青霉素类药物的结构改造
苯唑西林
Cl
O HH
N
S
Cl
N O
H CH3 O
N H COOH
双氯西林
N O
OH
N H CH3 O
H S
N H COOH
3.广谱青霉素
将青霉素6位侧链α-碳原子上引入亲水性基团，可扩大 抗菌谱，得到广谱抗生素
如：
氨苄西林
O
HO
HH
N NH2 H
O
S N
H COOH
阿莫西林
O NH2
H N H
O
H S
N H COOH
青霉素类药物的结构改造
一、青霉素类药物概述
• 1.青霉素结构特征：由β -内酰胺环、氢化噻唑环及
酰基侧链构成
酰胺侧链
O R
H N H
O
H S
N COOH
6-氨基青霉烷酸 四氢噻唑环
β-内酰胺环
2. 天然青霉素存在的不足：
不耐酸，只能注射给药 易产生耐药性 抗菌谱窄，仅对革兰阳性菌有效 有严重的过敏反应
二、青霉素类结构改造
1.耐酸青霉素
在青霉素6位侧链α碳上引入吸电子基团，阻碍了青霉素在酸 性条件下的电子重排，增加了对酸的稳定性。
如：
非奈西林
O O
CH3
H N H
O
H S
N H COOH
阿度西林
O H
N N3 H
O
HS
N H COOH
2.耐酶青霉素
酰胺侧链引入较大的取代基，具有较大的空间位阻，阻 止了β -内酰胺酶的进攻。
青霉素的分类
青霉素的分类青霉素是一类广泛应用于临床的抗生素药物，它的发现和应用对医学界产生了革命性的影响。
青霉素的分类是基于其化学结构和抗菌谱的不同特点而进行的，不同类型的青霉素在临床上有着不同的应用范围和疗效。
一、天然青霉素天然青霉素是由真菌产生的抗生素，最早由亚历山大·弗莱明于1928年发现。
这类青霉素的代表性药物是青霉素G，也被称为普鲁卡因青霉素。
天然青霉素具有广谱的抗菌活性，对许多革兰阳性细菌和一些革兰阴性细菌都有较好的抑制作用。
然而，由于其结构较为简单，易被细菌产生的酶类降解，因此其抗菌活性较弱，且易出现耐药性。
二、半合成青霉素半合成青霉素是在天然青霉素的基础上通过化学合成进行改造得到的药物。
通过改变青霉素的侧链结构，可以增强其抗菌活性和稳定性。
半合成青霉素的代表性药物是苄青霉素（青霉素V），也被称为青霉素V钾盐。
苄青霉素对革兰阳性细菌和一些革兰阴性细菌具有较好的抑制作用，且相对于天然青霉素来说更稳定，口服吸收良好。
三、广谱青霉素广谱青霉素是在半合成青霉素的基础上进一步改进得到的药物，具有更广泛的抗菌谱。
其中最重要的代表是氨苄青霉素（青霉素G的衍生物）和阿莫西林（苄青霉素的衍生物）。
广谱青霉素对革兰阳性细菌和革兰阴性细菌均有较好的抑制作用，且对某些耐药菌株仍然有效。
广谱青霉素在临床上广泛应用于治疗呼吸道、泌尿道、皮肤软组织等感染疾病。
四、抗酶青霉素抗酶青霉素是通过改变青霉素分子结构，使其能够抵抗细菌产生的酶类降解而得到的药物。
这类青霉素具有较强的抗菌活性，能够有效抵抗细菌产生的酶类降解，从而提高药物的稳定性和疗效。
抗酶青霉素的代表性药物是氨甲苄青霉素（苄青霉素的衍生物）。
抗酶青霉素在临床上常用于治疗对青霉素敏感但产生酶类抗药性的细菌感染。
五、延长青霉素延长青霉素是通过在青霉素分子结构中引入特殊的化学基团，从而延长药物在体内的半衰期，减少用药频率，提高疗效的药物。
这类青霉素的代表性药物是苄唑青霉素和氨苄唑青霉素。
自考-01759-药物化学
高纲1038省高等教育自学考试大纲01759药物化学〔二〕医科大学编省高等教育自学考试委员会办公室一、课程性质与其设置目的与要求〔一〕课程性质和特点《药物化学》是高等教育自学考试药学专业的一门专业根底课，本课程重点论述药物的化学结构、命名合、制备原理、理化性质和构效关系。
通过学习可以使考生对常用药物的制备原理、理化性质、构效关系与其应用有系统的认识，达到熟悉并理解合理有效地使用常用化学药物这一目的。
本课程的目标是使学生通过本课程的学习，掌握现代药物化学根本理论和技能，对常用药物的结构类型、制备原理、理化性质和构效关系、与其应用应用有一个较系统的认识，并了解现代药物化学的开展，为以后的学习与在医药工作实践中理有效的使用常用药物打下坚实根底。
〔二〕本课程的根本要求通过本课程的学习，应达到如下要求：1．掌握常用药物的名称、化学名、化学结构、理化性质、用途与其中一些药物的合成方法，掌握重要药物类型的构效关系。
2．掌握药物在贮存过程中可能发生的化学变化与其化学结构和稳定性之间的关系，以保证用药的安全、有效。
3．掌握以光学活性体供药的药物的立体化学结构、生物活性特点。
4．掌握新药发现与研究根本的原理和方法。
〔三〕本课程与相关课程的关系本课程的前修课程是有机化学，无机化学，分析化学以与药理学等。
二、课程容与考核要点第一章绪论一、课程容本章主要介绍了药物化学研究的起源和开展以与药物的命名。
二、学习目的与要求通过本章的学习，掌握新药研究与开发的容，掌握常见药物的命名方法。
三、考核知识点与考核要求1.领会药物化学的起源和开展，药物的命名方法。
2.掌握药物化学的概念、研究容、药物命名原那么。
3.熟练掌握常见的药物作用的靶点, INN采用的常见药物的词干的中文译名。
第二章中枢神经系统药物一、课程容本章主要介绍了镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药的作用机制、结构特征和与其典型药物的化学结构、理化性质、用途、代与其中一些药物的合成方法，构效关系。
青霉素结构的探究
青霉素结构的探究摘要青霉素是人类抗菌历史上最伟大的产物。
在极其简陋的实验条件下，正是由于科学家不懈地探索，青霉素神秘的结构才逐渐展现在人类面前。
现在广泛用于临床上的β-内酰胺抗生素，大都是在青霉素原有结构基础上修饰改造而来。
关键词青霉素立体构型结构改造青霉素（Penicillin），音译名盘尼西林，人类历史上最负盛名的抗生素，它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。
由于分子中含有4个原子构成的β-内酰胺结构（图1），故统称为β-内酰胺抗生素。
青霉素分子由氢化噻唑环与β-内酰胺环并和而成，二者构成青霉素分子的母核，在母核上分别连有羧基和酰氨基侧链。
β-内酰胺环为一个平面结构，但2个稠和环不共平面。
青霉素分子中含有3个手性碳原子，只有3个碳原子绝对构型为2S,5R,6R的具有抗菌活性。
从青霉菌培养液中得到6种天然青霉素，现已证实为侧链不同的青霉素（见表1）。
其中以青霉素G的含量最高，效用最好，故在临床上广泛使用。
1 青霉素结构的探索对青霉素结构工作的探索是极其曲折的。
在那个设备粗糙、条件简陋的年代，科学家对青霉素研究的困难程度是现代科学家所无法想象的。
1.1 分子式的确定早期实验曾指出青霉素分子中不含S原子，这个错误的结论直到1943年7月才被纠正。
不同的青霉素水解都可以得到一种氨基酸——青霉胺，其分子式是C5H11NO2S，除此之外还有不同的青霉醛和二氧化碳。
从反应的产物可看出，青霉素分子中含有2个氮原子，4个氧原子和1个硫原子。
再后来研究发现2-戊烯基青霉素的钠盐分子式为C14H19N2O4SNa，苄基青霉素的钠盐分子式为C16H17N2O4SNa。
1.2 6种不同的青霉素化学家们在刚着手研究青霉素时就遇到了很大的困难，在自然界中不止存在一种天然的青霉素。
在英国，采用弗莱明发现青霉素时的表面培养法获得的青霉素与在美国采用玉米浸渍液培养出来的青霉素不一致，后来又陆续发现了另外一些共6种天然的青霉素（表1）。
01759药物化学(二)-简答题
01759药物化学（二）简答题1、先导化合物进行前药修饰的目的是什么？（1）增加脂溶性以提高吸收性能；（2）部位特异性；（3）增加药物的化学稳定性：（4）消除不适宜的制剂性质；（5）延长作用时间。
2、简述发现先导物的主要途径。
（1）由天然有效成分获得，包括植物、微生物和内源性活性物质；（2）反义核普酸；（3）基于生物大分子结构和作用机理设计；（4）组合化学；（5）基于生物转化发现。
3、利用前药原理对药物进行结构修饰，可以改变药物的哪些性质？（1）提高药物的组织选择性；（2）提高药物的稳定性；（3）延长药物作用时间；（4）改善药物的吸收；（5）改善药物的溶解度；（6）消除药物的不良味觉；（7）发挥药物的配伍作用。
4、前药的主要特征是什么？（1）原药与暂时转运基团以共价键连接，并且在体内可断裂，形成原药；（2）前药无活性或活性低于原药；（3）前药与暂时转运基团无毒性；（4）前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且应尽量减低前药的直接代谢。
5、叙述前药与软药设计的区别。
（1）前药是指用化学方法由有活性原药转变的无活性衍生物，后者在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。
（2）软药系本身其有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式和可控速率经进一步代谢转化成无活性产物的药物。
6、药物的第Ⅰ相生物转化的主要目的是什么？第II相生物转化的主要途径有哪几种？第Ⅰ相生物转化的主要目的是增加药物的极性，使之容易排泄。
第Ⅰ相生物转化有如下几种途径①葡萄糖醛酸结合；②硫酸结合；③氨基酸结合；④谷胱甘肽或疏基尿酸结合；⑤甲基化反应；⑥乙酰化反应。
7、简述吗啡及合成镇痛药的立体结构特征。
（1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力结合；（2）有一个叔氮原子的碱性中心，在生理pH条件下，大部分电离为阳离子正电中心，与受体表面的阴离子部位缔合；（3）联结它们两者之间的烃链部分突出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。
青霉素类药物的结构改造.1
苯唑西林
Cl
O HH
N
S
Cl
H
N O
CH3 O
N
H COOH
双氯西林
N O
O HH
N H CH3 O
S N
H COOH
3.广谱青霉素
将青霉素6位侧链α-碳原子上引入亲水性基团，可扩大 抗菌谱，得到广谱抗生素
如：
氨苄西林
O
HO
HH
N NH2 H
O
S N
H COOH
阿莫西林
O HH
N NH2 H
O
二、青霉素类结构改造
1.耐酸青霉素
在青霉素6位侧链α碳上引入吸电子基团，阻碍了青霉素在酸 性条件下的电子重排，增加了对酸的稳定性。
如：
非奈西林
O
O
HH
N
SБайду номын сангаас
CH3 H N
O
H COOH
阿度西林
O
H N
H
S
N3 H N
O
H COOH
2.耐酶青霉素
酰胺侧链引入较大的取代基，具有较大的空间位阻，阻
止了β-内酰胺酶的进攻。
青霉素类药物的结构改造
一、青霉素类药物概述
• 1.青霉素结构特征：由β-内酰胺环、氢化噻唑环及
酰基侧链构成
酰胺侧链
O R
HH N H
N O
S COOH
6-氨基青霉烷酸 四氢噻唑环
β-内酰胺环
2. 天然青霉素存在的不足：
不耐酸，只能注射给药 易产生耐药性 抗菌谱窄，仅对革兰阳性菌有效 有严重的过敏反应
S N
H COOH
青霉素PPT课件
二、抗菌作用机制
（1）通过竞争性抑制细菌的青霉素结合蛋白 （PBPs） →→细胞壁的粘肽合成受阻→→细菌细胞壁缺损→→大量 的水分涌进细菌体内→→细菌肿胀、破裂、死亡。[1] （2）触发自溶酶活性，使细菌溶解。
4
三、分类及特点
（一）天然青霉素 （二）半合成青霉素
5
（一）天然青霉素
由青霉菌培养液提取获得，主要含有X、F、G、K 双氢F等，其中以青霉素G性质较稳定，作用最强， 低毒价廉，可用于治疗敏感菌所致的各种感染[2]。
6
青霉素G（苄青霉素）
1.药理特性：繁殖期杀菌药 2.抗菌作用：主要用于G+菌、G-球菌、螺旋 体，放线菌感染，对G-杆菌不敏感。 3.作用特点：不耐酸、不耐酶、窄谱
7
药物相互作用
1．氯霉素、红霉素、四环素类、磺胺类可干扰青 霉素的活性，故本品不宜与这些药物合用。 2．丙磺舒、阿司匹林、吲哚美辛、保泰松和磺胺 药减少青霉素的肾小管分泌而延长青霉素的血清 半衰期。青霉素可增强华法林的抗凝作用。 3．青霉素与重金属，特别是铜、锌、汞呈配伍禁 忌。
抗菌活性强，对耐羧 苄西林和庆大霉素的 铜绿假单胞菌有较好
抗菌作用。
治疗铜绿假单胞菌、大 肠埃希菌感染。
低毒、抗菌谱广、抗 治疗铜绿假单胞菌、大 菌作用强，对铜绿假 肠埃希菌及其他肠杆菌 单胞菌等大多数革兰 科细菌的感染及败血症。 阴性菌、革兰阳性球 菌、厌氧菌均有作用。
24
5.作用于G-菌的青霉素类 替莫西林
19
3.广谱青霉素类 氨苄西林 (ampicillin) 匹氨西林（pivampicillin) 阿莫西林 (amoxycillin)
特点： 耐酸，可口服 不耐酶，对耐药金葡菌感染无效 对G-杆菌有效，可用于伤寒、副伤寒、百日
药物化学 青霉素类详解
2
青霉素 的结构特征 297
3
青霉素的发现
1928年，Fleming从青霉菌的培养皿中发现。 由于青霉素β-内酰胺的不稳定性，导致他四年 的研究毫无进展。
4
1945 年获诺贝尔奖
5
21
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
一个是个苯氧基的青霉素，一个是含有氨基酸 的青霉素。
8
青霉素的稳定性 297
青霉酸
青霉二酸
青霉胺
青霉醛酸
由于他四元环和五元环拼合的时候不在同一个 平面上，N原子和羧基不能共平面，对酸、碱 醇和胺不稳定，这是他的最致命的缺点 。
9
青霉素的作用机制
它是抑制了细胞细胞壁合成中的粘肽转肽酶， 从而阻碍细胞壁的形成，导致细菌死亡。
10
青霉素的作用的选择性
1. 动物细胞无细胞壁 2. 细菌细胞有细胞壁
革兰氏阳性菌（G+），他的细胞壁粘肽含 量比革兰氏阴性菌（G-）高，所以，青霉素这 一类药物对革兰争阳性菌的作用比较强，而对 革兰争阴性菌比较弱。
11
青霉素的过敏反应
过敏源的来源主要来自于一些异蛋白（青霉 噻唑蛋白），主要是在生产过程中引进的，在 贮藏过程中自身开环产生，青霉素的抗生素具 有交叉过敏性反应，所以青霉素类抗生素一定 要做抗过敏的实验，
12
青霉素的缺点
细心与协作精神的胜利
青霉素的发现始于一个现象的意外观察，而 我的唯一功劳仅是没有忽视观察。
Fleming
6
青霉素的来源
1. 生物合成（发酵） 2. 化学全合成 3. 半合成方法
7
青霉素V和青霉素N 300
青霉素类抗生素
抗菌谱
• 抗菌谱广，抗菌作用强。对G+菌的作用与阿莫西林相 似，对G-菌作用强。 • 对金葡菌的抗菌活性为酰脲基青霉素中最强者，对肠 球菌的作用与氨苄西林相当，对肺炎球菌、化脓性链 球菌具有高度抗菌活性。 • 本品最突出的优点是抗铜绿假单胞菌的作用强，并可 抑制洋葱假单胞菌、嗜麦芽假单胞菌、和荧光假单胞 菌，其活性为同类青霉素中最强。 • 对肠杆菌科细菌较阿洛西林和美洛西林强，但不及氨 基苷类。对部分脆弱类杆菌的作用较阿洛西林和美洛 西林强。 • 与氨基苷类联用，对铜绿假单胞菌、沙雷菌、克雷伯 菌、其他肠杆菌属和葡萄球菌的敏感菌株有协同抗菌 作用。
分类
天然青霉素
半合成青霉素
不耐酸
耐酸青霉素类Βιβλιοθήκη 不耐酶易形成耐药性窄谱
耐酶青霉素类
广谱青霉素类
易过敏
代表药青霉素G
抗铜绿假单孢菌青霉素类
抗革兰氏阴性菌青霉素类
LOREM
02
天然青霉素类
天然青霉素
由青霉菌培养液提取获得，含有5种（X、 F、G、K、双氢F），其中以青霉素G性 质较稳定，作用最强，低毒价廉，可用 于治疗敏感菌所致的各种感染。
首选用于敏感的G+球菌、G-球菌、螺旋体所致的感染，
但须病人对青霉素不过敏
1、G+球菌
2、G+杆菌
草绿色链球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌
3、G-球菌感染：脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎首 选， 不产酶淋球菌引起的淋病首选 4、钩端螺旋体感染：梅毒、钩端螺旋体感染首选
由于天然青霉素存在有抗菌谱窄、不耐胃 酸口服无效及不耐酶易被水解、抗菌谱窄、 过敏性反应大等缺点，因此，通过改变天 然青霉素G的侧链可获得耐酸、耐酶、广谱、 抗铜绿假单胞菌及主要作用于G-菌等等一 系列不同品种的半合成青霉素。 但半合成青霉素的抗菌活性均不及天然 青霉素G
碳青霉烯类——精选推荐
碳青霉烯类碳青霉烯类是抗菌谱最广，抗菌活性最强的非典型β-内酰胺抗生素，已成为治疗严重细菌感染最主要的抗菌药物之一。
主要药物有：亚胺培南、美洛培南、帕尼培南、比阿培南结构：碳青霉烯类抗生素是由青霉素结构改造而成的一类新型β-内酰胺类抗生素，问世于20世纪80年代。
其结构与青霉素类的青霉环相似，不同之处在于噻唑环上的硫原子为碳所替代，且C2与C3之间存在不饱和双键；另外，其6位羟乙基侧链为反式构象。
研究证明，正是这个构型特殊的基团，使该类化合物与通常青霉烯的顺式构象显著不同，具有超广谱的、极强的抗菌活性，以及对β-内酰胺酶高度的稳定性。
抗菌谱和抗菌活性：对大多数革兰阳性、阴性需氧菌、厌氧菌及多重耐药菌均有较强的抗菌活性，但MRSA、屎肠球菌、嗜麦芽窄食单胞菌等对本品天然耐药。
美洛培南对葡萄球菌和肠球菌的作用较亚胺培南弱2-4倍，对耐甲氧西林葡萄球菌、屎肠球菌同样耐药；但对肠杆菌科细菌的抗菌活性是亚胺培南的2-16倍，对铜绿假单胞菌的抗菌活性是亚胺培南的2-4倍。
帕尼培南对G+菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强，对肠杆菌科细菌的抗菌活性与亚胺培南相仿，对铜绿假单胞菌的抗菌活性则逊于亚胺培南。
比阿培南对肠道杆菌科和绿脓杆菌的抗菌活性比亚胺培南强，对葡萄球菌和肠球菌较亚胺培南弱。
对β-内酰胺酶的稳定性：碳青霉烯类对质粒介导的超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、染色体及质粒介导的头孢菌素酶(AmpC酶)均具有高度稳定性。
但可被金属β-内酰胺酶水解灭活，造成碳青酶烯类抗生素耐药。
作用机制：碳青霉烯类抗生素作用方式都是抑制胞壁粘肽合成酶，即青霉素结合蛋白（PBPs），从而阻碍细胞壁粘肽合成，使细菌胞壁缺损，菌体膨胀致使细菌胞浆渗透压改变和细胞溶解而杀灭细菌。
耐药机制：主要有：1.青霉素结合蛋白结合力下降，主要见于MRSA及某些肠球菌；2.Ⅰ型β-内酰胺酶水解碳青霉烯类的微弱活性加上细菌对碳青霉烯类通透性下降致耐药性产生，主要见于一些肠杆菌及绿脓杆菌；3.菌株产生含锌β-内酰胺酶水解碳青霉烯类，这些菌株大多为临床非常见的病原菌。
药化大题
1.天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。
答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。
在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。
在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。
又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。
在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。
2.简述现代新药开发与研究的内容。
3.巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。
经分馏纯化后，再引入小基团。
这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。
同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。
4.以captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服captopril的缺点及对其进行结构改造的方法。
答：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性、，使血管紧张素I(AngI)不能转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，导致血浆中AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。
卡托普利(Captopril)是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α一羧基苯丙胺代替巯基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利(Fosinpril)，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。