脑淀粉样变性相关炎症反应的研究进展

脑淀粉样变性相关炎症反应的研究进展
本文原载于《中华神经病学杂志》2016年第1期
脑淀粉样血管病变(cerebral amyloid angiopathy，CAA)是一种老年人常见的颅内微血管病变，主要病理特征是β淀粉样蛋白(amyloid β-protein ，Aβ)在大脑皮层及皮层下、软脑膜中及小血管的中外膜沉积[1]。

CAA通常是散发性，发病率随年龄增长而增高，65~74岁2.3% ，80岁以上为100%[2,3]。

CAA可见于健康老年人，更常见于阿尔茨海默病(Alzheimer' s disease, AD)[4]，70%~97.6%的AD存在CAA，因此被认为是AD的形态学标志[5]；家族遗传性CAA 发病率低、起病早且病情重[6]。

CAA在临床上主要表现为脑出血、脑缺血发作和认知功能障碍等。

脑淀粉样变性相关炎症反应(CAA related inflammation，CAA-I)是其少见但较重要的临床表现，最新的对CAA-I认识认为CAA-I是一部分CAA患者出现的一种可逆性的脑病，相比CAA而言，其主要的临床症状是亚急性神经功能症状，如头痛、认知功能障碍、癫痫及脑卒中相关症状[7]。

CAA-I又称为脑淀粉样变性相关原发性中枢神经系统血管炎、中枢神经系统淀粉样血管病和肉芽肿性炎、脑淀粉样炎性血管病、脑淀粉样血管炎、脑淀粉样变性相关巨细胞动脉炎或β淀粉样蛋白相关性血管炎[7]，这些名称显示出脑淀粉样变性和血管炎症反应的关系[8,9,10,11,12,13,14]。

下面将对CAA-I的病理机制、临床症状、诊断、治疗方面的最新进展进行具体阐述。

一、病理机制
CAA-I的病理机制目前主要认为是由于Aβ的产生增加及清除减少导致Aβ的沉积[5,15,16,17]，沉积的过程中改变了血脑屏障的通透性，影响正常的氧糖代谢，激活继发的炎性反应，最终导致退行性变，引起一系列症状。

有研究发现CD4＋的T淋巴细胞在CAA周围聚集浸润，提示CAA-I存在炎症反应，且发现CAA-I脑脊液中Aβ抗体的表达增高，与血管周围Aβ和tau蛋白的沉积呈正相关，据此，推测CAA-I可
能是体内针对脑内循环系统内Aβ所产生的继发自身免疫反应[18]；另外一项Aβ42的疫苗治疗AD患者的临床试验中，虽然因参与试验的298例试验者中18例发展为亚急性的脑膜脑炎而提前终止，但为CAA 炎症反应机制提供了证据[19]。

最新的一项Meta分析对CAA-I的病理类型进行了分类总结，纳入155例CAA-I患者，结果显示血管周围炎和(或)血管炎是最常见的病理类型，其中35.2％为血管炎伴或不伴肉芽肿型，14.8％为血管周围炎伴或不伴肉芽肿型，50％介于上述两型之间[20]。

二、临床表现及进程
CAA-I在男女中的发病率相近，平均发病年龄为70岁，相对于CAA年轻，但较原发性中枢神经系统性血管炎患者发病年龄大[14,21,22]。

CAA-I主要表现为急性或亚急性的头痛、认知功能障碍、癫痫发作及局灶性神经功能缺损，一小部分病人可能会表现为短暂性脑缺血发作或者是类似脑卒中样发作[23]。

最近的研究显示认知功能障碍是CAA-I 最常见的临床表现，认知功能障碍包括记忆缺失、失用、执行能力障碍、判断力受损等，最后导致严重的痴呆及行为受损；其次是头痛、癫痫发作；最后是局灶性的神经功能缺损[20]。

而CAA-I的临床进程是多变的，部分CAA-I患者经激素或免疫抑制剂治疗后可有临床症状及影像学的改善，但也有一些患者病情会有波动性进展或不间断的进展[23,24]。

三、辅助检查
CAA-I的患者血生化检查可有炎症指标的升高，例如血沉(ESR)、C反应蛋白及血浆粘度等，但并不特异。

脑脊液检查细胞数及蛋白可能会升高，有时还会有嗜酸性粒细胞的增高[9,20]。

最近一项关于CAA-I的研究发现，在CAA-I反应的急性期(acute phase of CAA-I，apCAA-ri)，相比缓解期(the remission phase of CAA-I，rpCAA-ri)，脑脊脑液中Aβ40、Aβ 42和P-181 tau会相应地升高，同时会有抗Aβ抗体的升高，并且伴随着临床症状及影像学的改善，自身Aβ抗体也会回到正常水平，可溶解的Aβ及相应的轴突变性标志物也会相应减少[18]，因此抗Aβ抗体可作为CAA-I急性被动免疫进展期的一个生物
学标志物[25,26]，并也有文献显示脑脊液中抗Aβ 42抗体可能是CAA-I 治疗效果监测的一个潜在的很有用的生物学标志物[27]。

影像学MRI显示对称或者非对称性的、斑片状或者汇合性的T2像或者是T2-FLAIR 像的高信号伴或不伴有水肿，并且有些患者会有脑膜或脑实质的强化，磁敏感加权成像显示多发的皮质或皮质下的微出血；但亦有部分CAA-I无微出血灶及T2-FLAIR高信号[20,28]。

脑电图可显示非特异性局灶性或全身性癫痫样改变。

基因学检查：少数CAA-I患者APOEε4等位基因和APOEε4/ε4基因型比例过高，支持APOE的ε4型可能发挥促进CAA-I。

已经有研究证实APOE的ε4和增加的Aβ沉积有关，并且主要是增加血管的淀粉样变[29,30,31,32]；也有研究证实APOEε4可提高补体或者是小胶质细胞的激活[33,34]。

不论其机制如何，至少这种关系为CAA-I的诊断提供了一项支持证据。

病理组织活检是诊断的金标准，组织取样应该是在影像学检查不正常的部位。

但是，对于部分有典型临床症状及影像学检查不正常的患者，病理组织活检并没有炎症反应也不能排除CAA-I，因为存在取样有误的可能[5]。

四、诊断及鉴别诊断：
Kinnecom等[22]人在没有病理组织活检的情况下根据CAA-I典型临床表现及影像学等相关检查制定了CAA-I的诊断标准[22]，具体内容见表1。

但是根据临床症状、血液学检查、脑脊液检查、MRI平扫加增强、SWI及其他相关检查诊断CAA-I时有一定的局限性，确切的诊断需要以上检查加上淀粉样变性的组织学证据，包括脑实质或脑膜血管周围或者血管壁的炎症反应。

表1
脑淀粉样变性相关炎症反应的诊断标准
鉴别诊断主要包括一些具有相似症状的疾病。

首先需与可逆性后部脑白质病变相鉴别：因其亦为急性或亚急性起病，可表现为头痛、癫痫等症状，但可逆性后部脑白质病变多见于恶性高血压及妊娠子痫、严重肾脏病及器官移植接受免疫抑制治疗的患者，主要累及枕叶及后顶颞叶的皮下白质，具有可逆性的良性病程，借此可鉴别诊断。

还需要与其他一些出血性疾病相鉴别，如高血压性血管病变，高血压性血
管病变经常见于丘脑、脑干、小脑和基底节区而不是一个脑叶，此有助于鉴别诊断[14]。

另外需要与急性播散性脑脊髓炎相鉴别：急性播散性脑脊髓炎多发生于儿童，为首次发生的多灶受累的脱髓鞘病变，可有精神行为及意识改变，激素治疗后症状及MRI多有好转，借此可鉴别诊断。

还需与一些恶性进展性疾病如原发性神经系统性淋巴瘤、癌性脑膜炎等相鉴别[35,36,37,38]。

五、治疗及预后
目前的研究显示大部分CAA-I患者给予大剂量激素或免疫抑制剂治疗后临床症状及影像学表现都会有相应的改善，免疫抑制剂首选环磷酰胺，还可使用甲氨蝶呤、吗替麦考酚酯等[8]。

最近的研究表明单用糖皮质激素与糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗CAA-I并无明显的差异[20]。

最近一项关于口服糖皮质激素治疗CAA-I实验显示口服激素治疗后，临床症状有所改善同时伴有抗Aβ42抗体的减少[26,27]。

这项研究显示了激素治疗对脑脊液中抗Aβ42抗体升高的CAA-I患者应具有很好的治疗效果。

CAA-I的患者对治疗的反应往往在最初的几周，激素及免疫治疗停止后可出现复发[8,24]。

但是对个体CAA-I患者，目前还没有关于激素或免疫抑制剂的公认的治疗方案，因为目前的研究都是个案报道或样本量较小的临床试验，缺乏大规模的临床试验，激素或免疫抑制剂治疗的可靠性尚需大规模的临床试验以验证，并且还需要深入研究病理机制，进而给予针对性治疗，从而取得更好的治疗效果。

六、展望
CAA-I是CAA的表现之一，其发病机制可能是针对脑内循环系统内Aβ所产生的继发自身免疫反应。

目前CAA-I确诊仍然比较困难，探究CAA-I发病机制，寻找敏感性和特异性较高的生物学标志物，或联合其他检查早期明确诊断CAA-I是未来发展趋势。

参考文献（略）。