丙泊酚微乳注射液药代动力学和组织分布研究
丙泊酚注射液说明书
丙泊酚注射液说明书【说明书修订日期】核准日期：2007年05月14日修改日期：2011年05月24日【药品名称】丙泊酚注射液【商品名】迪施宁【英文名】Propofol Injection【汉语拼音】Bingbofen Zhusheye【医保类别】甲类【成份】化学名称:2,6-二异丙基苯酚分子式为:C12H18O分子量为:178.27辅料:大豆油（供注射用），甘油（供注射用），蛋黄卵磷脂。
【性状】本品为白色乳状液体。
【适应症】适用于诱导和维持全身麻醉，也用于加强监护病人接受机械通气时的镇静，以及用于麻醉下实行无痛人工流产手术。
【规格】（1）20ml:200mg；（2）10ml：100mg【用法用量】丙泊酚注射液已经辅助用于脊髓和硬膜外麻醉，并与常用的术前用药、神经肌肉阻断药、吸入麻醉药和止痛药配合使用。
使用丙泊酚注射液通常需配合止痛药作为全身麻醉的辅助区域麻醉技术，所需的剂量较低。
在注射器或玻璃输液瓶中，未稀释的丙泊酚注射液能用于输注，当使用未稀释的丙泊酚注射液来维持麻醉时，建议使用微量泵或输液泵，以便控制输注速率。
丙泊酚注射液也可以稀释后使用，但只能用5%葡萄糖静脉注射液稀释，存于PVC输液袋或输液玻璃瓶中，稀释度不得超过1：5（2mg/ml），稀释液应该无菌制备，在给药前配制。
该稀释液6小时内稳定。
丙泊酚注射乳剂稀释及与其他药物合并给药方法见下表：1.成人麻醉诱导：建议应在给药时[一般健康成年人每10秒约给药4ml（40mg）]调节剂量，观察病人反应直至临床体征表明麻醉起效。
大多数年龄小于55岁的成年病人，大约需要2.0-2.5毫克/公斤的丙泊酚；超过该年龄需要量一般将减少；ASAⅢ级和Ⅳ级病人的给药速率应更低，每10秒钟约2ml（20mg）。
麻醉维持：通过持续输注或重复单次注射给予丙泊酚都能够较好的达到维持麻醉所需要的浓度。
持续输注所需的给药速率在个体之间有明显的不同，通常4-12毫克/公斤/小时的速率范围能保持令人满意的麻醉。
丙泊酚微乳注射液药代动力学和组织分布研究
丙泊酚微乳注射液药代动力学和组织分布研究目的:建立测定Beagle犬及大鼠生物样品(血浆、组织、尿液、粪便和胆汁)中丙泊酚((propofo1)微乳注射液(受试制剂)和进口丙泊酚乳剂(参比制剂)的高效液相色谱法(high performance liquid chromatograph,HPLC)。
并考察丙泊酚微乳注射液与丙泊酚乳剂在动物体内的药代动力学、组织分布及排泄。
方法:色谱法:流动相:甲醇-水(75:25),柱温:30℃,流速:1.0ml/min,检测波长:Ex:276nm,Em:310nm。
动物试验方法:(1)生物等效性:12只Beagle犬随机分为两组,在I、II阶段分别交叉单剂静注给药,在不同时间点取血测定血药浓度。
(2)药代动力学: Beagle犬12只,雌雄各半,随机分为丙泊酚微乳注射液大(6mg/kg)、中(4mg/kg)、小(2mg/kg)剂量3组,采用3周期交叉给药和取血。
(3)组织分布: SPF级SD大鼠36只,随机分为受试试剂3和参比试剂两组,各18只,雌雄各半,每组随机分为分布相组、平衡相组和消除相组,每组6只。
按0.125 ml/100g容量静注给药,分别在5、30、120 min 3个时间点将给药大鼠断头处死,在相同部位切取各组织适量,测定含量。
结果:上述条件下各生物样品中丙泊酚的峰型良好,血浆和组织中的丙泊酚的最低定量限为0.01μg/ml。
血浆中丙泊酚的提取回收率达77%～83%,血浆和组织的方法学回收率为91～109%,日内和日间差RSD均小于15%。
各生物样品中丙泊酚的浓度和峰面积线性关系良好,R均大于0.9979。
生物等效性:受试制剂和参比制剂AUC(0～T)分别为27.67±9.60和21.90±10.10(μg/ml)·min。
丙泊酚微乳注射液与丙泊酚乳剂具有生物等效性。
药代动力学:各剂量组相对应的t1/2α分别为:1.82、2.82、1.87 min,t1/2β分别为:33.02、31.25、53.64 min,AUC(0～t)分别为:60.00、26.90、19.61(μg/ml)·min。
丙泊酚用于镇静-云南
对另外一些患者要给予较深水平的镇静
快速改变镇静深度非常重要
18
患者的情况
内科疾病 (如：肺炎, ARDS,慢阻肺,哮喘) 手术后 (如：腹外, 胸外, 骨外, 血管外, 神经外)
创伤 (多发, 胸部,颅部)
1
丙泊酚用于ICU机械通气病人的镇静
云南
2
内容提要
概况 临床药代动力学 普通ICU镇静 心脏ICU镇静 神经ICU镇静 补充材料
3
概况
4
理想镇静药的特性
理想镇静药的主要特性: 起效迅速
恢复迅速
对肝肾无损伤 (代谢物没有活性)
效果/价格比合理
与其它药物没有相互作用 治疗范围广
23
心外ICU
24
要点
术后有效镇静的要求: 提高患者的舒适度
辅助机械通气
减少血液动力学的不稳定性Biblioteka 5理想的镇静水平手术
患者数
(n)
平均输注时间 (范围) (h)
理想镇静水平
有效镇静时间 (%)
0
25
50
75
100
CABG1
50 50
16.7 16.2
按Ramsay 2, 3, 4 or 56 5 “充分”
86
p<0.001
CABG, 瓣膜置换2
30 30
8.3 10.3
Ramsay 3
按Ramsay 2, 3, 4 or 5 “充分”
44.6 28.1 91 81
丙泊酚
咪达唑伦
Statistical tests not applied/reported
血液稀释对丙泊酚药代动力学及中枢药物浓度以及靶控输注的影响
复盟凡学博１哔位论文中文摘耍血液稀释对丙泊酚药代动力学与中枢药物浓度以及靶控输注的影响中文薅鬟第一部分血液稀释对犬丙泊酚药代动力学与中枢药耪浓度静影晌臣的本磷究通过观察等容量血液稀释犬静脉输注丙泊酚后药代动力学特征的改变，探讨斑液稀释对丙泊酚在中枢部位分布与转运机制的影响，为临床合理用药提供理论依据。
方法选择１３条健康雄性窳犬，随机分为对照组（ｎ＝７）与血液稀释组（ｎ＝６）。
蛊渡耩释续隧盘球愿穗达２５％为鼙据，瘸６％羟乙蒸淀粉行１：１等容量巍滚稀释。
两组恒速静脉输注丙泊酚３０分钟，分别在输注丌始膈１、２、５、１０、１５、２０、３０分镣及停药磊ｌ、２、５、１０、２０、４０、６０、９０、１２０、１５０、２１０、２７０分钟粟血测量冈泊酚¨眦浆药物浓度，辨计算魏代动力学参数。
自体血回输后，犬予以苏醒。
一周后使弼测得的骑代动力学参数实施靶控输注绘药，分剐在给药后５、１５、３０、４５、５０分钟测定蕊组犬的血浆药物浓度，游离药物浓度，脑脊液药物浓陂，最詹测定脑组织内药物浓度。
缝爨盘渡穗释绥静脉蠖速绘葵薅盘浆药凌浓发以及浓度～时闻兹线下瑟投（ＡＵＣ）明显低于对照组（Ｐ＜０．０５）；血液稀释组的中央室分布容积（１．１０±０．５６Ｌ／ｍｉｎ）明显裔予对照缀（０．５４－１－０。
３４ＩＪｍｉｎ，Ｐ＜０．０５），蓑稳态分毒容积与全身清除率也较对照组升高（Ｐ＜０．０５）；靶控输注给药后，两组血浆药物浓度维持平稳并与靶浓度基本符合，组闽无显著差羚，但稀释组游离药物浓度与脑脊液浓度（９３．５４±１６．８８ｎｇ／ｍｌ与８６。
９６＋＿１４。
３６ｎｇ／ｍ１）均离于对照组（７２．２２＿＋１１。
２２与６６．３１±１０．１２ｎｇ／ｍｌ，Ｐ＜０．０５）；血液稀释组的脑浓度及脑，舰浆分配系数也明显高于对照缝；嚣组犬豹齄脊滚浓度达到稳态囊均接近予盘浆游离药物浓度；脑／ｉＩＩｋ浆分配系数与游离药物百分比之间有显著相关性（ｒ＝０．８７，Ｐ＜０．０１）ｎ结论蛊液稀释爱犬馥嚣灞酚药代动力学参数发生赘显改变，分布套蔽隧及全舅清除率的增加使血药浓度明显降低。
丙泊酚药理作用与机制
丙泊酚药理特性药理作用与机制1 麻醉作用作用于突触, 调节突触前膜递质的释放及前后膜受体的功能达到麻醉作用。
抑制兴奋性神经递质的释放抑制Na+ 通道来减少谷氨酸的释放；去甲肾上腺素：非竞争性抑制K+ 引起的Ca2+ 内流, 抑制K+ 诱发的去甲肾上腺素释放；酰胆碱：抑制在大脑中有区域选择性, 不同部位抑制程度不同。
增强抑制性神经递质的释放：浓度依赖性增强K+ 引起的C- 氨基丁酸的释放, 也能增强甘氨酸的释放。
2 神经保护作用能减少凋亡蛋白Bax 的表达,可能抑制凋亡, 使细胞凋亡和嗜酸性改变明显减少。
可能与防止线粒体肿胀有关。
3 丙泊酚与止吐作用：降低术后恶心、呕吐的发生率。
与边缘系统呕吐中心的皮质反射束相互作用, 产生止吐作用。
非竞争性并呈剂量依赖式作用于5-H T3 受体。
单用或与5-H T3 受体抑制剂合用可作为术后和化疗患者预防恶心、呕吐的药物。
4 免疫调节作用对许多细胞因子有明显的影响：明显减轻应激时辅助性T 细胞1/ 辅助性T 细胞2( Th1/ Th2) 比例的下降, 减轻手术应激导致的免疫不良反应[8] 。
增加危重患者血清中白细胞介素( IL)- 1B 、IL- 6 及黏附, 减少中性粒细胞肺部浸润, 降低急性呼吸窘迫综合征发生5 器官保护作用：对心、肝、肾等多种器官可能是由于丙泊酚具有抗氧化作用和自由基清除作用6 对癫痫持续状态的作用大剂量可以终止许多患者癫痫持续状态, 且麻醉效应很快恢复, 并无明显副作用所以癫痫持续状态传统疗法治疗失败或不能耐受时, 是有效的替代治疗,有抗惊厥作用。
当用丙泊酚治疗难治性癫痫持续状态时, 大剂量丙泊酚使用时间应控制在48 h 内, 并注意丙泊酚输注综合征。
* 但是，大剂量长期应用丙泊酚治疗持续性癫痫发作增加死亡率, 因此不主张把丙泊酚作为常规治疗方法。
7 遗忘效应损害长时程记忆力损害长时程增强维持的效应可能和A-氨基-3-羟基-5-甲基恶唑-4-丙酸( AMPA ) 受体有关8 抗血小板聚集作用在术中和术后早期, 丙泊酚能明显抑制血小板的聚集[ 25] 减少Ca2+ 内流和释放, 但出血时间并不延长[ 26]在不同剂量对血小板聚集有不同作用：40 Lmol/ L 时, 能增强ADP 和肾上腺素引起的血小板第二聚集时相, 但并不影响第一聚集时相。
2010执业中药师考试辅导：药物分析丙泊酚
药理：本品是起效快、时效短的新型静脉全麻药。
静脉注射后经一个臂脑时间就起效。
本品可降低脑血流量、颅内压和脑氧代谢率，与硫喷妥钠相同有脑保护作用。
对心血管有轻度抑制作用，诱导量后可降低心脏指数、中心静脉压、肺毛细血管压及血压，在高血压患者平均降压幅度为20％。
心肌耗氧量也可下降。
对呼吸系统也有轻微抑制，诱导量快速注射可引起呼吸暂停，以后有2～4min的通气量下降。
降低眼内压的作用大于硫喷妥钠。
苏醒快而完全没有兴奋现象。
药动学静注后30s到1min起催眠麻醉作用，2min后血药浓度达峰值。
一个诱导量可持续9.9min，术后5.4min应答切题，7.6min定向恢复，快速苏醒是由于药物在体内迅速再分布及代谢。
分布半减期2.5min，消除半减期34～64min，稳态分布容积4.6L/kg，血浆清除率59.6ml/kgmin，血浆浓度2.9μg/ml出现催眠作用，而麻醉时需4.1μg/ml血浆浓度。
长时间静脉滴注有组织蓄积作用。
药物由肝及血浆胆碱酯酶破坏，87.7％药物以代谢产物由尿排出，原药排出不到0.3％，粪便排出约1.6％。
药效学该药的确切作用及机制仍不清楚，可能对脂膜的非特异性作用，对人类中枢神经元钠离子通道有影响，在鼠嗅觉皮层切片可见二异丙酚抑制GABA介质的突触传递功能。
本品的催眠强度较硫喷妥钠强1.8倍。
起效快，维持时间短，以2.5mg/kg行静脉注射时，起效时间为30～60秒，维持时间约10分钟左右。
二异丙酚用作全麻诱导可使外周血管阻力下降、心肌抑制、心输出量减少以及抑制压力感受器对低血压的反应而引起血压下降，年老体弱、心功能不全患者血压下降尤其明显。
二异丙酚对呼吸也有较明显的抑制作用，静注后常出现短暂的呼吸暂停。
本品可使颅内压、眼内压下降，用药后恶心呕吐少见。
动物实验可见本品减少肝血流量，并与剂量相关，但临床上有静滴二异丙酚7天以上的病人，未见肝肾功能损害。
药动学人体研究表明，静注2.5mg/kg，98%与血浆蛋白结合，2分钟后血药浓度达峰值。
丙泊酚在临床中的应用
化学结构: 通用名: 商品名:
2,6-双异丙基酚 (2,6-di-isopropyl phenol) 丙泊酚（propofol）
得普利麻(Diprivan)、静安
三室模型
C2
C1
C3
注射
单次静注药代动力学特点
分布相 2 - 4分钟。 药物广泛迅速向组织分布，导致药 物浓度的迅速下降
恢复速度比较
P<0.05 200 P<0.05 P<0.05
150
100 50 0 3.5
得普利麻 硫喷妥钠/ 安氟醚
P<0.05
6.1
命令反应
口服流食
解大小便
出院
用于手术结束时的处理
镇静、制动 双腔换管 拔管、抑制心血管副反应等
用于术后患者：
自控镇静 加用fentanyl自控镇痛 术后和化疗病人的恶心呕吐的治疗。
小儿中央室容积及清除率高于正 常成人。 故小儿诱导及维持剂量均大于正常成人 老年患者中央室容积及清除率低 于健康 成人，故诱导及维持剂量低于正常成人
输注速度与血药浓度的关系
8 7
血药浓度平均值 (mg/ml)
6 5 4 3
2
1 0 0 3 6 9
输注速度 ( mg/kg/h )
药代学小结
因快速分布与广泛代谢，故清除半衰期短， 适用于麻醉维持。
方 法
病人选择 术前禁食 剂量 根据病人反应调整剂量 2mg/kg, 1mg/kg 辅助用药 芬太尼、瑞芬、氯胺酮、咪唑安 定 监测：HR、BP、SpO2、给氧
阿托品、麻黄素、肾上腺素Βιβλιοθήκη 用无痛人流及胃肠镜检的优点
【精编】丙泊酚及靶控输注系统PPT课件
50－67％丙泊 酚减少量
60
30 60－80％异氟醚减少量
0
0
120
240
360
480
600
Duration of Anesthesia
麻醉时间
丙泊酚 药代动力学
Schnider et al, Anesthesiology 1998;88:1170-82
Target Controlled Infusion
480
600
单次给药后的时程（分钟）
Propofol Pharmacokinetics (丙泊酚 药代动力学)
浓度降低50％所需的时间（分钟）
50% effect site decrement curves (效应部位浓度50%衰减曲线)
120
120
90
90
阿芬太尼
60
60
30
0 0
30
瑞芬太尼
容积
浓度=药 容量 积容积=药 浓量 度
Clearance (清除率)
血浆
新陈代谢器官
清除 =药物完全被 去除所需的血浆流 速
Half-Life (半衰期)
• The time required for drug concentrations to decrease by 50%. (药物浓度降低50％所需的时间)
(芬太尼TCI，效应部位靶浓度)
微乳型丙泊酚纳米注射液的制备与评价
1170
中国新药杂志 2011 年第 20 卷第 13 期
C hinese Journal of New Drugs 2011,20(13)
in dogs were as follows： t1 /2 α was （ 1． 506 ± 0． 994 ） and （ 2． 512 ± 2． 122 ） min ，t1 /2 β was （ 42． 221 ± 43． 878 ） and （ 49. 095 ± 42． 521 ） min，V1 was （ 1． 947 ± 1． 17 ） and （ 3． 546 ± 3． 836 ） L·kg － 1 ，CL was （ 0． 218 ± 0． 07 ） and （ 0． 219 ± 0. 068 ） L·min － 1·kg － 1 ，AUC0 ～ t was （ 17． 916 ± 6． 772 ） and （ 16． 968 ± 5． 395 ） mg·min·L － 1 ， AUC0 ～ ∞ was （ 20． 488 ± 7. 729 ） and （ 19． 750 ± 5． 504 ） mg · min · L － 1 ，K10 was （ 0． 140 ± 0． 066 ） and （ 0． 107 ± 0． 070 ） min － 1 ，K12 was （ 0． 419 ± 0． 288 ） and （ 0． 284 ± 0． 196 ） min － 1 ，K21 was （ 0． 106 ± 0． 068 ） and （ 0． 105 ± 0． 090 ） min － 1 ． Conclusion： Propofol injectable microemulsion shows a good safety with diameter less than 100 nm，low free propofol and no hemolysis． No significant differences have been found among the main pharmacokinetic parameters in microemulsion and emulsion preparations． ［ Key words］ propofol； microemulsion； injection； preparation； evaluation 微乳 （ microemulsion ） 是由水、 油相和两亲性化 合物（ amphiphile） 按适当的比例自发形成的一种透 各相同性且热力学稳定的溶液体系 。 明或半透明的、 微乳是一种极具潜力的新型纳米释药系统 ， 用于难 溶性药物注射给药时具有如下优点 ： ① 提高难溶性 药物的溶解度， 使难溶性药物注射给药成为可能 。 ② 热力学稳定， 可滤过或热压灭菌， 易于工业化生 质 量 控 制 和 储 存， 可 提 高 注 射 剂 的 安 全 性。 产、 ③ 黏度低， 有利于注射剂灌封。 ④ 将药物包裹在 油相， 可提高主药稳定性。 ⑤ 可降低主药的溶血 细胞毒性和刺激性等。 性、 丙泊酚（ propofol ） ， 是一种起效迅速 （ 约 30 s ） 、 短效的全身麻醉药， 常温下为油状液体， 水中溶解度 pH 值 为 6． 0 ～ 8． 5 时， 低， 其 辛 醇水分配系数为
靶控输注丙泊酚静脉麻醉的快捷指南
舒芬太尼0.8μg/kg复合靶控输注丙泊酚(血浆靶浓度3．0μg/ml) 能有效地抑制麻醉 诱导期间气管插管引起的血液动力学反应，是复合丙泊酚时舒芬太尼适宜的麻醉诱导剂 量[27]。
单纯丙泊酚诱导时血浆靶浓度一般设定为 4-6μg/ml 复合用药诱导时丙泊酚血浆靶浓度可设定为 3-3.5μg/ml 待病人意识消失后丙泊酚血浆靶浓度降至 2.5- 3.5μg/ml 丙泊酚复合阿片类药物用于外科手术麻醉诱导所需的靶浓度
见附表 1、2 低血压的防治:
保证输液通道的安全有效 诱导过程中应适度补充血容量 根据血压变化适时调整丙泊酚血浆靶浓度 必要时合并使用血管活性药物
对手术刺激无反应的瑞芬太尼效应室浓度（EC50-EC95）为 4.7-8.0ng/ml。
注： 国内文献报道:
65岁以下成人用丙泊酚血浆靶浓度3μg/ml复合瑞芬太尼血浆靶浓度6 ng/ml麻醉诱 导时，起效快，并能较好地控制气管插管时的血液动力学反应[28]。
丙泊酚血浆靶浓度2μg/ml复合瑞芬太尼2ng/ml血浆靶浓度用于腹腔镜胆囊切除术
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靶控输注丙泊酚静脉麻醉的快捷指南
效应室是经典模型中除了中央室和外周室外的另一个假象模 型，是指药物发挥作用的部位。麻醉药物的效应取决于效应室浓 度而非血浆浓度，而效应室浓度与血浆浓度间有滞后现象。效应 室消除速率常数 Keo 是药物从效应室转运至体外的一级速率常 数，但现在常用于表示效应室转运至中央室的速率常数。效应室 消除半衰期 t1/2Keo 是维持恒定的血浆药物浓度时，效应室的药物浓 度 达 到 50% 血 浆 药 物 浓 度 的 时 间 ， 与 keo 的 关 系 为 t1/2Keo = 0.693/keo ，keo 小的药物 t1/2Keo 大、药物滞后时间长。
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丙泊酚微乳制剂与丙泊酚乳剂相比,给药后5 min、30 min和120min在各组织器官的分布趋势相似,经过统计学分析两制剂之间无显著性差异。
生物等效性:受试制剂和参比制剂AUC(0～T)分别为27.67±9.60和21.90±10.10(μg/ml)·min。丙泊酚微乳注射液与丙泊酚乳剂具有生物等效性。
药代动力学:各剂量组相对应的t1/2α分别为:1.82、2.82、1.87 min,t1/2β分别为:33.02、31.25、53.64 min,AUC(0～t)分别为:60.00、26.90、19.61(μg/ml)·min。大、中、小剂量丙泊酚微乳注射液在血液中均呈线型分布,房室模型符合二室模型。
按0.125 ml/100g容量静注给药,分别在5、30、120 min 3个时间点将给药大鼠断头处死,在相同部位切取各组织适量,测定含量。结果:上述条件下各生物样品中丙泊酚的峰型良好,血浆和组织中的丙泊酚的最低定量限为0.01μg/ml。
血浆中丙泊酚的提取回收率达77%～83%,血浆和组织的方法学回收率为91～109%,日内和日间差RSD均小于15%。各生物样品中丙泊酚的浓度和峰面积线性关系良好,R均大于0.9979。
丙泊酚微乳注射液药代动力学和组织分布研究
目的:建立测定Beagle犬及大鼠生物样品(血浆、组织、尿液、粪便和胆汁)中丙泊酚((propofo1)微乳注射液(受试制剂)和进口丙泊酚乳剂(参比制剂)的高效液相色谱法(high performance liquid chromatograph,HPLC)。并考察丙泊酚微乳注射液与丙泊酚乳剂在动物体内的药代动力学、组织分布及排泄。
方法:色谱法:流动相:甲醇-水(75:25),柱温:30℃,流速:1.0ml/min,检测波长:Ex:276nm,Em:310nm。动物试验方法:(1)生物等效性:12只Beagle犬随机分为两组,在I、II阶段分别交叉单剂静注给药,在不同时间点取血测定血药浓度。
(2)药代动力学: Beagle犬12只,雌雄各半,随机分为丙泊酚微乳注射液大(6mg/kg)、中(4mg/kg)、小(2mg/kg)剂量3组,采用3周期交叉给药和取血。(3)组织分布: SPF级SD大鼠36只,随机分为受试试剂3和参比试剂两组,各18只,雌雄各半,每组随机分为分布相组、平衡相组和消除相组,每组6只。