新原料药和制剂的稳定性试验

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避免使用”环境条件”或”室温” 标签：如适合，复检日或失效日应显示
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光源
方法1：采用任何输出相似D65/ID65发射标准的光源 如：具有可见－紫外输出的人造日光荧光灯、金属卤化物灯 D65：国际认可的室外日光标准[ISO 10977(1993)] 方法2：相同样品同时暴露在冷白色荧光灯和近紫外灯下
supin 2016.04
背景
ICH简介
Q1A新原料药和制剂的稳定性 试验 FDA对海正（台州原料厂）
警告信
Q1B光稳定性试验
实验室数据完整性不足 FDA问答
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ICH: International Conference on Harmonization
1990 美国、欧洲、日本药品监管机构和制药企业 } 国际人用药品注册和医药技术协调会议
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内容 术语 稳定性试验目的 强制破坏试验
正式稳定性研究 批的选择 包装容器 质量标准 检测频率 储存条件 稳定性承诺 数据分析 说明书/标签
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加速试验：对常规稳定性研究的储存条件进行夸大设计，提
高原料药或制剂的化学降解或物理变化速率。
用于评价非加速条件下更长时间的化学效应，评 估短期偏离标示储存条件的影响。
答：可以。要求递交的是6个月的加速和长期稳定性数据，若加速试验 有显著变化，建议同时递交6个月的中间条件数据。
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问题2:若加速试验失败，什么时候开始中间条件？
答：建议同时开展加速、中间、长期试验。
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问题3:若加速试验中有1批出现显著变化，怎么办？
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原料药和制剂：长期稳定性数据
批次和时限
1. 申报批次：未覆盖复检期或有效期，承诺继续试验。 2. 生产批次：覆盖复检期或有效期，不必批准后承诺 否则当稳定性承诺： a. 已包括三个生产批次的稳定性数据，承诺在复检期或有效期继续进行 b. 未包括三个生产批次，承诺加入其他批次进行长期稳定性研究 c. 缺少生产批次的稳定性数据，承诺对最初的三个生产批次进行长期研 究
真实时间
12个月 6个月
40℃± 2℃/75% RH±5%RH
6个月
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Hale Waihona Puke 原料药和制剂注：1. 长期试验在25℃± 2℃/60%RH ±5%RH还是30℃± 2℃/65%RH ±5%RH， 由申请人决定。 2. 如果把30℃± 2℃/65%RH ±5%RH作为长期试验，则无中间试验。 3. 预期加速研究的检测结果可能会有显著变化，应增加检测。 在最后时间点增加样品数或增加第四个时间点
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中试规模：代表和模拟完整的规模化生产
口服固体制剂：满负荷生产的1/10或100000 最小中试规模：取大
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质量平衡：考虑分析误差下，将含量测定数值和降解产物相
加，是否接近初始值的100%
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正规的稳定性研究：长期和加速(或中间)试验研究
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包装容器：包装总和，包括内包装和外包装 强制破坏试验：揭示原料内在稳定性
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原料药和制剂：
1. 降解和变异小：直观能看出稳定，提供理由。 2. 预期随时间变化：统计学分析 确定在95%单侧置信度的平均曲线与可接受标准相交的时间点
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统计学分析：
1. 批间变异小：数据合并整体评估，对每批样品回归曲线的 斜率和起始时间的截距进行统计检验 P值大于0.25，无显著差异 2. 批间变异大：质量合格保持时间最短的批次
答：不可以。不论专利状态如何，必须遵守ICH。
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问题6:三个批次均以完整的包装形式吗？
答：是的。三批产品以上市申请的包装形式进行包装。
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谢谢！
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分析方法：经过验证，能作为稳定性标志 项目：在贮藏中易发生变化，可能影响到质量、安全性、有
效性的特性 包括物理、化学、生物及微生物特性
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认可标准(限度)：限度制定需有充分依据
稳定性研究是否重复及重复程度取决于论证研究的结果
原料药和制剂
研 究
长 期 中 间 加 速
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间化提供证据
环境因素：温度、湿度、光照等
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2. 原料药：制定复检期
制剂： 制定有效期 3. 推荐包装容器和储存条件
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鉴定降解产物
目 的
确定降解路线，分子内在稳定性
验证分析方法的稳定性指示能力
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一批原料药或制剂 试验内容：取决于原料药的性质和所包含的制剂类型
5%-15%
内容 批次要求 规模要求
原料药 至少3批 至少中试规模
制剂 至少3批 2批中试规模 1批可以小些 如可能，采用不同批的 原料药 处方和包装相同，生产 工艺和质量相似，质量 标准相同
与正式生 产批比较
合成路线相同，工 艺相似，质量代表 性
分类 原料药 制剂
包装容器 与注册文件的贮藏和销售包装相同或 相似 上市包装(包括次级包装和标签) 去包装或 强制破坏或 其他包装 支持性文件
评估苛刻条件对制剂的影响
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复检期：原料药在规定条件下储存，维持其质量
可用于制剂生产的时间期限 超过此期限，复检，符合需立即使用 多次复检，多次使用
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有效期：时间期限
制剂在规定条件下储存，维持批准的质量
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试验目的
1.为原料药或制剂的质量在各种环境因素影响下如何随时变
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目的：协调各方药品注册相关的科学和技术标准 四个专题：Q(质量)、S(安全)、E(有效)、M(格式、程序 等综合要求)
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Q1 A 新原料药和制剂的稳定性试验 Q1 B 新原料药和制剂的光稳定性试验 Q1 C 新剂型的要求 Q1 D 新原料药和制剂稳定性试验的括号法和矩阵法设 计 Q1 E 稳定性数据的评价 Q1 F 气候带Ⅲ和Ⅳ注册申请的稳定性数据(已撤销)
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原料药和制剂：拟冷冻
长期研究 注：
1. 未提出加速储存条件，基于长期试验的真实时间数据。 2. 提高温度(如5℃± 3℃或25℃± 2℃ )，在适当周期内对单批进行检测， 对短期偏离标签上的储存条件的影响进行评估。
储存条件：－20℃± 5℃
申报最低时长：12个月
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确认研究
标准化条件下确认光稳定性 确定制剂生产或处方防范措施 对包装的考察
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光照度要求
总照度不低于120万 lx/h 5000lx*24h*10day 每平方近紫外能量不低于200瓦小时(W.h/m2) 200*100/24=84uw/cm2
储存条件
申报数 据最低 时长
12个月 6个月
检测频率
推荐研 究期限
25℃± 2℃/60%RH±5%RH 或30℃± 2℃/65%RH±5%RH 30℃± 2℃/65%RH ±5%RH
第1年每3个月1次 第2年每6个月1次 此后每年1次 至少4个时间点， 包括起点和终点 (如0、6、9、12) 至少3个时间点， 包括起点和终点 (如0、3、6)
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批次要求：1批，取样量具代表性
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样品的摆放
原料药的检测：玻璃或塑料碟中 固体：分散在容器中，厚度不超过3 mm 液体：惰性材料的透明容器 制剂的检测：除去内包装，直接暴露 放置：最大面积的光照 加内包装 上市包装
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问题1:ANDA递交可否只包括6个月的加速试验和长期试验稳 定性结果？
(1)温度(高于加速试验温度10℃，如50 ℃、60 ℃等) (2)湿度(如RH75%或更大) (3)氧化 (4)光照 (5)水解(原料药在一较宽pH值范围的溶液或混悬液中)
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举例
试验内容 温度 湿度 酸 碱 氧化 光照 试验条件 60 ℃ 1月 RH75%或更大 1月 0.1mol/L HCl 2周 0.1mol/L NaOH 2周 3%H2O2 24h Q1 B 破坏程度
答：递交失败的分析(如讨论观察到的失败现象)，建议递交3批中间条件 的数据。
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问题4:制剂2批中试规模，足以支持ANDA稳定性要求？
答：批次要求需3批中试规模，或2批中试规模、1批量小些。若批量不符 合该要求，申请人应提交充分理由。
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问题5:一个专利即将过效期，而并没有批准的ANDA，能否 递交3个月稳定性数据，承诺获得6个月数据后补充？
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原料药：不符合质量标准 制剂：
1. 含量：与初始值差5%，或用生物或免疫法测定时效价不符合标准 2. 降解产物：超过认可标准 3. 外观、物理常数、功能性试验：不符合认可标准 4. pH：不符合认可标准 5. 溶出度：12个剂量单位不符合认可标准
原料药和制剂：拟冷藏
研究 储存条件 申报数据最低时长
长期
5 ℃± 3 ℃
12个月
加速
25℃± 2℃/60%RH ±5%RH
6个月
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原料药和制剂：拟冷藏
注：
1. 加速试验在3月和6月之间出现显著变化，基于长期试验的真实时间数 据。 2. 加速试验在前3个月出现显著变化，对短期偏离标签上的储存条件的影 响进行讨论。 附加单批原料药或制剂在不到3个月时间内增加检测频率