成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)对骨形成的直接调控作用
软骨发育不全患者FGFR3突变基因分析
软骨发育不全患者FGFR3突变基因分析王尧;崔亚洲;周小燕;韩金祥【摘要】目的对9例初步诊断为软骨发育不全患者及其父母进行成纤维生长因子受体3 (fibroblast growth factor receptor 3,FGFR3)基因突变筛查,以判定患者是否为软骨发育不全,同时验证中国人群中FGFR3是否为引起软骨发育不全的致病基因.方法提取9例患者及父母的外周血液DNA,并针对FGFR3外显子10序列设计引物,进行PCR扩增、纯化,并对PCR扩增产物进行毛细管电泳测序.结果 9例患者的FGFR3基因第10外显子11 38位点均发生了G＞A碱基转换,使得其所编码蛋白FGFR3的第38 0位氨基酸由甘氨酸(Gly)变为精氨酸(Arg).结论通过毛细管测序,9例患者均可以确诊为软骨发育不全,同时也验证了在中国人群中FGFR3基因是导致软骨发育不全的致病基因,G1138A为热点突变.【期刊名称】《罕少疾病杂志》【年(卷),期】2014(021)001【总页数】5页(P1-5)【关键词】软骨发育不全;基因突变;成纤维生长因子受体3 (fibroblast growth factor receptor 3);毛细管测序【作者】王尧;崔亚洲;周小燕;韩金祥【作者单位】山东中医药大学山东济南250355;山东省医药生物技术研究中心国家卫生部医药生物技术重点实验室山东省罕见病重点实验室,山东济南250062;山东省医药生物技术研究中心国家卫生部医药生物技术重点实验室山东省罕见病重点实验室,山东济南250062;山东省医药生物技术研究中心国家卫生部医药生物技术重点实验室山东省罕见病重点实验室,山东济南250062【正文语种】中文【中图分类】R681.3;Q343.1+3软骨发育不全（achondroplasia,ACH, MIM:100800），又称为胎儿型软骨营养障碍（chondrodystrophia fetalis），或称软骨营养障碍性侏儒（chondrodystrophic dwarfism），是一种常染色体显性遗传病，外显率为100%。
成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)对骨形成的直接调控作用
第三军医大学硕士学位论文
楚。 骨损伤后的再生修复是局部骨骼的再发育过程。一些参与调控骨骼发育的分子如
IHH/PTHrP、BMPs、Wnt 等在骨再生过程中也起着重要调控作用。研究发现，FGFR3 参与调节骨损伤后的再生过程，且在一定程度上，FGFR3 对骨再生和骨生长发育中的 软骨内成骨过程可能发挥相似的负性调控作用。而 Rundle 等发现 FGFR3 表达于骨折 部位成骨细胞和骨膜下间充质细胞，提示 FGFR3 直接参与调控骨再生过程中的成骨细 胞骨形成过程。那么 FGFR3 在骨再生过程中对成骨细胞骨形成的影响是否与 FGFR3 在成年期骨重建中的作用类似呢？
既往研究表明，FGF/FGFRs 信号通路与骨骼发育、再生和骨骼疾病有密切联系。 FGFR1、2、3 功能增强或丧失突变可导致包括颅缝早闭(craniosynostosis, CS)、软骨发 育不全(achondroplasia, ACH)和 CATSHL (camptodactyly, tall stature, scoliosis, and hearing loss)综合征在内的多种人类骨骼系统遗传性疾病。
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ห้องสมุดไป่ตู้
第三军医大学硕士学位论文
主要结论 1. 成骨细胞特异性表达 FGFR3 功能增强点突变小鼠体型变小，但生长板软骨未 见明显异常，提示成骨异常在 ACH 侏儒体型发生中有一定作用。 2. 成骨细胞特异性表达 FGFR3 功能增强点突变小鼠成年期骨形成增加，导致骨 量增多。 3. FGFR3 功能增强促进成骨细胞分化，抑制其矿化。 4. FGFR3 功能增强对成骨细胞的影响可能部分是通过 FGFR1、FGFR2 及 BMPRIA 的继发性改变所致。 5. FGFR3 功能增强导致小鼠骨皮质缺损愈合延迟。 关键词：FGFR3；骨形成；成骨细胞；破骨细胞；骨再生
2023骨关节炎药物治疗进展
2023骨关节炎药物治疗进展OA是一种复杂的多因素疾病，其发病机制尚不完全清楚。
OA的药物治疗旨在减轻关节疼痛、延缓疾病自然病程、改善或恢复关节功能、纠正畸形和提高患者生活质量。
目前国际指南推荐的治疗OA的药物，大部分保守治疗只能缓解症状，其长期有效性和安全性存在不确定性。
药物治疗包括抗炎药物、缓解骨关节炎症状的慢作用药物、镇痛药物、抗焦虑药物中药等，是OA的重要治疗手段。
随着对骨关节炎的病理生理学基础研究的不断深入，对OA 的发病机制、诊断及治疗方法的研究都有一定进展，一些潜在的治疗靶点已经确定，还有一些新的治疗靶点在探索和研究中。
1抗炎治疗传统的抗炎治疗药物包括解热镇痛药、非NSA1DS和阿片类药物等。
解热镇痛药如对乙酰氨基酚，是治疗OA最常用的止痛药，尤其对于能关节或膝关节。
外用或口服非笛体抗炎药如洛索洛芬纳、塞来昔布，是公认的OA抗炎镇痛疗法。
然而，对乙酰氨基酚、非苗体抗炎药和阿片类药物，它们的镇痛效果有限并且有比较大的副作用，不仅会有肝功能衰竭的风险,可能还有胃肠道（如上消化道溃疡、穿孔、出血等）、心血管和肾脏不良事件的风险。
关节内注射皮质类固醇提供了靶向关节水平炎症的机会，从而减少全身暴露于药物及其相关并发症。
FXOO6是一种使用微球技术开发的长效曲安奈德缓释（TA-ER）药物,可延长其在关节中的存在时间，已被证明在12周内可改善膝关节骨关节炎相关疼痛，比传统的曲安奈德作用效果更长。
第三阶段的研究将484例参与者随机分为长效曲安奈德缓释（TA-ER）药物32mg、曲安奈德40mg或安慰剂。
研究显示，与安慰剂相比，12周后患者的平均疼痛强度有显著改善。
然而，皮质类固醇的长期安全性仍然存在不确定性，它可能在体外软骨中具有抗合成代谢的特性。
因此，需要寻找更多可以替代的抗炎药物。
AMZ001是一种新颖、长效、外用的3.06%双氯芬酸凝胶，在最近的一项研究中,Bhatia等证明了双氯芬酸在一种新型局部脂质体凝胶（脂凝胶）中与安慰剂相比可以改善疼痛。
成纤维细胞生长因子（FGF）在骨骼肌发育中的作用
摘要成纤维生长因子（Fibroblast growth factor ，FGF ）是个体发育中起重要作用的生长因子之一，主要参与骨骼肌发育过程中早期的生肌前体细胞的转变和迁移，成肌细胞的增殖和分化以及成年后骨骼肌的损伤修复等方面。
本文主要对FGF 家族成员和FGF 受体（FGF receptor ，FGFR ）在骨骼肌中的表达情况、功能研究进展以及肌细胞中的FGF 信号通路等方面进行综述。
关键词成纤维细胞生长因子；骨骼肌发育；研究进展成纤维细胞生长因子（FGF ）在骨骼肌发育中的作用张力青付平易四凤杨凌余巍李亮湖北省畜禽育种中心，武汉430070收稿日期：2015-11-25张力青，女，1983年生，硕士，畜牧师。
脊椎动物骨骼肌早期发育的研究表明，大部分的骨骼肌由轴旁中胚层的体节发育而来。
随着个体的发育，来自脊索和神经管的信号使体节沿背腹轴分化，形成背侧生皮肌节和腹侧生骨节，生肌前体细胞就位于生皮肌节中。
一部分生肌前体细胞经过一定程度的增殖后会直接退出细胞周期，转变为成肌细胞，成肌细胞再经过增殖、分化和融合等过程最终形成躯干的肌肉。
另外一部分生肌前体细胞会在生皮肌节中经历一个由上皮细胞到间充质细胞的转变（epithelial to mesenchymal transition ，EMT ），在生皮肌节中分层，然后迁移到将要形成肢、腹侧体壁、膈膜和舌头等部位肌肉的位置，最终发育形成这些部位的骨骼肌。
骨骼肌发育中还形成了一个特殊的细胞群———位于肌纤维肌膜附近和基底膜中的骨骼肌卫星细胞（satellite cells ）。
小鼠和鸡中的研究表明，卫星细胞也可能源自生皮肌节。
卫星细胞一般处于静息状态，但在个体出生后肌肉再生（损伤修复）过程中会被激活，经过增殖和分化形成新的肌纤维。
因此，骨骼肌卫星细胞又被称为生肌干细胞[1-2]。
在骨骼肌发育相关基因的功能研究中，体外培养形成的成肌细胞系和原代培养的骨骼肌卫星细胞是常用的体外研究载体。
骨形成蛋白-2与碱性成纤维细胞生长因子联合应用于骨组织工程研究进展
骨形成蛋白-2与碱性成纤维细胞生长因子联合应用于骨组织工程研究进展林玮民;陈苗;胡琛;屈依丽【摘要】骨形成蛋白-2（bone morphogenetic protein-2,BMP-2）与碱性成纤维细胞生长因子（basic fibroblastgrowth factor,bFGF）为自然骨修复中两种重要信号分子,被广泛应用于骨组织工程领域。
前者可促进成骨细胞的成熟矿化,后者有显著的促细胞分裂及促血管形成作用,二者在骨形成时作用机制不同,有潜在的互补作用。
相对于使用单一生长因子,在骨组织工程中联合应用剂量恰当的BMP-2与bFGF可协同促进新骨的形成,具有更好的修复效果,然而联合应用BMP-2与bFGF 的适宜剂量范围还有待进一步明确;有关BMP-2与bFGF之间相互协同和拮抗的机制,及药物控释系统如何更好地模拟自然骨修复过程中生长因子释放模式仍有待研究。
【期刊名称】《口腔疾病防治》【年(卷),期】2018(026)005【总页数】5页(P325-329)【关键词】骨形成蛋白-2;碱性成纤维细胞生长因子;生长因子;联合应用;骨组织工程;骨再生【作者】林玮民;陈苗;胡琛;屈依丽【作者单位】口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院修复科,四川成都610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院修复科,四川成都610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院修复科,四川成都610041;口腔疾病研究国家重点实验室国家口腔疾病临床医学研究中心四川大学华西口腔医院修复科,四川成都610041;【正文语种】中文【中图分类】R781.5天然骨组织主要由羟基磷灰石（约65%）和Ⅰ 型胶原纤维（约34%）复合构成［1］，临床上修复骨缺损的常用手段包括自体/异体骨移植和人工骨替代材料填充等，而随着组织工程概念的提出，包含生长因子、种子细胞及支架材料三类要素的组织工程骨在骨缺损的修复中具有良好的前景。
成纤维细胞生长因子的功能
成纤维细胞生长因子的功能成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factors，FGFs）是一类强大的多功能蛋白质分子，对细胞增殖、分化、存活和迁移等一系列生物学过程起到重要调节作用。
FGFs家族目前已经发现了23个成员，它们在细胞发育、组织再生和肿瘤发展等方面发挥着至关重要的作用。
FGFs是一类分泌性的细胞因子，通过与细胞膜上的FGF受体结合来实现信号传导。
FGFs和FGF受体之间的结合是高度特异性的，不同的FGFs有不同的亲和力和活性，通过与FGF受体进行结合，可以启动一系列的细胞信号级联反应。
FGF受体主要分为FGFR1、FGFR2、FGFR3和FGFR4四个家族，每个家族中又有多个不同亚型的受体。
FGFs在胚胎发育中起到了非常关键的作用。
早在两个世纪以前，人们就注意到一种叫做“艾尔利希原发生素”（Auerbach Orchitin）的蛋白质提取物可以促进新生鼠的肝脏生长。
后来的研究发现，这种提取物实际上就是FGF。
FGF在胚胎发育中能够编码一系列的信号分子，参与胚胎成纤维细胞和其他细胞种类的增殖和分化过程，从而推动胚胎发育进程。
此外，FGFs还与胚胎内脏器官和组织的形成相关，如FGF10和FGF7对肺部的发育至关重要。
除了胚胎发育，FGFs还参与了成体组织的生长和再生。
在损伤或缺血等条件下，FGFs可以促进新血管的形成并加速组织修复。
当组织损伤发生时，FGFs会被释放出来并从周围组织或血管内的血小板聚集点迁移到受损区域。
一旦到达目的地，FGFs会和受体结合并开始活化细胞生长和增殖的信号途径。
此外，FGFs还能促进成纤维细胞增殖和合成胶原蛋白，从而加速创伤愈合。
FGFs对于骨骼和牙齿的发育也有重要作用。
FGFR1、FGFR2和FGFR3在骨骼生长和发育中发挥着至关重要的作用。
研究发现，FGF9和FGF18可以促进软骨细胞的增殖和分化，从而促进骨骼的发育和生长。
而FGFR3基因突变则会导致骨骼的异常发育和骨性畸形。
成纤维细胞生长因子受体3在脂多糖抑制成骨细胞分化中作用的初步研究
成纤维细胞生长因子受体3在脂多糖抑制成骨细胞分化中作用的初步研究(作者：__________ 单位：___________ 邮编：___________ )作者：杨京，赵子瑜，何启芬，陈林【摘要】目的本实验拟通过研究激活成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3 )信号通路时骨组织成骨细胞分化程度在内毒素血症中的变化，为进一步阐明骨组织在炎症反应中变化的机制奠定基础。
方法8周龄雄性C57小鼠和FGFR3功能持续增强的软骨发育不全(Ach)小鼠各6只，分为脂多糖(LPS)组和生理盐水对照组，每组3只。
LPS 15mg/kg 或等量生理盐水腹腔注射4小时后取右侧胫骨提取RNA，定量聚合酶链式反应(PCR)检测白细胞介素]6(IL6)、肿瘤坏死因子]a (TNF_ a、骨钙素(OC)的变化。
LPS、碱性成纤维生长因子(bFGF)处理前成骨细胞系MC3T3E1 4小时后定量PCR检测IL〕6、TNF[ a、OC水平，成骨诱导7天后检测碱性磷酸酶(ALP)活性。
结果LPS刺激后，骨组织和MC3T3E1的炎症递质基因IL]6、TNF[ a的RNA水平显著增加(P0.01)，成骨标志性基因0C表达下调(P0.05)。
且Ach 小鼠相应基因变化幅度显著高于C57的变化幅度(P0.05)。
MC3T3E1 同时用LPS与碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)处理组的IL_6、TNF” a、OC水平表达水平位于单独用LPS或bFGF组之间。
成骨诱导7 天后LPS处理组细胞ALP活性显著低于未处理组(P0.05)，bFGF处理组显著增高(P0.01)。
结论LPS刺激骨组织发生炎症反应、抑制成骨细胞分化。
在整体动物水平持续性激活FGFR3信号通路加重上述反应，在细胞水平低剂量bFGF激活FGFR3减轻上述反应。
【关键词】脂多糖；骨;成骨细胞;成纤维细胞生长因子受体3 Abstract : Objective This experiment focuses on the differentiation of osteoblasts in the endotoximia while the FGFR3 pathway is activating,so as to understand the change of bone tissue in inflammation.Methods Six male C57 mice and 6 male Ach mice (persiste ntly activat ing fun cti on of FGFR3),8 weeks old,were divided into no rmal sali ne(NS) group and lipopolysaccharide(LPS) group,3 mice per group.RNA was extracted from the right tibias 4 hours after LPS or physiological saline injection,and then the levels of interleukin6(IL_6),tumor necrosis factor a(TNF[ a),osteocalcin (OC) in tibia and osteoblast were measured by quantitative realjtime PCR.Four hours after the preosteoblast cell line MC3T3E1 was cultured with LPS and bFGF,the levels of IL ]6,TNF_ a,OC in tibia and osteoblast also were measured by quantitative realjtime PCR.The MC3T3E1 activities of alkali nephosphatase(ALP) were detected 7 days after culture.Results Bothof the levels of IL］6 and TNF］a in tibias and MC3T3E1 were in creased while the levels of OC in tibias and MC3T3E1 were decreased 4 hours after LPS adm ini strati on( P0.01).The expressi on change was more huge in Ach mice(P0.05).The expressions of IL 6,IL 1 and OC in MC3T3E1 cultured with LPS and bFGF were higher than those cultured only with LPS and lower than those only with pared with the un treated group,the activity of ALP in MC3T3E1 was decreased in LPS group(P0.05) and in creased in bFGF group(P0.01).Conclusion LPS could invoIve bone tissue in in flammatio n and in hibit thediffere ntiati on ofosteoblast.Persistently activating the function of FGFR3 in vivo could aggravate these effects.A nd low dose of bFGF in vitro which activates FGFR3 could relieve these effects.Key words : LPS;bone;osteoblast;FGFR3脂多糖(LPS)是脓毒症中主要致病菌革兰阴性菌的主要致病成分。
fgfr3与igh融合机制 -回复
fgfr3与igh融合机制-回复FGFR3与IGH融合机制引言：FGFR3与IGH融合是一种常见的染色体异常，它是导致多种肿瘤发生的重要因素之一。
本文将逐步介绍FGFR3与IGH融合的机制及其在肿瘤发生中的作用。
第一部分：FGFR3基因与IGH基因的介绍FGFR3，即纤维母细胞生长因子受体3，是一种膜相关酪氨酸激酶受体，属于纤维母细胞生长因子受体家族。
它在正常细胞中起着调节细胞增殖和分化的重要作用。
IGH，即免疫球蛋白重链基因，编码了免疫球蛋白的重链，是免疫系统中的关键基因。
第二部分：FGFR3与IGH融合的基因突变FGFR3与IGH融合是由于基因突变所致。
具体来说，这是由于两个基因在染色体上的重排所导致的。
一般情况下，正常情况下这两个基因位于不同的染色体上；而融合后，它们发生了基因重排，导致形成新的复合基因。
第三部分：FGFR3与IGH融合的机制FGFR3与IGH融合的具体机制还不完全清楚，但是已经有一些研究成果对其进行了解释。
一种研究认为，融合可能是由于染色体断裂和重连所致。
染色体断裂会导致两个基因在染色体上的位置发生变化，从而形成新的基因重排。
另外一种机制可能是由于染色体起始序列（telomere）的损害，导致两个染色体相互连接，形成新的染色体。
第四部分：FGFR3与IGH融合的生理学和病理学意义FGFR3与IGH融合在肿瘤发生中发挥了重要作用。
这种突变会导致FGFR3和IGH基因的异常表达，从而影响了细胞增殖和分化的正常调节。
具体而言，FGFR3与IGH融合会导致细胞正常的生长和分化通路受到干扰，进而导致细胞病态的增殖和分化，从而形成肿瘤。
这种突变在多种肿瘤中已经被发现，例如淋巴瘤和骨髓瘤。
结论：FGFR3与IGH融合是一种常见的染色体异常，可能由染色体重排和染色体起始序列的损伤所致。
这一突变导致了FGFR3和IGH基因的异常表达，从而改变了正常的细胞增殖和分化调节，导致肿瘤的发生。
深入了解FGFR3与IGH融合的机制有助于我们对肿瘤的发生和治疗有更深入的认识。
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主要研究内容 第一部分:成骨细胞特异性表达含功能增强点突变 FGFR3 对成年期小鼠骨形成的 影响 1. 对成骨细胞特异性表达 FGFR3 功能增强点突变(FGFR3K644E,Oc-cre)小鼠身 长，尾长，体重等形态学指标进行大体观察。 2. 利用藏红固绿染色观察新生小鼠胫骨生长板软骨发育情况。 3. 利用 X 线摄片和 Micro-CT 观察成年小鼠股骨骨密度及骨组织结构的变化。 4. 通过 H&E 染色、钙绿素双标实验观察小鼠胫骨骨小梁的结构及矿化情况；测 定血清钙磷含量，了解体内钙磷水平是否受骨骼代谢异常影响；定量 PCR 检测成骨细 胞分化标志基因 Cbfa1、OC、OP、Col1a1 等的表达变化。 5. 小鼠颅骨成骨细胞分离培养，测定生长曲线并进行成骨诱导。通过碱性磷酸酶 染色、茜素红染色观察，结合检测成骨相关基因 Cbfa1、OC、OP、Col1a1 以及 FGFR1、 FGFR2 和 BMPRIA 的表达，观察成骨细胞分化和矿化情况。 6. 通过 TRAP 染色观察胫骨破骨细胞形成及活性。 第二部分：FGFR3 功能增强对小鼠胫骨骨皮质损伤修复过程的影响 1. 建立 FGFR3 功能增强小鼠(FGFR3G369C/+)胫骨皮质缺损模型。 2. 利用 H&E 染色和 Micro-CT 重建分析观察骨再生情况。 3. 定量 PCR 检测新生骨组织中成骨细胞分化相关基因 Cbfa1、OC、OP、Col1a1 等 mRNA 水平表达变化。
不同的 FGFRs 在软骨形成和骨形成过程中的作用不一致。总的讲，目前认为 FGFR1、2 主要调节膜内成骨过程，而 FGFR3 则主要参与调控软骨内成骨。已发现人 类 FGFR1(P252R)功能增强点突变和多种 FGFR2 功能增强点突变可影响颅缝膜内成骨 过程，导致颅缝提前闭合，引起囟门早闭综合征；而 FGFR3 功能增强点突变通过抑制 生长板软骨发育，导致软骨发育不全等软骨发育障碍性疾病。
Skeletal elements are formed through two distinct developmental processes: endochondral ossification, which also goes through two close related processes-chondrogenesis and osteogenesis, and intramembranous ossification, in which mesenchymal cells differentiate into osteoblasts directly.
FGF/FGFRs signal pathway plays an important role in skeleton development and bone regeneration. Gain-of-function mutations or lose-of-function mutations of FGFR1,2,3 can cause a variety of human skeleton genetic disease, including craniosynostosis(CS), achondroplasia (ACH), CATSHL (camptodactyly, tall stature, scoliosis, and hearing loss) syndrome, and so on.
既往研究表明，FGF/FGFRs 信号通路与骨骼发育、再生和骨骼疾病有密切联系。 FGFR1、2、3 功能增强或丧失突变可导致包括颅缝早闭(craniosynostosis, CS)、软骨发 育不全(achondroplasia, ACH)和 CATSHL (camptodactyly, tall stature, scoliosis, and hearing loss)综合征在内的多种人类骨骼系统遗传性疾病。
骨骼的发育是通过软骨内成骨(endochondral ossification)和膜内成骨(intramembranous ossification)两种方式来完成的。软骨内成骨又经过软骨形成(chondrogenesis)和骨形成 (osteogensis)两个密切相关的过程。而膜内成骨则是一个单独的骨形成的过程，即间充 质密集后直接分化为成骨细胞并成骨。
目前已有多名学者报道利用条件性基因敲除小鼠研究 FGFR1、2 对成骨细胞的直 接调控作用，但关于 FGFR3 对成骨细胞及骨形成的直接调控作用及机制还不完全清
* 本课题受国家重点基础研究发展规划 (973 计划)项目子课题 (2005CB522604)、国家自然科学基金杰出青年基金 (30425023)、国家自然科学基金重点项目(30530410)、国家自然科学基金青年科学基金项目(30301527)资助。
第三军医大学 硕士学位论文 成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)对骨形成的直接调控作用 姓名：周锐 申请学位级别：硕士 专业：遗传学 指导教师：陈林
2011-05
Байду номын сангаас
第三军医大学硕士学位论文
成纤维细胞生长因子受体 3(FGFR3)对骨形成的 直接调控作用*
摘要
成纤维细胞生长因子受体(fibroblast growth factor receptors, FGFRs)属于受体酪氨 酸蛋白激酶(receptor tyrosine kinase, RTK)家族。目前已发现 4 种 FGFRs，即 FGFR1、 FGFR2、FGFR3、FGFR4。它们之间在氨基酸水平有 55%~72%的一致性。
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第三军医大学硕士学位论文
主要实验结果 一. FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠骨形成增加，体型变小 1. 成年期(2 月龄)FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠体型变小，体重减轻；新生小鼠长骨 生长板软骨发育无异常。 2. 成年期 FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠骨量增多，骨形成增加 X 线摄片显示 FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠股骨放射密度增高；Micro-CT 扫描显示 FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠 BV/TV，骨小梁数量( Tb.N)及骨小梁厚度( Tb.Th)均显著升 高；H&E 染色 FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠干骺端和骨骺部位骨小梁较野生小鼠明显增 多、增长、增粗。提示成年期 FGFR3K644E,Oc-cre 骨量增多，骨形成增加。 3. FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠成骨细胞分化增强，矿化障碍 1) 2 月龄 FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠胫骨骨组织中成骨细胞分化标志基因 Cbfa1、 OP 和 Col1a1 表达上调，表明成骨细胞分化增强；钙绿素双标实验提示 FGFR3 K644E,Oc-cre 小鼠矿化能力减弱；体内血清钙磷含量正常，提示骨骼矿化障碍没有影 响全身钙磷水平。 2) FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠颅骨成骨细胞增殖减慢；经成骨诱导培养后碱性磷酸 酶表达增加，钙结节形成减少；成骨细胞分化标志基因 Cbfa1、OP、OC、Col1a1 表达 均显著上调，表明成骨细胞分化增强，矿化降低。 3) FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠成骨相关基因 FGFR1、FGFR2 及 BMPRIA 表达下调。 4.FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠破骨细胞骨吸收作用没有改变 TRAP 染色后计数结果显示 FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠胫骨单位骨小梁面积上的破 骨细胞数量与野生小鼠无明显差别，提示 FGFR3K644E,Oc-cre 小鼠破骨细胞数量及功 能无明显改变。 二. FGFR3G369C/+小鼠胫骨骨皮质损伤愈合延迟 1. FGFR3G369C/+小鼠骨皮质损伤后局部新生骨组织增多 Micro-CT 扫描重建分析及 H&E 染色显示 FGFR3G369C/+小鼠损伤局部新生骨组织 数量和体积较野生小鼠增加；新生骨组织成骨细胞分化标记基因 Cbfa1、OP 等表达显 著上调，提示成骨细胞分化增强。 2. FGFR3G369C/+小鼠皮质骨愈合延迟 MicroCT 扫描重建分析及 H&E 染色显示在损伤后第 21 天，野生型小鼠和 FGFR3G369C/+小鼠在皮质缺损处都出现了新生板层骨，但 FGFR3G369C/+小鼠的新生骨皮 质厚度要小于野生小鼠。
Different FGFRs play distinct role in endochondral ossification and intramembranous ossification. A series of mutations in FGFR2 and a single missense mutation in FGFR1(P252R) can accelerate suture closure, leads to craniosynostosis syndromes; Gain-of-function mutations in FGFR3 can inhibit epiphyseal growth plate development, result in chondrodysplasia syndromes. It is therefore likely that intramembranous bone formation is controlled primarily by FGFR1 and FGFR2, while endochondral ossification is controlled primarily by FGFR3.