｉｏ Ａ．Ｅｎｈａｎｃｅｄ ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ ｏｆ ｃｏｍｍｏｎ ｆｒａｇｉｌｅ ｓｉｔｅｓ ｗｉｔｈ ｏｃｃｕｐａｔｉｏｎａｌ ｅｘｐｏｓｕｒｅ ｔｏ ｐｅｓｔｉｃｉｄｅｓ［Ｊ］．Ｃａｎｃｅｒ Ｇｅｎｅｔ Ｃｙｔｏ－
并能通过抑制ＡＰｌ活性，抑制ＨＣＣ细胞的肝内扩散 及其他类型癌症的肝转移，临床试验已证实Ｔ１０１是 一种疗效较好、不良反应较小的药物，有可能成为一 种新型的抗ＨＣＣ药物。 ２．３ ＨＣＣ细胞内信号通路阻断剂 与其他恶性肿 瘤一样，ＨＣＣ中调控细胞生长的信号系统失衡，因此 导致细胞无限生长并产生恶性表型。其主要信号通 路有：Ｒａ∥ＭＥＫ／ＥＲＫ信号通路、Ｐ１３ Ｋ／Ａｋｔ／ｒｏＴＯＲ信 号通路、Ｊａｎｕｓ激酶信号转导子及转录激活子通路、 ＷＮＴ／Ｂ－连环蛋白信号通路…１和核因子ＫＢ等。其 共同机制为将细胞外异常信号转入细胞核，调控细 胞生长、分化和细胞周期等，导致ＨＣＣ形成和发展。
现对表皮生长因子受体、肝细胞生长园子及其受体、血管内皮生长因子、细胞内信号通路阻断剂等主
要分子靶点的机制进行综述，靶向治疗；分子靶点；索拉菲尼
Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｓｔａｔｕｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｔａｒｇｅｔｅｄ Ｔｈｅｒａｐｙ Ａ掣血埘Ｈｅｐａｔｏｃｄｌｕｌａｒ Ｃａｒｃｉｎｏｍａ ＹＵＡＮ Ｑｉｎｇ－抽皤， ＨＵＡＮＧ Ｘｉｕ—ｙａｎ，ＺＨＥＮＧ Ｑｉ．（Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ ｏｆＧｅｎｅｒａｌ Ｓｕｒｇｅｒｙ，ｔｈｅ Ｓｉｘｔｈ Ｈｏｓｐｉｔａｌ ４倒缸ｔ耐ｔｏ Ｓｈａｎｇｈａｉ Ｊｉａｏ Ｔｏｎｇ Ｕｎｉｔｅｒｓｉｔｙ，Ｓｈａｎｇｈａｉ ２００２３３，Ｃｈｉｎａ）
ｐｏｓｕｒｅ ａｎｄ ｃａｎｃｅｒ ｏｆ ｔｈｅ ｐｒｏｓｔａｔｅ：ａ ｍｅｔａ—ａｎａｌｙｓｉｓ［Ｊ］．Ｏｃｃｕｐ Ｅｎｖｉ·
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ＨＣＣ分子靶向治疗主要包括针对ＨＣＣ细胞生 长、ＨＣＣ新生血管、ＨＣＣ基因等方面。这类药物多为 人工合成的小分子化合物，作用位点各不相同，具有 非细胞毒性和靶向性特点。主要对细胞起调节作用 和稳定作用，与放化疗合用有增效作用Ｍ Ｊ。 ２．１表皮生长因子受体抑制剂在ＨＣＣ细胞中，表 皮生长因子、转化生长因子ｏ【及胰岛素样生长因子 等均可作用于表皮生长因子受体（ｅｐｉｄｅｒｍａｌ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ｒｅｃｅｐｔｏｒ，ＥＧＦＲ），它们结合后，引起受体自身和 蛋白底物磷酸化，抑制ＨＣＣ细胞凋亡、引起ＨＣＣ细 胞增殖、增加新生血管生成、促进ＨＣＣ浸润及转移并 影响ＨＣＣ血管及间质生长ｌ ７，３Ｉ，是ＨＣＣ发生、转移和 复发的一个重要因素。尤其在低分化的肝ＨＣＣ中， 已经证实ＥＧＦＲ与ＨＣＣ早期复发有关，是预后不良 因素之一［９１。 ２．２肝细胞生长因子及其受体抑制剂 肝细胞生 长因子（ｈｅｐａｔｏｅｙｔｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ，ＨＧＦ）是重要的肝再 生介质之一，其受体为ｃ．Ｍｅｔ，为酪氨酸激酶受体。 ｃ－Ｍｅｔ在包括ＨＣＣ在内的多种肿瘤细胞内均有高表 达或突变。ＨＧＦ和ｃ－Ｍｅｔ结合后，通过一系列信号 转导通路，与细胞生长、分化、血管生成等密切相关， 促进ＨＣＣ细胞浸润和转移，可能成为治疗ＨＣＣ的有 效靶点¨０｜。该靶点的抑制剂、拮抗剂包括：①ＮＫ４， 是ＨＧＦ截短的内源性片段，可与ｃ－Ｍｅｔ受体结合，但 不能活化ｃ－Ｍｅｔ受体，从而拮抗ＨＧＦ笃ｃ．Ｍｅｔ的相互 作用，抑制ＨＣＣ细胞侵袭和转移。②小分子ｃ．Ｍｅｔ 选择性抑制剂，如ｋ２５２ａ、ＰＨＡ－６６５７５２、ＳＵｌｌ２７４等。 （勖ｒｌＯｌ，是一种维甲酸衍生物，主要与维甲酸受体结 合，可下调ｃ·Ｍｅｔ蛋白表达，抑制ＨＧＦ诱导的侵袭，